结缔组织生长因子与腹膜纤维化

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是终末期肾脏病的主要替代疗法之一，而腹膜纤维化是长期腹膜透析常见的并发症。近来研究显示，由腹膜纤维化导致的腹膜超滤功能丧失逐渐成为腹膜透析失败的主要原因。目前认为转化生长因子（Transforming growth factor，TGF-β）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）与腹膜纤维化密切相关。其中，TGF-β在腹膜纤维化形成中起关键的调控作用，但由于TGF-β是多功能细胞因子，正常表达时具有抑制炎症和细胞增殖等作用，因此完全拮抗TGF-β的负面效应也可能会带来不良反应.CTGF是TGF-β下游的重要介质，主要介导TGF-β的负效应。因此将CTGF做为靶点，为防治腹膜纤维化提供了新的思路。     

结缔组织生长因子:腹膜纤维化防治的新靶点

腹膜透析是终末期慢性肾功能衰竭的主要替代治疗方法之一。腹膜纤维化导致透析效能的减退是慢性腹透病人退出的主要原因。腹膜纤维化的发生主要与非生理性的腹膜透析液、反复发作的腹膜炎、增塑剂、糖基化代谢产物等有关。近年来转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)在腹膜纤维化的发生中备受关注。TGF-β1在腹膜纤维化过程中起中枢作用。但TGF-β1为一多功能细胞因子,其效应复杂,完全将其阻断后果难以预料。CTGF是介导TGF-β1促纤维化作用的一个重要的下游因子。可调节细胞外基质的生成。由于CTGF主要介导TGF-β1的负面效应,而其正面效应却不由CTGF途径介导,直接抑制CTGF的表达可以避免在上游阻断TGF-β1带来的副作用。因此,CTGF成为腹膜纤维化防治的新靶点。     

罗格列酮抑制大鼠腹膜透析相关性腹膜纤维化中TGF-β1和CTGF的表达

目的：观察罗格列酮（ RGZ）对腹膜透析相关性腹膜纤维化中TGF-β1和CTGF的表达的影响。方法：36只SD大鼠随机分为4组：空白对照组、模型组、低浓度RGZ组、高浓度RGZ组（每组n＝9）。除空白对照组外其余大鼠均置入腹透管,除空白组外其余组均采用高糖腹膜透析液＋红霉素制作慢性腹膜透析腹膜纤维化模型。低浓度RGZ组、高浓度RGZ组分别采用1．5 mg/kg RGZ、15 mg/kg RGZ治疗。透析8周后处死大鼠,取壁层腹膜行H-E及Masson染色,观察大鼠腹膜形态;免疫组化检测腹膜转化生长因子（ TGF-β1）和结缔组织生长因子（ CTGF）的表达情况。结果：与空白对照组相比,模型组间皮下基质增厚,血管增生及炎症细胞浸润明显增加（ P﹤0．05）;TGF-β1、CTGF表达水平明显增高（ P﹤0．05）;RGZ能改善上述病理改变,下调TGF-β1、CTGF表达（P﹤0．05）;两种剂量间差异无统计学意义（P﹥0．05）。结论：在大鼠腹膜透析相关性腹膜纤维化模型中加用罗格列酮能有效抑制TGF-β1及CTGF表达。     

腹膜透析患者腹膜变化与肾素-血管紧张素-醛固酮系统

长期腹膜透析会使腹膜的生态学结构发生改变,包括纤维化和血管形成.虽然潜在的病理生理机制尚未完全清楚,但现在普遍认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活扮演了重要角色.与腹膜透析RAAS激活相关因素包括腹膜急性炎症,慢性暴露于腹透液,高糖、低H腹透液及葡萄糖降解产物,均参与腹膜RAAS的调节过程.此外,RAAS的激活与转化生长因子β(TCF-β)的下游产物均可促进上皮细胞转分化,从而导致腹膜纤维化的发生发展.此过程也伴随着血管内皮生长因子(VEGF)的高表达,促进腹膜新生血管形成.本文将详述腹透过程中腹膜的变化,并揭示腹膜局部RAAS在腹膜损伤机制中的作用,从而为寻找保护腹膜的策略提供理论依据.     

高糖及洛沙坦对人腹膜间皮细胞Smad表达的影响

目的 探讨腹膜纤维化机制以及可能的防治措施。方法从网膜获取腹膜间皮细胞,分别用不同浓度葡萄糖或甘露醇的培养液或同时加入4.25％,葡萄糖和含洛沙坦(losartan)的培养液刺激,检测转化生长因子β1(TGF-β1)及Smad的表达。结果 (1)高糖上调人腹膜间皮细胞Smad 2和Smad 4基因表达;Smad 3表达无变化;(2)高渗对Smad家族和TGF-β1的表达没有影响;(3)洛沙坦抑制Smad 2基因的表达,但对蛋白质无抑制作用;(4)高糖刺激问皮细胞TGF-β1的表达,其表达量在加入洛沙坦后明显下降。结论高糖刺激了TGF-β1和Smad 2、Smad 4的表达,这可能是细胞外基质堆积、腹膜纤维化的机制之一。洛沙坦可通过下调TGF-β1,抑制Smad 2基因表达。     

参芎注射液对腹膜纤维化的抑制作用

目的探讨参芎注射液改善腹膜纤维化的作用机制。方法将32只SD雄性大鼠随机分为4组：正常对照组（A组）、模型组（B组）、低剂量组（C组,参芎注射液15ml／kg）和高剂量组（D组,参芎注射液30ml／kg）,每组8只。于实验第28天处死动物取腹膜组织待检。留取腹膜组织做HE及Masson染色,RT-PCR间接免疫荧光法检测细胞转化生长因子β1（TGF-β1）的表达。结果与A组相比,B组的壁层腹膜厚度明显增加;与B组相比,C组和D组的腹膜厚度明显减轻。B组腹膜组织TGF-β1表达明显上调,C组和D组腹膜组织TGF-β1表达明显减低。结论参芎注射液可通过抑制腹膜纤维化大鼠腹膜组织的TGF-β1表达而发挥显著的抑制纤维化的作用。     

组蛋白乙酰化修饰调控腹膜纤维化的研究进展

乙酰化是一种重要的组蛋白翻译后修饰过程。研究证明组蛋白乙酰化可调控脏器的纤维化进程。腹膜纤维化是腹膜透析的常见并发症,目前缺乏有效的防治手段。近年来,关于组蛋白乙酰化调控腹膜纤维化的作用和机制方面,本课题组和其他课题组均发现组蛋白乙酰化修饰可调控TGF⁃β信号通路传导、炎性因子和血管增生等作用,本文将针对组蛋白乙酰化在腹膜纤维化发生与发展中的最新研究进展作一综述。     

腹膜透析相关性腹膜纤维化及治疗

腹膜透析是终末期肾病的重要替代疗法，其所导致的腹膜纤维化也越来越引起人们的重视。本文就腹膜纤维化的机制及治疗作一综述。     

肾素血管紧张素系统与腹膜纤维化

肾素血管紧张素系统（RAS）是机体调节血管张力和钠水代谢的内分泌系统，随血液循环发挥作用。在慢性腹膜透析所致腹膜纤维化发病过程中，腹膜局部RAS激活，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）增加，促进转化生长因子β1（TGF-β1）分泌很可能是其中的重要发病机制之一。     

腹膜透析相关性腹膜纤维化及治疗

腹膜透析是终末期肾病的重要替代疗法,其所导致的腹膜纤维化也越来越引起人们的重视。本文就腹膜纤维化的机制及治疗作一综述。     

细胞自噬在腹膜透析相关腹膜纤维化中作用的研究进展

腹膜透析作为一种重要的肾脏替代疗法, 较血液透析有诸多优势。但长期的腹膜透析会导致腹膜进行性纤维化, 造成超滤功能衰竭, 导致患者退出腹膜透析治疗。细胞自噬是细胞的一种防御性机制, 但自噬的抑制和过度激活都会在腹膜纤维化的发生发展中发挥不利作用。本文系统性回顾了近年来细胞自噬在腹膜透析相关性腹膜纤维化领域的相关研究, 旨在综述其机制, 为腹膜纤维化的防治提供潜在的新靶点。     

扶肾颗粒对腹膜透析相关性腹膜纤维化的影响及其作用机制的实验研究

目的:通过对腹膜透析大鼠进行干预,观察扶肾颗粒对腹膜纤维化相关细胞因子的影响及其作用机制探讨。方法:SPF级健康雄性SD大鼠75只,体重180～200g,适应性饲养1周后,依大鼠体重分层,随机分为:正常对照组(A组,n=15),无任何处理,腹腔注射生理盐水,100ml.kg-1.d-1,连续4周;肾衰5/6切除+1.5%PD组(B组,n=15);肾衰5/6切除+1.5%PD+扶肾颗粒组(C组,n=15);肾衰5/6切除+4.25%PD组(D组,n=15);肾衰5/6切除+4.25%PD+扶肾颗粒组(E组,n=15),除A组外,各组均制成肾衰模型,其中B、C组予腹腔注射1.5%LPDS,100ml.kg-1.d-1,连续4周;D、E组予腹腔注射4.25%LPDS,100ml.kg-1.d-1,连续4周,自透析开始,对C组和E组予灌服扶肾颗粒,以200gSD大鼠计算,灌胃剂量1.8ml/d。其余各组予灌服2ml生理盐水,共灌服4周。观察各组实验动物的大体状态、体重变化、腹膜滤过功能及血清纤维化调控因子表达变化。结果:在治疗4周后,除正常对照组(A组)外,其余各组均体现为负超滤,但是,同浓度透析治疗组中,应用扶肾颗粒干预组其超滤情况明显优于未应用扶肾颗粒组(P<0.05),其作用显著,同时,葡萄糖转运量方面亦体现为相似结果。与正常对照组比较(A组),其余各模型组相关促纤维化因子表达水平均明显升高(P<0.01)。TGF-β1方面,D组的表达水平明显较其他各组升高(P<0.05)。CTGF及IL-6方面,结果与TGF-β1相似。VEGF方面,E组较D组明显降低(P<0.05)。随着透析治疗的进行,HGF与BMP-7表达水平均反应性升高,各模型组二者水平均较正常对照组明显升高(P<0.01)。HGF方面,C组较B组明显升高(P<0.01)。BMP-7方面,E组较D组明显升高(P<0.05)。结论:扶肾颗粒可减轻腹透大鼠的肾功能损伤,保护残余肾功能,改善腹透大鼠的超滤量及葡萄糖转运量,抑制促纤维化因子TGF-β1、CTGF、IL-6、CTGF等表达,调高抗纤维化因子HGF、BMP-7的表达,进而起到抑制腹膜透析相关腹膜纤维化的发生,改善腹膜透析效能。     

一种新的大鼠慢性腹膜纤维化动物模型的建立

腹膜纤维化是长期腹膜透析患者常会出现的并发症,它可导致腹膜结构和功能丧失,是患者退出腹膜透析的主要原因之一。有研究表明腹膜透析液中的高糖、低pH值及反复发生的腹膜炎是导致腹膜纤维化的主要原因。目前,国内外尚无一个公认的符合临床病理生理过程的慢性腹膜纤维化模型。因此本实验的目的就是探讨建立一个能反映慢性腹膜纤维化发生发展过程的腹膜纤维化动物模型,为进一步研究腹膜纤维化的发生机制及其防治奠定基础。     

转化生长因子β1及其信号蛋白在大鼠急性腹膜炎模型腹膜组织中的表达及作用

目的 通过观察转化生长因子β1(TGF-β1)及其信号蛋白Smads的表达水平和活性状况,探讨其在细菌性腹膜炎介导腹膜纤维化过程中的可能作用。方法 通过腹腔注射E.coli ATCC25922造成大鼠急性细菌性腹膜炎的动物模型。应用激光共聚焦显微镜检测TGF-β1、p-Smad2／3和Smad7在大鼠腹膜组织的表达和活化,以单位面积的平均荧光强度半定量地分析其蛋白水平的表达及动态变化。应用RT-PCR的方法分析TGF-β1、Smad3和Smad7在基因水平的表达。结果 E.coli腹腔注射后大鼠血白细胞显著降低而腹水白细胞显著升高。组织学显示间皮下层水肿样增厚,脏层和壁层腹膜大量炎症细胞灶性浸润。免疫荧光结果显示TGF-β1和p-Smad2／3广泛表达于炎症细胞、间皮细胞和血管内皮细胞。半定量的免疫荧光结果显示TGF-β1、p-Smad2／3和Smad7的表达都呈双峰样上调,但Smad7的整体表达水平一直很低。TGF-β1、Smad3和Smad7 mRNA的表达水平与其蛋白表达水平基本一致。结论炎症状态下腹膜组织TGF-β1／Smad信号通路显著上调和激活。腹膜间皮细胞的活化以及其TGF-β1和p-Smad2／3的高表达,抑制性信号蛋白Smad7的低表达,可能参与了腹膜炎介导腹膜纤维化的过程。     

川芎嗪对高糖致人腹膜间皮细胞TGF-β1和bFGF分泌与表达的影响

目的：探讨川芎嗪对体外培养的人腹膜间皮细胞（HPMCs）在高糖刺激下转化细胞生长因子-β1（TGF-β1）和碱性成纤维细胞因子（bFGF）分泌和表达的影响。方法：采用胰蛋白酶消化法从人腹膜组织中分离间皮细胞;MTT法检测各组间皮细胞的活性;半定量RT-PCR检测细胞内TGF-β1和bFGFmRNA表达情况;ELISA法检测细胞上清液中TGF-β1和bFGF的蛋白质水平,细胞部分用BCA蛋白检测方法测定细胞蛋白质含量,用以校正ELISA结果。结果：川芎嗪能显著降低高糖所致的腹膜间皮细胞TGF-β1和bFGF的表达（P〈0.05）,且两者在蛋白质和基因水平均呈剂量依赖关系;另外,川芎嗪显著改善高糖环境下细胞活性（P〈0.05）。结论：川芎嗪可能通过抑制高糖所致的TGF-β1和bFGF过度分泌和表达以预防或延缓腹膜纤维化的发展。     

转化生长因子-β与腹膜纤维化的研究进展

转化生长因子 β(transforminggrowthfactorbeta ,TGF β)是一种强效的致纤维化因子 ,在腹膜纤维化的形成过程中起重要的作用     

中医药防治腹膜透析相关性腹膜纤维化研究进展

腹膜透析患者由于长期使用葡萄糖透析液、腹膜炎等因素,可导致腹膜纤维化的发生,限制了该治疗方式在临床的使用。中医药防治腹膜纤维化具有广阔的应用前景,在实验及临床研究方面都取得了一定的成果。本文对近来中医药在防治腹膜透析相关性腹膜纤维化的研究进行综述,以期为更好的开展中医药防治腹膜透析相关性腹膜纤维化提供参考。     

细胞自噬在腹膜透析相关腹膜纤维化中作用的研究进展

腹膜透析作为一种重要的肾脏替代疗法,较血液透析有诸多优势。但长期的腹膜透析会导致腹膜进行性纤维化,造成超滤功能衰竭,导致患者退出腹膜透析治疗。细胞自噬是细胞的一种防御性机制,但自噬的抑制和过度激活都会在腹膜纤维化的发生发展中发挥不利作用。本文系统性回顾了近年来细胞自噬在腹膜透析相关性腹膜纤维化领域的相关研究,旨在综述其...     

丹参对实验性大鼠腹膜纤维化病变的影响

目的：探讨丹参对实验性大鼠腹膜纤维化病变的影响和可能的作用机制。方法：采用4.25%含糖透析液＋脂多糖致腹膜纤维化模型。将大鼠随机分成3组：对照组、模型组、丹参组。模型组每日腹腔内直接注射4.25%含糖透析液20ml,丹参组每日腹腔内直接注射4.25%含糖透析液20ml和丹参粉剂1g/kg,两组都在第3、5、7天予脂多糖（LPS）0.6mg/kg体重腹腔注射;对照组每日腹腔注射生理盐水20ml。30d后行4h腹膜平衡试验,处死各组大鼠,检测腹膜功能;留取壁层腹膜组织做HE及Masson染色,并留取血液和腹透液做ELISA法测转化生长因子-β。结果：模型组与对照组、丹参组相比超滤量和D/D0Glu明显减少,D/Pcr明显增加;模型组与对照组、丹参组相比,壁层腹膜厚度明显增厚,新生小血管明显增多,TGF-β的浓度也明显升高;差异有统计学意义。结论：丹参能有效的防治腹膜纤维化的进程。     

腹膜后纤维化致肾积水

目的　提高腹膜后纤维化的诊治水平。　方法　报告收治的腹膜后纤维化致肾积水患者5例。　结果　原发性腹膜后纤维化4例,采用输尿管松解、带蒂大网膜包裹治疗,随访6～40个月,肾功能正常,肾积水基本消失。继发性腹膜后纤维化1例,因肾积水严重,行患肾切除,随访36个月,对侧肾功能正常。　结论　逆行肾盂造影是腹膜后纤维化重要的诊断手段,带蒂大网膜包裹术是有效的治疗方法。