新型4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法 参考MNKs激酶小分子抑制剂的构效关系,结合计算机虚拟对接评价结果,设计了4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。以6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶为原料,经还原、水解、环合、氯代反应得到关键中间体4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶,然后经亲核取代反应在4位引入取代苯胺,再经Suzuki偶联、酰化以及脱保护等反应得到目标化合物。考察了化合物对MNK1和MNK2激酶的抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性。结果 22个4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物均未见文献报道,其中化合物12r和12u对MNK2表现出显著的抑制活性,其IC₅₀值分别为0.5μmol·L^-1和0.1μmol·L^-1。化合物12u对人结肠癌HCT-116的细胞增殖具有抑制作用,其GI₅₀值为0.71μmol·L^-1。结论 4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物具有一定的MNK2抑制活性,其中化合物12u与先导化合...     

苯胺衍生物对肝细胞毒性构效关系的量子化学研究

应用ＣＮＤＯ／２量子化学方法计算２８个苯胺衍生物分子的电子结构,探讨了药物分子的电子结构对肝细胞毒性三项指标的关系,结果得到了三个反映苯胺衍生物对肝细胞毒性的定量构效关系（ＱＳＡＲ）的回归方程：ｐＴＣ５０＝５．４１７＋０．６７９ＥＨＯＭＯ;ｐＳＤＨ＝－５．３８９－１．３５３ＳＱＲ－０．３４６ＥＨＯＭＯ;ｐＬＤＨ＝－６．０９４－１．５５６ＳＱＲ－０．３０６ＥＨＯＭＯ。根据所得的ＱＳＡＲ方程可预测化合     

磺酰胺嘧啶类化合物的定量构效关系研究

目的研究磺酰胺嘧啶类化合物的定量构效关系(QSAR)。方法应用量子化学方法计算了48个磺酰胺嘧啶类化合物的结构参数,并用神经网络方法讨论了此类化合物分子结构与内皮素(ETs)受体拮抗活性之间的QSAR。结果获得了一个预测能力较好的QSAR神经网络模型。结论磺酰胺嘧啶类化合物与ETs受体之间存在直接的电荷迁移作用,前线轨道能、电子结构、空间因素是影响此类化合物对ETs活性的主要因素。将量子化学和神经网络相结合的方法可以成为QSAR研究的有效工具。     

左氧氟沙星衍生物抗菌活性的定量构效关系研究

用分子力学和量子化学方法对左氧氟沙星衍生物进行构象优化和量化计算，计算左氧氟沙星衍生物的结构参数，同时对这些量化参数进行偏最小二乘和岭回归分析，并建立了定量构效关系(QSAR)模型。结合模型阐述了左氧氟沙星衍生物的抗菌机理，分析改进其抗菌活性的结构要求。为进一步改进左氧氟沙星衍生物的抗菌活性提供了一定的理论思考。     

紫杉醇类衍生物的定量结构-抗癌活性关系研究进展

该文就目前以分子模拟为手段的紫杉醇类分子的定量结构-抗癌活性关系研究进行了综述。主要围绕该类分子结构的关键活性基团,即C13侧链、C14、C2、C10位基团及四元氧环对活性的贡献进行论述,总结了目前此类研究达成的共识及争议。此外,对结构之外的其他活性影响因素及活性分类研究也进行了汇总。     

新头孢菌素衍生物的定量构效关系研究

目的　研究一类新合成的抗流感嗜血杆菌头孢菌素衍生物的定量构效关系。方法　应用半经验量子化学方法和误差反向传播人工神经网络的方法。结果　系统计算了4 8个头孢菌素类化合物的1 8个分子描述符,从中筛选出7个描述符。随机挑选4 3个化合物作为训练样本集,5个化合物作为测试样本集,检验结果表明模型具有较高的精度(检验样本最大相对误差小于5 %)。结论　头孢菌素化合物的LUMO能量、疏水性、C8原子及C3 位取代基的净电荷是影响其抗菌活性的主要因素,所建立的定量构效关系模型能够有效地进行体外抗流感嗜血杆菌活性与头孢菌素类化合物分子描述符的相关性分析。     

新红霉素衍生物结构修饰与抗菌活性研究进展

综述了近年来红霉素衍生物的结构修饰与抗菌活性关系研究的最新进展,结果显示,该红霉素类衍生物新药品种具有组织和血药浓度高,半衰期长和抗耐药菌等药代动力学新特性。     

QSAR and Molecular Docking Studies of Oxadiazole-Ligated Pyrrole Derivatives as Enoyl-ACP (CoA) Reductase Inhibitors

A quantitative structure-activity relationship model was developed on a series of compounds containing oxadiazole-ligated pyrrole pharmacophore to identify key structural fragments required for anti-tubercular activity. Two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) QSAR studies were performed using multiple linear regression (MLR) analysis and k-nearest neighbour molecular field analysis (kNN-MFA), respectively. The developed QSAR models were found to be statistically significant with respect to training, cross-validation, and external validation. New chemical entities (NCEs) were designed based on the results of the 2D- and 3D-QSAR. NCEs were subjected to Lipinski’s screen to ensure the drug-like pharmacokinetic profile of the designed compounds in order to improve their bioavailability. Also, the binding ability of the NCEs with enoyl-ACP (CoA) reductase was assessed by docking.     

3－甲基芬太尼和羟甲芬太尼光学异构体的量子化学和QSAR研究

本文利用量子化学半经验ＭＮＤＯ方法研究了一系列３－甲基芬太尼和羟甲芬太尼衍生物，发现由Ｎ１和Ｏ１６构成的负电中心对与受体结合十分重要，而其３位甲基可能与受体上疏水小穴结合，同时影响苯丙酰胺（ｐｈＡ）的位置和空间取向，在此基础上使用偏最小二乘法（ＰＬＳ）方法进行定量构效关系研究，建立了良好的ＱＳＡＲ模型。证实主要影响活性的因素为ｐｈＡ的空间位置和取向、Ｏ１６与受体的结合能力以及３位甲基与ｐｈＡ的相对位置。     

基于构效关系的非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂分子设计

目的：研究非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻滞剂定量构效关系及分子设计。方法：应用半经验量子化学方法和误差反向传播人工神经网络方法建立AngⅡ受体阻滞剂的定量构效关系（QSAR）模型，用该模型预测新设计的化合物的药效参数。结果：系统地计算了70个非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的18个量化参数，从中筛选出5个建立QSAR模型。随机挑选6个化合物作为验证集，剩余64个化合物作为学习集，验证结果表明：所建立的QSAR模型具有较高的精度。设计并预测了30个新化合物的药效参数，其中5个化合物的预测药效较好。结论：成功建立非肽类AngⅡ受体阻滞剂的QSAR模型，该模型为此类药物的结构改造和新药设计提供了参考意见和有效途径。     

3—甲基芬太尼和羟甲芬太尼光学异构体的量子化学和QSAR研究

本文利用量子化学半经验MNDO方法研究了一系列3－甲基芬太尼和羟甲芬太尼衍生物，发现由N1和O16构成的负电中心对与受体结合十分重要，而其3位甲基可能与受体上疏水小穴结合，同时影响苯丙酰胺（phA）的位置和空间取向，在此基础上使用偏最小二乘法（PLS）方法进行定量构效关系研究，建立了良好的QSAR模型。证实主要影响活性的因素为phA的空间位置和取向、O16与受体的结合能力以及3位甲基与phA的相对位置。     

大黄素衍生物对口腔底癌细胞活性的构效关系研究

目的探索建立大黄素衍生物抗口腔底癌细胞活性的构效关系模型。方法采用量子化学的AM1半经验算法,计算10个大黄素衍生物分子结构参数,并用逐步回归分析方法,拟定大黄素衍生物抗口腔底癌细胞活性的构效关系模型。结果建立了大黄素衍生物抗口腔底癌细胞活性的构效关系模型。结论大黄素衍生物抗口腔底癌细胞活性与此类化合物分子的疏水性参数、A环上的负电荷及第二条最低空轨道能量有关。     

注射用舒血宁抗心肌缺血作用评价

目的研究注射用舒血宁对心肌缺血的保护作用。方法观察注射用舒血宁对异丙。肾上腺素和垂体后叶素致大鼠心肌缺血、冠状动脉结扎引起的家犬心肌缺血等动物心肌缺血模型的作用和对离体大鼠心脏灌流量的影响。结果注射用舒血宁能明显抑制异丙。肾上腺素和垂体后叶素诱导的大鼠心肌缺血,使冠脉结扎引起的家犬心肌缺血范围明显减少,心外膜电位显示缺血程度降低,增加离体大鼠心脏冠脉流量。结论注射用舒血宁能明显扩张血管、增加冠状动脉流量,抑制冠状动脉结扎引起的心肌缺血范围和缺血程度。