血管紧张素原基因部分多态性指标与原发性高血压的发病风险：社区病例对照

背景：血管紧张素原基因是第一个被发现的原发性高血压候选基因，T174M5和M235T多态均位于AGT基因第二外显子，且存在连锁不平衡。启动子区域A-6G和G-217A位点多态对其基因表达起重要调节作用，且血管紧张素原基因的表达产物与血压水平的维持密切相关。目的：探讨血管紧张素原基因A-6G-T174M和G-217A位点多态性与中国汉族人群原发性高血压发病风险的关系。设计：整群抽样，病例一对照分析。单位：南京医科大学第一附属医院老年医学科与心血管科，国家人类基因组南方研究中心，江苏省东台市人民医院心血管科。对象：实验于2005—09／10在江苏省东台市农村完成。①263例实验对象均来自江苏省盐城市东台县农村，其中原发性高血压组177例为未经药物治疗的原发性高血压患者，高血压的诊断参照1999年WHO／ISH高血压诊断标准（收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg）；正常对照组86例。②纳入标准：实验对象为汉族；长期居信本地非外来人口；能清楚回答问题；经病史、临床症状、体征及辅助检查确诊；统一问卷面访调查资料完整。③排除标准：原发性高血压组排除继发性高血压，正常对照组排除高血压家族史，同时两组人群均排除肝、肾慢性疾病和糖尿病。方法：采集外周静脉血3mL，用FlexiGene DNA Kit（250）提取人外周血中DNA。应用primer3软件进行引物设计，并排除引物序列中的多态位点。多重聚合酶链反应扩增后，取3μL反应产物用琼脂糖凝胶电泳检测扩增结果，扩增成功的聚合酶链反应产物用QIAquick PCR Purification Kit纯化，纯化后的产物用DNase I片段化，片段化的酶切产物以脱氧核苷酸末端转移酶进行荧光素标记。每个单核苷酸多态各设计2条等位基因特异性探针和1条错配探针，芯片用OmniGrid^TM100点样仪制备，每个探针重复3次，形成3个阵列。杂交液95℃变性10min后。立即置于冰上冷切，取10μL杂交液加入到芯片矩阵上，50℃杂交2h，然后洗涤，甩干。GenePix 4000B共聚焦激光扫描仪进行芯片扫描，利用GenePix Pro提取得到每条探针的荧光信号强度值，通过计算每个单核苷酸多态的等位基因分数判断基因型。主要观察指标：①两组血管紧张素原基因各多态位点基因型分布频率的比较。②血管紧张素原基因A-6G和T174M位点多态性与原发性高血压发病风险的相关分析。③两组血管紧张素原基因A-6G,T174M和G-217A位点多态性对血压的影响。结果：按意向处理分析，263例实验对象均进入结果分析。①血管紧张素原基因A-6G位点AA，AG，GG基因型（P=0．014）以及A，G等位基因频率（P=0．004，OR=0．44）差异明显；T174M位点CC，CT，TT基因型（P=0．031）以及C，T等位基因频率（P=0．014，OR=0．55）差异有显著性意义；未发现G-217A位点GG，AG，AA基因型（P=0．722）以及G，A等位基因频率（P=0．403，OR=0．80）有明显差异。②携带A-6G多态AA基因型和T174M多态CC基因型的个体发生原发性高血压的风险分别减少57％（95％可信区间：0．23-0．82，P=0．010）和56％（95％可信区间=0．25～0．79，P=0．006）。③两组血管紧张素原基因A-6G，T174M和G-217A位点各基因型的收缩压、舒张压和平均动脉压的差异均无显著性意义（F=0．100～2．911，P均〉0．05）。结论：血管紧张素原基因A-6G位点AA基因型和T174M位点CC基因型可能会减少中国汉族人群原发性高血压发病风险，未发现G-217A多态基因型与其有显著相关性。     

血管紧张素原基因多态性与老年原发性高血压发病风险性研究

目的探讨血管紧张素原（AGT）基因A-6G、T174M和G-217A位点多态性与中国汉族人群老年原发性高血压（EH）发病风险的关系。方法采用以社区为基础的病例对照研究，选择177例老年EH患者和86名老年血压正常的对照组作为研究对象。用寡核苷酸芯片方法检测AGT基因A-6G、T174M和G-217A位点的基因型，比较EH组和对照组基因型分布频率的差异。结果AGT基因A-6G多态基因型（113、58、6比70、15、1，P=0．014）和A、G等位基因频率（284、70比155、17，P=0．004，OR=0．44）差异有统计学意义；T174M多态基因型（94、77、6比60、25、1，P=0．031）和c、T等位基因频率（265、89比145、27，P=0．014，OR=0．55）差异有统计学意义；未发现G-217A多态基因型（128、43、6比66、18、2，P；0．722）和G、A等位基因频率（299、55比150、22，P=0．403，OR=0．80）差异有统计学意义。携带G-6A多态AA和T174M多态CC基因型的个体发生EH的风险分别减少了57％（64、113比16、70，OR：0．43，95％CI=0．23—0．82）和56％（83、94比26、60，OR=0．44，95％CI：0．25～0．79）。结论AGT基因A-6G位点AA基因型和T174M位点CC基因型可能减少EH发病风险；未发现G-217A多态与EH发病风险有显著统计相关性。     

血管紧张素原基因T174M多态性与原发性高血压相关性的Meta分析

目的:应用Meta分析评价血管紧张素原(AGT)基因T174M多态性与原发性高血压(EH)相关性.方法:检索并筛检数据库中符合纳入AGT基因T174M多态性与EH关系的文献,应用RevMan5.0对结果进行异质性分析和效应值合并,并用Stata11.0评估发表偏倚.结果:共纳入8篇文献,共计1577例EH患者及1383例对照.Meta分析显示,总体人群T174M基因多态性与EH的效应值不具统计学意义.按肤色进行亚组分层分析,黄种人C:T的OR=0.33(95％ CI=0.15～0.73,P＜0.01),CC:TT的OR=0.32(95％CI=0.11 ～0.95,P=0.04),CC+CT:TT的OR=0.62(95％ CI=0.47 ～ 0.81,P＜0.01),在其他人群无统计学意义.结论:黄种人AGT基因T174M多态性的C等位基因及CC基因型能降低患EH风险,在其他人群中相关性尚不明确.     

血管紧张素原基因5’端启动子区A-20C和A-6G单核苷酸多态性与蒙古族人群原发性高血压的相关性

目的:分析血管紧张素原基因启动子区A-20C和A-6G单核苷酸多态性与蒙古族人群原发性高血压的相关性。方法:实验于2005-08/2006-01在北京华大实验室完成。选取对象均为生活在内蒙古乌拉特后旗的蒙古族牧民,三代血亲内无其他民族。采用基因测序技术对内蒙古蒙古族人群中107例原发性高血压患者和108例正常对照者进行A-20C和A-6G基因分型,观察高血压组和正常对照组不同基因型的分布和等位基因频率的差异。结果:①两组受试者在性别、年龄及吸烟、饮酒、体质量指数和临床化验检查指标有较好的匹配(P均>0.05)。②两组血管紧张素原基因A-20C位点AA,AC,CC基因型频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.51,0.29,0.20;正常对照组分别为0.49,0.28,0.23,χ2=0.395,P=0.529)。A,C等位基因频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.65,0.35;正常对照组分别为0.63,0.37,χ2=0.015,P=0.904)。③两组血管紧张素原基因A-6G位点AA,AG,GG基因型频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.50,0.33,0.17;正常对照组分别为0.55,0.34,0.11,χ2=1.924,P=0.165)。A,G等位基因频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.66,0.34;正常对照组分别为0.72,0.28,χ2=1.728,P=0.189)。④高血压组协同存在血管紧张素原基因A-20C基因型CC时,血管紧张素原基因A-6G基因型GG频率稍高于正常对照组,但差异无显著性意义(χ2=2.395,P=0.122,OR=7.52,95%CI0.014～1.250),高血压组G等位基因明显高于正常对照组(分别为0.37,0.22,χ2=4.658,P=0.034),携带该等位基因的蒙古族人群发生原发性高血压的相对危险度升高(OR=2.80,95%CI1.087～7.271)。结论:血管紧张素原基因A-20C和A-6G单核苷酸多态性与蒙古族人群原发性高血压相关,并可能具有协同作用。     

血管紧张素原基因5''''端启动子区A-20C和A-6G单核苷酸多态性与蒙古族人群原发性高血压的相关性

目的分析血管紧张素原基因启动子区A-20C和A-6G单核苷酸多态性与蒙古族人群原发性高血压的相关性.方法实验于2005-08/2006-01在北京华大实验室完成.选取对象均为生活在内蒙古乌拉特后旗的蒙古族牧民,三代血亲内无其他民族.采用基因测序技术对内蒙古蒙古族人群中107例原发性高血压患者和108例正常对照者进行A-20C和A-6G基因分型,观察高血压组和正常对照组不同基因型的分布和等位基因频率的差异.结果①两组受试者在性别、年龄及吸烟、饮酒、体质量指数和l临床化验检查指标有较好的匹配(P均＞0.05).②两组血管紧张素原基因A-20C位点AA,AC,CC基因型频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.51,0.29,0.20;正常对照组分别为0.49,0.28,0.23,x2=0.395,P=0.529).A,C等位基因频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.65,0.35;正常对照组分别为0.63,0.37,x2=0.015,P=0.904).③两组血管紧张素原基因A-6G位点AA,AG,GG基因型频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.50,0.33,0.17;正常对照组分别为0.55,0.34,0.11,x2=1.924,P=0.165).A,G等位基因频率比较差异无显著性意义(高血压组分别为0.66,0.34;正常对照组分别为0.72,0.28,x2=1.728,P=0.189).④高血压组协同存在血管紧张素原基因A-20C基因型CC时,血管紧张素原基因A-6G基因型GG频率稍高于正常对照组,但差异无显著性意义(x2=2.395,P=0.122,OR=7.52,95%CI 0.014～1.250),高血压组G等位基因明显高于正常对照组(分别为0.37,0.22,x2=4.658,P=0.034),携带该等位基因的蒙古族人群发生原发性高血压的相对危险度升高(OR=2.80,95%CI.087～7.271).结论血管紧张素原基因A-20C和A-6G单核苷酸多态性与蒙古族人群原发性高血压相关,并可能具有协同作用.     

血管紧张素原基因多态与原发性高血压合并脑梗死的相关性

目的：分析中国汉族人群血管紧张素原（AGT）基因M235T多态与原发性高血压合并脑梗死的关系。方法：应用PCR-直接测序法在150例单纯原发性高血压、135例原发性高血压合并脑梗死及150例健康对照者中，对M235T多态进行基因分型和统计分析。结果：单纯原发性高血压组与健康对照组相比，M235T多态的基因型和等位基因分布无显著差异。原发性高血压合并脑梗死组的基因型分布（TT=8，CT=50，CC=77）分别与单纯原发性高血压组（TT=19，CT=65，CC=66，X^2=6．513，P=0．039）和健康对照组（TT=26，CT=60，CC=64，X^2=10．878，P=0．004）相比，均有显著差异。原发性高血压合并脑梗死组的C等位基因频率显著高于健康对照组（0．756 vs 0．627，X^2=10．992，P=0．001）和单纯原发性高血压组（0．756 vs 0．657，X^2=6．662，P=0．010）。结论：中国汉族人群中，AGT基因M235T多态可能是原发性高血压合并脑梗死发病的遗传危险因素。     

血管紧张素转换酶及血管紧张素原基因多态性与高血压左室肥厚的相关研究

目的探讨血管紧张素转换酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多态性及血管紧张素原(AGT)基因M235T多态性与高血压左室肥厚(LVH)的关系。方法对68例超声心动图诊断的未接受治疗的高血压合并LVH患者与76例高血压非LVH患者进行病例对照研究。采用聚合酶链式反应(PCR)与限制性片段长度多态性(RFLP)技术检测ACE基因I/D多态性及AGT基因M235T变异。以二维引导的M型超声心动图测量并计算左室重量。结果①该组高血压患者ACE与AGT基因型的分布均符合Hardy Weinberg平衡。②ACE基因I/D基因型在LVH组与非LVH组的分布差异有显著性(χ2=6.777,P<0.05)。LVH组DD基因型与D等位基因的频率均高于非LVH组(DD基因型:0.31vs0.13,χ2=6.674,P=0.01;D等位基因:0.54vs0.41,χ2=4.837,P<0.05)。③AGT基因M235T基因型在LVH组与非LVH组的分布差异有显著性(χ2=7.133,P<0.05)。LVH组TT基因型与T235等位基因的频率均高于非LVH组(TT基因型:0.62vs0.40,χ2=7.133,P<0.01;T235等位基因:0.78vs0.65,χ2=5.741,P<0.05)。④联合基因分析显示,LVH组ACE DD+AGT TT基因型频率显著高于非LVH组(0.22vs0.05,χ2=8.839,P<0.01),具有该联合基因型者发生LVH的风险比数比(OR=5.094)明显高于单独具有ACE DD基因型(OR=2.949)或AGT TT基因型(OR=2.477)者。结论ACE     

中国苗族人群血管紧张原和血管紧张素转化酶基因多态性与原发性高血压的关系

目的 研究血管紧张素原(AGT)基因M235T分子变异和血管紧张素转化酶(ACE)基因I/D多态性与原发性高血压(EH)的关系.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测EH组159例和健康对照组147例AGT基因多态性,采用PCR技术检测EH组159例和健康对照组147例ACE基因多态性...     

血管紧张素原基因多态性与血管性认知障碍关系的研究

目的 探讨血管紧张素原(AGT)基因G-6A和M235T多态性与血管性认知障碍(VCI)的关系.方法 采用随机对照研究,聚合酶链反应(PCR)方法检测VCI组(67例)、正常对照组(71例)AGT基因G-6A和M235T多态性.结果 VCI组AGT基因M235TT等位基因频率0.73,TT基因型频率0.52,与对照组(0.68,0.45)比较差异无统计学意义(P0.05),TT基因型对VCI的比数比为0.544(95%CI为0.208～1.424,P0.05).VCI组AGT基因G-6 A等位基因频率0.69,AA基因型频率0.48,与对照组(0.63,0.39)比较差异无统计学意义(P0.05),AA基因型对VCI的比数比为0.602(95%CI为0.252～1.738.P0.05).结论 脑梗死伴血管性认知障碍患者与AGT基因G-6A和M235T多态性无关,AGT基因这两个位点多态性未参与发病.     

高血压家系AGT基因与细胞因子关系的研究

目的　研究原发性高血压家系血管紧张素原 (AGT)基因多态性及与细胞因子 (IL 1、IL 6、TNF)的关系。方法　对高血压组 40例和家系对照组 38例用PCR RFLP方法分析血AGT基因型 ,用ELISA方法测定血IL 1、IL 6和TNF浓度。结果　发现AGT2 35TT型在高血压组占 70 % ,在家系对照组占 42 %。血IL 1和TNF浓度在高血压组比家系对照组显著升高 ,在AGT基因2 3 5TT型中比2 35TM型中显著升高。结论　AGT基因M2 35T变异是高血压发病的重要危险因素之一 ,细胞因子IL 1和TNF与高血压发病和AGT基因2 35TT型相关 ,它们在高血压发病中可能起重要的AGT基因调控作用     

CYP17A1基因多态性与原发性高血压的相关性研究

目的探讨CYP17A1基因rs11191548位点多态性与原发性高血压关系。方法选取原发性高血压患者143例和健康体检者199例。应用Taq Man探针分析CYP17A1基因rs11191548位点多态性的基因型,并探讨其相关性,采用逐步Logistic回归分析,分析获得性因素对高血压的影响。结果经χ~2检验,2组间基因型分布差异有统计学意义(P0.05),2组间等位基因频率分布差异有统计学意义(P0.05)。TT和CT基因型较CC基因型对于患病具有较高风险,CC基因型的个体患高血压的风险分别是携带TT基因型的0.370倍,携带T等位基因的个体患高血压的风险是携带C等位基因的1.776倍。获得性因素中,空腹血糖、甘油三酯及年龄较高的人群具有更高的患病风险。结论 CYP17A1基因rs11191548多态性与原发性高血压发病可能相关,其中TT基因型及T等位基因的个体患高血压的风险升高,获得性因素对高血压的发病有显著影响。     

E选择素基因多态性与蒙古族、汉族原发性高血压的病例对照研究

目的 高血压是由遗传和环境因素共同作用而引发的多因素疾病,它是常见的心血管疾病,同时也是中风和缺血性心脏病的重要危险因素,本研究预探讨E选择素(SELE)基因在蒙古族、汉族原发性高血压中的作用.方法 采用病例—对照研究和标签SNP(tagSNP)方法采集内蒙古自治区锡林郭勒盟蒙古族标本429例,汉族标本416例作为研究对象,采用高温连接酶检测反应进行基因分型并构建单体型.结果 SELE基因共挑选9个tagSNP位点,在汉族人群中,SELE基因rs3917458和rs2179172位点等位基因频率在高血压组和正常血压组间差异有统计学意义,其余位点的等位基因频率和基因型频率在两民族高血压和正常血压组间的分布均差异无统计学意义.单体型分析显示:在蒙古族人群,单体型GGC的频率在高血压组和正常血压组之间差异有统计学意义,在汉族人群中,单体型ACA和单体型TCC频率在高血压组和正常血压组之间差异均有统计学意义.结论 SELE基因rs2179172和rs3917458位点在汉族高血压组和正常血压组间有差异;携带单体型GGC的蒙古族个体形成高血压的风险增加,携带单体型ACA的汉族个体形成高血压的风险降低,而携带单体型TCC的汉族个体形成高血压的风险会增加.     

脂联素水平及基因多态性与原发性高血压的研究进展

脂联素(adiponectin,APN)由脂肪细胞特异性分泌的蛋白质,可直接作用于肝脏、骨骼肌和血管,具有调节糖脂代谢、抗炎症、抗动脉粥样硬化等多种作用,是一种具有广泛生物学效应的细胞因子.人脂联素基因序列中存在相当数量的等位基因单核苷酸多态性(SNPs),而该基因的SNPs部分调控着脂联素的表达,影响着血清中脂联素水平及功能,是原发性高血压的一个新的易感因素,但存在种族和区域差异.     

基质金属蛋白酶基因多态性与原发性高血压伴颈动脉粥样病变相关性研究

目的:探讨基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)与原发性高血压(essential hypertension, EH)伴颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)的关系.方法:EH患者488倒,汉族276例.维族212例,采用聚合酶链反应一限制性片断长度多态性技术测定MMPs基因多态性.依据是否存在颈动脉粥样病变分为CAS组293例和颈动脉内膜正常组(NS组)195例.检测各组血压、血脂水平,分别比较各组基因型频率及不同基因型发生EH的风险,分析EH伴CAS的可能危险因素.结果:(1)MMP-2 TT基因型,T等位基因频率和MMP-3 6A/6A基因型、6A等住基因频率在cAs组高于NS组,差异有统计学意义(P<0.05).(2)汉族MMP_2-735 CT+TT和MMP-3-1171 6A/6A联合基因型优势比增加;维族MMP-2-735 CT+TT和MMP-3-11 71 6A/6A联合基因型优势比降低.(3)回归分析显示MMP-2 C-735T基因型是维、汉族EH伴CAS的独立危险因素,MMP-3-1171 5A/6A基因型是汉族EH伴CAS的独立危险因素(P<0.05),与MMP-2具协同效应.结论:MMP一2和MMP一3在人群中的分布存在民族差异;MMP-2-735 T等住基因增加了EH患者伴发CAS的风险,MMP-3-1171 6A等位基因增加了汉族EH患者伴发CAS的风险.     

STAT3及XRCC4基因多态性与肝细胞癌易感性的关系研究

目的：探讨转录激活因子3（STAT3）及X线修复交叉互补基因4（XRCC4）基因多态性与中国人群肝细胞癌（HCC）易感性的关系。方法采用病例对照研究,以确诊的200例乙型肝炎病毒（HBV）感染相关 HCC 为肝癌组,207例性别及年龄匹配的 HBsAg阳性患者为非肝癌组。采用PCR-限制性长度多态性技术检测STAT3 rs2292152和XRCC4 rs1805377多态性位点的基因型,Logistic回归分析比较不同基因型与 HCC易感风险的关系。结果（1）STAT3 rs2293152位点3种基因型（CC、CG和GG型）在肝癌组分布频率分别为17％（34／200）、49．5％（99／200）和33．5％（67／200）,在非肝癌组中分别为18．4％（38／207）、56．5％（117／207）和25．1％（52／207）,各基因型在两组之间的差异无统计学意义（P＞0．05）;以CC基因型作参照,携带rs2293152 GG型的个体 HCC患病风险差异无统计学意义（OR＝1．440,95％ CI＝0．800～2．592,P＝0．224）。（2）XRCC4 rs1805377位点3种基因型（AA、GA和GG 型）在肝癌组分布频率分别为61％（122／200）、30％（60／200）和9％（18／200）,在非肝癌组中分别为59．9％（124／207）、31．9％（66／207）和8．2％（17／207）,各基因型在两组之间的差异无统计学意义（P＞0．05）;以 AA 基因型作参照,携带rs1805377 GG型的个体 HCC 患病风险差异无统计学意义（OR＝1．076,95％ CI＝0．530～2．185,P＝0．839）。结论 STAT3 rs2292152和XRCC4 rs1805377多态性位点可能与中国人群HBV 相关HCC 易感性无密切关系。