西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展

目的:总结国内外关于西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展.方法:应用Medline、PubMed、EMBASE及中国生物医学文献数据库检索系统,以"西妥昔单抗、非小细胞肺癌、表皮生长因子受体及耐药机制"为关键词,检索1990-01-2010-02的相关文献.纳入标准: 1)EGFR旁路信号传导通路与西妥昔单抗抵抗的关系;2)非小细胞肺癌患者EGFR基因突变与西妥昔单抗耐药;3)EGFR下游信号转导通路的活化与西妥昔单抗抵抗的关系.根据纳入标准分析34篇文献.结果:由于表皮生长因子受体(EGFR)调节多种细胞功能,EGFR抑制剂西妥昔单抗耐药现象可能与多个传导通路紊乱有关,包括旁路信号途径的激活、受体突变、配体自分泌/旁分泌的产生以及下游信号蛋白的组成性活化.结论:目前对西妥昔单抗产生耐药的确切机制尚不明确,要想解决其耐药问题,进一步提高西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌的疗效,尚需进行更多项进一步的临床和基础研究来加以证实.     

厄洛替尼治疗NSCLC致急性胆汁淤积型药物性肝病1例

正1病例报告1.1病例资料患者男性,78岁,因确诊肺腺癌2月余,口服厄洛替尼43天,皮肤巩膜黄染1天入院。患者2012年11月26日经皮肺穿刺病理活检提示肺腺癌,伴多发骨转移,临床分期cT_3N_3M_(1b)Ⅳ期。EG-FR基因检测:外显子19缺失突变。1.2治疗经过患者于2012年11月30日开始口服厄洛替尼150 mg qd,同时加用西黄丸3 g bid、百令胶囊2.5g tid、乌苯美司30 mg qd辅助抗肿瘤治疗。用药1个月后出现口周皮疹。2012年12月30日病情评估     

西妥昔单抗联合厄洛替尼对人肝癌细胞的体外抑制作用

背景与目的:国内外研究报道原发性肝癌患者的肝癌组织和癌旁肝组织常有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的高表达,并常与肝癌侵袭、转移、放化疗抗性等生物学特性有密切关系。现已证实EGFR靶向治疗药物西妥昔单抗和厄洛替尼对肝癌细胞具有一定的体内外抑制作用,本研究探讨联合两种药物对人肝癌细胞HepG2和Bel-7402的体外作用,及两者是否具有协同性。方法:选用浓度递增的西妥昔单抗(5～500mg/mL)和厄洛替尼(2.5～250μmol/L),单独或联合作用于HepG2和Bel-7402细胞,观察不同时间对细胞增殖的抑制作用,以及联用时的两药协同系数(combinationindex,CI),并用免疫蛋白印迹法检测不同药物处理后HepG2和Bel-7402细胞EGFR信号转导通路关键酶的表达。结果:单药西妥昔单抗和厄洛替尼对HepG2和Bel-7402细胞的作用均呈时间和浓度依赖性,两药单独作用72h后,对HepG2细胞的最大抑制率分别为(43.1±1.9)%和(83.4±1.3)%,对Bel-7402细胞的最大抑制率分别为(35.1±2.6)%和(73.9±1.2)%;两药联用72h对HepG2细胞和Bel-7402细胞的最大抑制率分别为(91.1±1.0)%和(84.6±1.1)%。不同浓度的两种药物在各时间点的CI均小于1,提示二者联合作用有较好的协同性。免疫蛋白印迹检测亦显示,两药联用后HepG2和Bel-7402细胞中活化的EGFR信号转导通路关键酶的表达减弱更为明显。结论:西妥昔单抗和厄洛替尼在体外对HepG2和Bel-7402细胞的增殖都具有一定的抑制作用。联合应用时具有明显的协同效应,其作用可能与进一步下调了活化的EGFR信号转导通路关键酶的表达有关。     

西妥昔单抗联合同步放化疗治疗食管癌的研究进展

不断寻求能够提高疗效、降低毒性的有效药物是食管癌综合治疗追求的重要目标之一。与传统细胞毒性化疗药物相比,分子靶向药物以其靶点明确、特异性强、毒性小、安全性好,对转移瘤也有较好的疗效等特点,正成为肿瘤综合治疗研究的热点。近年来,分子靶向药物的研发为食管癌综合治疗提供     

纳武利尤单抗联合西妥昔单抗治疗复发难治性直肠癌1例

<正>对于初次首诊为晚期结直肠癌或早中期结直肠癌术后行辅助治疗后出现复发、全身多发转移的患者,病情无法得到控制且进展迅速的,目前尚无明确有效的治疗手段,需要寻找有效的治疗方法,给患者带来生存获益^[1]。随着分子生物研究的进展,免疫检测点抑制剂主要包括细胞毒性T细胞抗原-1和程序性细胞死亡蛋白-1及其配体(PD-1/PD-L1)在实体肿瘤中显示良好的抗肿瘤作用。     

西妥昔单抗联合电离辐射对鼻咽癌细胞的作用

目的探讨西妥昔单抗（Cetuximab）联合电离辐射对鼻咽癌细胞的放射敏感度、凋亡及细胞周期的影响。方法人鼻咽癌细胞CNE2经Cetuximab、电离辐射或两者联合处理,采用细胞克隆形成方法检测Cetuximab对CNE2放射敏感度的影响,利用Sigmaplot 10.0软件按单击多靶模型和线性二次模型拟合细胞存活曲线;流式细胞仪检测细胞凋亡及细胞周期情况。结果Cetuximab增强了鼻咽癌细胞CNE2的放射敏感度,放射增敏比为1.157。Cetuximab联合电离辐射明显增强了放射诱导的细胞凋亡（P<0.05）。经Cetuximab处理后的CNE2细胞出现G2/M期阻滞,且Cetuximab联合电离辐射可明显增强CNE2细胞G2/M期阻滞。结论Cetuximab联合电离辐射促进了辐射诱导的鼻咽癌细胞凋亡,细胞周期G₂/M期阻滞,从而增强了鼻咽癌细胞的放射敏感度。     

西妥昔单抗联合化疗药物的方案优化及其机制研究

目的：探讨表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab,C225）与化疗药物联合作用于大肠癌和肺癌细胞的最佳联合方案及其联合机制。方法：采用MTT法测定不同药物单药、两药及三药联合分别对大肠癌细胞LoVo和肺腺癌细胞A549的IC50值;计算不同联合方案的联合指数（combination index,CI）,以确定最佳联合方案;Western blot法检测不同给药方案对EGFR下游信号通路的关键分子AKT、MAPK磷酸化表达的影响;流式细胞仪检测不同联合方案对细胞周期分布及凋亡比例的影响。结果：C225与化疗药物联合可增强其对细胞的杀伤作用,且以先化疗药物、后C225的序贯方案协同作用最强。先化疗药物、后C225的序贯方案对AKT、MAPK磷酸化的抑制明显强于其它联合方案,并且能诱导更多肿瘤细胞发生凋亡以及产生G2/M期阻滞。结论：C225与化疗药物联合存在最佳联合方案,其机制可能与药物对EGFR下游信号通路关键分子的磷酸化抑制及促进细胞凋亡和影响细胞周期分布有关。     

吉非替尼和厄洛替尼耐药机制

吉非替尼和厄洛替尼是首批用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物,尽管治疗效果显著,但最终多数患者均会发生耐药.近年来研究表明,其耐药机制与表皮生长因子受体(EGFR)二次突变、其他酪氨酸激酶家族受体异常活化及信号通路成分或调节因子基因表达的改变等有关.另有研究表明,可能与EGFR受体内化及肿瘤微环境改变也有相关性.进一步研究其耐药机制,并寻找克服或逆转耐药的方法、开发新的靶向药物已成为肺癌治疗领域的前沿课题.     

西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的角色演变

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合性IgG1型单克隆抗体,靶向于人体肿瘤细胞内的表皮生长因子受体,对多种人类的恶性实体瘤均有治疗作用.美国食品和药品管理局最初以批准西妥昔单抗联合伊立替康治疗伊立替康失败的转移性结直肠癌患者.最近的研究证明,西妥昔单抗不仅对此类患者有效,而且在转移性结直肠癌的全线治疗中,均显示出明确的抗肿瘤活性,并能提高转移性结直肠癌一线治疗中肝转移患者的镜下切缘无癌细胞切除率,且表现出良好的耐受性.因此,西妥昔单抗在转移性结直肠癌治疗中显示出良好的抗肿瘤活性,对于其在肿瘤可切除患者辅助治疗中的作用,正在开展进一步的研究.     

TRIM24介导肺癌细胞吉非替尼耐药机制探讨

背景与目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor,EGFR-TKI)的原发和继发性耐药已成为其在临床肺癌治疗中的拦路虎,在肺癌组织中研究发现TRIM24呈高表达状态,在肺癌细胞中能调控细胞增殖、周期和细胞凋亡,本研究旨在进一步探讨TRIM24调控肺癌细胞吉非替尼耐药的分子机制.方法 应用M TT方法和流式细胞仪检测干扰TRIM24及干扰TRIM24后加入吉非替尼对肺癌细胞系增殖能力及凋亡率的抑制率的变化,同时应用Western blot方法检测凋亡相关基因的变化及AKT信号通路中蛋白的表达.结果 在A549细胞中使用干扰TRIM24可以提高吉非替尼对肿瘤增殖能力的抑制率,增加吉非替尼诱导的凋亡水平,同时干扰TRIM24及干扰TRIM24加入吉非替尼后促凋亡相关基因p-BAD、Bcl-2和AKT及AKT信号通路相关蛋白PIK3CA均出现降低.结论 TRIM24能够调控肺癌细胞吉非替尼耐药,并且通过AKT信号通路引起肺癌细胞EGFR-TKI耐药.     

Oropharyngeal cancers: Relationship between epidermal growth factor receptor alterations and human papillomavirus status

High-risk human papillomavirus (HR-HPV), particularly type 16, is now recognised as a causative agent in a subset of oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCCs). These tumours are on the increase and generally have a better prognosis than their HPV negative counterparts. This raises the question of de escalation therapy to reduce long term consequences in a younger cohort of patients with a long life expectancy. Several clinical trials with anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapies, particularly cetuximab, are ongoing. Few data exist on the relationship between EGFR and HPV induced oropharyngeal cancers. We summarise the main studies in relation to EGFR alterations (gene copy number, protein expression and mutations) and the impact on prognosis of HPV positive tumours that express high levels of EGFR. We also discuss the opportunity of targeting this pathway in light of recent studies.     

Cetuximab in combination with cisplatin and 5-Fluorouracil induces dramatic response in metastatic refractory squamous cell carcinoma of the anal canal

Metastatic squamous cell carcinoma (SCC) of the anal canal is rare with limited data regarding treatment. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression has been observed in SCC of the anal canal and Kristen rat sarcoma vial oncogene (KRAS) mutations are rare. EGFR monoclonal antibodies, cetuximab and panitumumab, represent a potential option in this patient population. We report a metastatic SCC of the anal canal patient treated with cetuximab in combination with cisplatin plus 5-Fluorouracil (5-FU) that had a dramatic response.     

第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及应对策略

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)靶向治疗相对于传统化疗具有很大的优势,已成为晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者的一线治疗方案。然而,耐药现象不可避免地发生。EGFR第20号外显子的T790M突变是第一、二代EGFRTKIs的主要耐药机制。第三代EGFR-TKIs,如AZD9291、CO-1686等可克服T790M耐药,并在临床试验中显示出良好的治疗效果,然而,第三代EGFR-TKIs的耐药同样不可避免,该文就第三代EGFR-TKIs的耐药机制及目前的应对策略进行综述。     

Cetuximab and Other Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies in the Treatment of Non‐Small Cell Lung Cancer

Non‐small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 85% of all new diagnoses of lung cancer. Unfortunately, few NSCLC patients are suitable for radical treatment for curative intent. Because most patients with NSCLC have advanced disease at diagnosis, chemotherapy represents the standard of care, although, to date, a plateau has been reached with this approach. Improvements in the knowledge of tumor biology and mechanisms of oncogenesis have identified the epidermal growth factor receptor (EGFR), a member of the ErbB family, as a molecular target for NSCLC treatment. EGFR is commonly overexpressed in NSCLC and has been associated with impaired prognosis; therefore, its inhibition may lead, through the suppression of tumor proliferation, to improvement in clinical outcomes. Strategies to block EGFR include tyrosine kinase inhibitors, monoclonal antibodies, ligand‐linked toxins, and antisense approaches. This article focuses on the treatment of NSCLC with the anti‐EGFR monoclonal antibodies, including cetuximab, for which the largest amount of data in the literature exists. Recently, a phase III randomized trial performed in advanced NSCLC patients yielded a statistically significant survival advantage for patients treated with cetuximab plus chemotherapy versus chemotherapy alone. Other anti‐EGFR monoclonal antibodies, such as panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, and ch806, are in different stages of development for the treatment of advanced NSCLC.     

伴EGFR突变肺腺癌新病理亚型接受EGFR-TKIs治疗的疗效观察

目的 肺腺癌EGFR突变不同病理亚型与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的疗效相关性。方法 回顾性分析福州总医院2009年6月1日至2012年12月30日接受EGFR-TKIs治疗83例EGFR突变阳性晚期肺腺癌患者的病理亚型及其与EGFR-TKIs的疗效关系。病理亚型分型基于2011年肺腺癌国际多学科分类。EGFR突变检测采用PCR扩增阻滞法,疗效评估采用RECIST 1.1版标准。结果83例肺腺癌患者的疾病控制率（DCR）为77.1%,其中腺泡型为主型的DCR为82.9%,实性为主型的DCR为50%,钉凸样为主型的DCR为92.9%,其他类型（乳头样、微乳头）为主型的DCR为66.7%。83例患者的中位无病进展生存期（PFS）为16.0个月,其中腺泡型为主型的中位PFS为17.0个月,实性为主型的中位PFS为7.0个月,钉凸样为主型的中位PFS存为18.0个月,其他类型为主型（包括乳头为主型和微乳头为主型）的中位PFS为12.0个月。结论 接受EGFR-TKIs的EGFR突变肺腺癌患者中,钉突样为主型的DCR和PFS可能是最好的,而实性为主型为最差,对患者进行病理亚型分型有助于预测患者疗效。