髓源抑制性细胞的功能及其逆转策略

髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC）是在骨髓中产生的一群具有高度异质性的免疫抑制细胞, 在 肿瘤等病理状态下大量聚集,是促进肿瘤进展、降低患者对传统治疗反应性的关键因素。近年来,免疫检查点阻断剂和基因工程 T细胞过继回输治疗延长了许多晚期恶性肿瘤患者的生存期,但上述免疫疗法在肺癌、结直肠癌等实体瘤中有效率仅为 15%~40%,这与实体瘤免疫抑制微环境密切相关。MDSC在肿瘤微环境中聚集,通过抑制T细胞或NK细胞增殖及功能减弱宿主 抗肿瘤免疫反应,是患者对免疫治疗耐受的关键机制。因此,明确MDSC聚集及功能特征是探索提高免疫治疗效果的重要研究 方向。本文将系统阐述MDSC的产生、聚集及其免疫抑制功能的调控机制,概述目前靶向MDSC治疗的最新研究进展。     

髓源性抑制细胞和调节性T细胞在感染和肿瘤微环境中的免疫抑制机制

髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)是重要的抑制性免疫细胞,在炎症、感染和肿瘤中大量扩增,可通过多种机制抑制机体抗肿瘤免疫,促进肿瘤生长和转移.寻找肿瘤微环境中MDSC、Treg细胞升高的原因及清除方法,已成为肿瘤免疫治疗的研究热点.     

髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点

髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是在病理情况下扩增的一种髓源性抑制细胞群,其特点是能负向调节机体的抗肿瘤免疫反应从而促进肿瘤的发生和发展.通过阻断MDSCs的免疫抑制通路来提高肿瘤免疫治疗的效果,是一个颇有前景的治疗策略.     

靶向肿瘤微环境的CAR-T细胞治疗结直肠癌的研究进展

结直肠癌（CRC）是最常见、致死率最高的肿瘤之一。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗在CRC中未能重现其在血液肿瘤和部分实体瘤治疗中获得的成功,其原因除CAR-T细胞治疗本身的研发困境（肿瘤抗原的异质性、特异性抗原的缺少等）外,CRC肿瘤微环境（TME）中存在着多重物理和生化障碍限制了T细胞抗肿瘤作用：TME复杂的脉管系统、纤维性物理屏障影响T细胞的迁移、抑制性细胞如Treg细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）抑制抗肿瘤免疫反应、富集的免疫抑制性细胞因子影响T细胞的激活、肿瘤细胞通过代谢重编程影响T细胞的存活和功能等。优化CAR结构设计、构建靶向TME中免疫抑制因素的CAR-T细胞和其他治疗手段联合治疗等策略是克服CAR-T细胞治疗应用于CRC解决低响应率的关键性思路,将为靶向TME的精准免疫治疗深入发展提供线索和方向。     

结肠癌细胞系SW480肿瘤干细胞相关亚群初步分离、鉴定

背景与目的: 肿瘤干细胞学说的提出为认识肿瘤提供了新的思路,越米越多种肿瘤的干细胞得到了分离鉴定;本实验旨在检测结直肠癌细胞系SW480中侧群细胞(Side population,SP)亚群,通过无血清培养基初步分离SW480肿瘤干细胞相关业群.方法: 采用流式细胞术检测结直肠癌细胞系SW480中的SP细胞含量,添加表皮生长因子20 μg/L、碱性成纤维生长因子10 μg/L的无血清培养基(SFM)培养SW480,初步分离,富集肿瘤干细胞样亚群,有限稀释实验,诱导分化,传代更新,含血清/无血清培养基交替培养证实肿瘤干细胞相关亚群.结果: SW480细胞系中SP细胞含量为1.2%;SW480细胞中0.54%～0.62%的细胞能在无血清培养基中存活、增殖并形成悬浮肿瘤细胞球;在SFM中加入血清可促使肿瘤干细胞相关细胞分化;肿瘤干细胞相关细胞可以连续传代,并可交替培养于含10%小牛血清培养基(SSM)和SFM中.结论: 结直肠癌细胞系SW480中含SP细胞,SW480中的肿瘤干细胞相关亚群可通过无血清培养基初步富集.     

人体肿瘤髓系来源抑制性细胞的研究进展

髓系来源抑制性细胞(MDSC)是一群来源于髓系的异质性未分化成熟的细胞;在感染、创伤、败血症,尤其是肿瘤等病理状态下,MDSC在血液、淋巴器官、脾脏及肿瘤等组织中大量聚集;MDSC可以通过多种机制抑制肿瘤免疫,MDSC在患者外周血的数量与肿瘤的分期、负荷、远处转移及患者的预后密切相关.然而关于MDSC的研究结果大部分来自小鼠实验,由于肿瘤患者MDSC的表型比较复杂,其研究进展相对缓慢.     

髓系抑制性细胞与肿瘤

髓系抑制性细胞(MDSC)是一群髓系来源具有抑制功能的天然免疫细胞,在肿瘤进展中发挥负向免疫调控作用.MDSC具有强大的抑制功能及显著的异质性,通过多种机制调控固有免疫及适应性免疫系统,发挥促肿瘤作用,同时可通过非免疫机制促进肿瘤血管生成及肿瘤转移等.近年来对其分化、增殖、抑制功能等的研究日趋成熟,由此衍生的靶向针对MDSC的肿瘤免疫治疗研究将为肿瘤疫苗的增效及肿瘤的治疗等带来新的希望.     

髓源性抑制细胞在肺癌中的研究进展

髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群来自骨髓不成熟的异质性细胞,表型及成分复杂,在肿瘤微环境中发挥免疫抑制功能,并主要抑制T细胞免疫应答.在肺癌的发生、发展过程中,多种异常表达的细胞因子促进MDSCs增殖与激活,MDSCs活化后参与形成抑制性肿瘤免疫微环境,从而促进肿瘤细胞生长.监测MDSCs的数量与功能变化对评估肺癌的预后有重要意义.一系列针对MDSCs的干预措施在肺癌治疗中获得了重大进展,也为肺部原发及转移瘤的预防带来了希望.     

髓源性抑制细胞介导的免疫抑制

肿瘤患者体内积聚的一类髓系细胞与肿瘤免疫逃逸密切相关,称为髓源性抑制细胞( MDSC).在肿瘤患者体内血液、淋巴结以及骨髓中也存在着一群MDSC,对固有免疫系统和适应性免疫系统有抑制作用,髓样抑制细胞通过多条途径发挥免疫抑制作用.通过减少患者体内MDSC的数量或抑制MDSC相关的免疫抑制作用通路,在肿瘤治疗中将是很有前...     

结肠癌术后肺转移癌伴同期原发性肺癌再发罕见胰腺转移癌一例

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,发病率占全部恶性肿瘤的9.9％[1].结直肠癌患者术后随访中发现的远隔脏器占位通常需首先考虑肿瘤转移,并与原发性肿瘤进行鉴别诊断,但同时也要警惕二者共存的情况.在结直肠癌的各种转移部位中,胰腺转移的发生率相对较低,且临床表现特异性差,不易与原发性胰腺癌鉴别,相关报道较为罕见.     

TEAD4对结直肠癌细胞增殖影响及机制探讨

目的 结直肠癌国内外高发,是肿瘤死亡的主要病因之一.TEAD4是YAP/TAZ信号通路中的关键因子.本研究旨在探讨敲低TEAD4的表达后对结直肠癌细胞增殖的影响和机制.方法 通过在结直肠癌细胞系Caco2和HT-29中通过转染TEAD4siRNA和感染慢病毒,以达到瞬时或稳定敲低TEAD4的目的,利用蛋白质印迹方法检测转染效率及相关蛋白的表达.用SRB法分别检测敲低TEAD4后Caco2和HT-29细胞的存活率,以及使用EdU掺入法测定细胞DNA合成效率.结果 在肠癌细胞中使用TEAD4的siRNA,瞬时敲低TEAD4的表达48 h后,蛋白质印迹法检测结果提示,与对照组相比,Caco2(F-99.22,P＜0.001)和HT-29(F=167.3,P＜0.001)细胞中的TEAD4蛋白水平显著降低,同时观察到Caco2(F=45.78,P＜0.001)和HT-29(F=40.71,P＜0.001)细胞中p27蛋白的表达量有明显的上升,蛋白表达差异有统计学意义.SRB结果显示,使用shRNA慢病毒载体稳定敲低肠癌细胞中TEAD4的表达,与对照组细胞相比,2d沉默TEAD4基因的Caco2 (F=142.9,P＜0.001)和HT-29(F=141.0,P＜0.001)细胞的生长速度变慢;于3d后这种抑制作用更加明显,Caco2 (F=394.5,P＜0.001)和HT-29(F=305.1,P＜0.001)细胞增殖速度明显变慢.使用EdU掺入法检测敲低TEAD4后对Caco2和HT-29细胞DNA合成的影响,结果显示,Caco2和HT-29细胞,Caco2/Consi、Caco2/TEAD4si#2、Caco2/TEAD4si#3、HT-29/Consi、HT-29/ TEAD4si#2、HT-29/ TEAD4si#3的DNA合成率分别为(43.20±2.18)％、(27.19±2.34)％和(30.14±1.02)％及(28.23±3.11)％、(11.89±1.20)％和(17.91±2.23)％,干扰组Caco2/TEAD4si# 2(P=0.001)、Caco2/TEAD4si# 3(P＜0.001)、HT-29/TEAD4si# 2(P=0.001)及HT-29/TEAD4si# 3(P=0.011)细胞的DNA合成率显著低于对照组细胞,说明在Caco2和HT-29细胞中敲低TEAD4后,DNA的合成明显受到了抑制.结论 敲低TEAD4对结直肠癌细胞体外增殖和DNA的合成有抑制作用,可能部分通过上调p27的表达,TEAD4可能是结直肠癌发生、发展中潜在的临床诊断或治疗新靶点.     

移植物抗肿瘤效应抗大肠癌的实验研究

目的通过移植物抗肿瘤效应和相关的细胞因子共同作用,建立一套综合的大肠癌辅助治疗方案。方法对BALB/C小鼠的皮下注射CT26肿瘤细胞来建立结肠癌小鼠模型,将CT26肿瘤模型鼠随机分组治疗,记录它们的存活天数、肿瘤大小、肿瘤生长抑制率。结果免疫细胞移植联合环磷酰胺(CP)治疗组的存活天数为(34.9±2.75)天,未治疗组存活天数(15.4±2.50)天(P<0.01)。联合治疗组肿瘤抑制率为94.3%。单独的CP治疗组和免疫细胞移植组肿瘤抑制率分别为99.4%和74.4%。结论免疫细胞移植存在(GVT)效应,有益于肿瘤的治疗,是潜在的细胞免疫治疗实体瘤的新方法。     

铜川市王益区自然人群结直肠癌筛查结果分析

目的:探索铜川市王益区自然人群结直肠癌的发病情况,并通过积极干预降低结直肠癌的发病率和死亡率.方法:于2013年3月启动铜川市王益区结直肠癌早诊早治筛查工作,采用危险因素量化评估问卷调查表调查结合大便隐血试验(FOBT)的初筛和结肠镜检查的复筛结合作为结直肠癌筛查方案.结果:在应参加筛查的48 254人中,实际参加问卷调查29 580人,顺应率为61.30％ (29 580/48 254);实际大便检查人数24 672人,顺应率为51.13％ (24 672/48 254).初筛确定结直肠癌高危人群5 842人,占筛查人数的19.75％(5 842/29 580).初筛确定结直肠癌高危人群5 842人中有4 214人进一步做电子肠镜检查,顺应率为72.13％(4 214/5 842),检出肠道病变825例,检出率为19.58％ (825/4 214).从性别分布情况分析:男性结直肠病变的检出率显著高于女性(x2=248.260,P=0.000);从年龄分布情况分析:各年龄组结直肠病变检出率相比,差异具有统计学意义(x2=120.625,P=0.000);从病理类型和部位分布情况分析:病理类型所占比重从大到小依次为息肉(50.42％)、管状腺瘤(32.36％)、绒毛状腺瘤(7.15％)、高级别瘤变(6.30％o)、结直肠癌(3.76％);直肠病变分布所占比重从大到小依次为乙状结肠(27.64％)、直肠(24.36％)、降结肠(11.88％)、升结肠(10.55％)、横结肠(9.21％)、肝曲(6.30％)、脾曲(5.21％)、回盲部(4.85％).结论:通过开展本次结直肠癌早诊早治筛查工作,有助于提高结直肠早期癌变的诊断率,同时也为本市癌症筛查工作的开展积累了经验.     

结直肠癌组织中CD133和Bmi-1的表达及临床意义

目的:探讨肿瘤干细胞标志物CD133和Bmi-1在结直肠癌组织中的表达,及其与临床病理因素的关系。方法:应用免疫组织化学方法检测60例手术切除的结直肠癌、癌旁和正常组织中CD133、Bmi-1的表达,对各指标之间的相关关系及其与性别、年龄、肿瘤的部位和大小、病理分级、侵袭深度、淋巴结转移、pTNM分期之间的关系进行分析。结果:结直肠癌组织中CD133、Bmi-1阳性表达率分别为50％（30/60）和73.33％（44/60）,显著高于癌旁及正常组织（P<0.01）;CD133的表达与淋巴结转移、pTNM分期和病理分级相关（P<0.05）,与其他临床病理参数均无关;Bmi-1的表达与淋巴结转移、pTNM分期相关（P<0.01）,与其他临床病理参数均无关;CD133和Bmi-1的表达呈正相关（P<0.05）。结论:结直肠癌组织中存在CD133+肿瘤细胞,即肿瘤干细胞;CD133+肿瘤细胞和Bmi-1表达在结直肠癌的发生、发展中起重要作用。肿瘤干细胞标志物CD133和Bmi-1表达可能成为判断肿瘤的恶性程度和预后的重要指标。     

APC基因3'-非编码区rs1804197多态性与结直肠癌易感性的关系

目的 探讨结肠腺瘤性息肉病(APC)基因3'-非编码区rs1804197多态性与结直肠癌易感性的关系.方法 收集573例结直肠癌病例及588例对照外周静脉血标本,提取外周血DNA,使用实时荧光定量PCR进行基因分型,通过病例-对照研究方法分析rs1804197多态性位点不同基因型与结直肠癌易感性的关系.结果 结直肠癌病例组中rs1804197位点CC型387例(67.5％),AC型153例(26.7％),AA型33例(5.8％);对照组中CC型427例(72.6％),AC型144例(24.5％),AA型17例(2.9％);病例组与对照组中AA基因型比例差异有统计学意义(OR=2.14,95％ CI为1.17 ～3.91,P=0.011),A等位基因频率差异有统计学意义(P=0.011).进一步亚组分析显示,男性人群和不饮酒的人群中,病例组和对照组之间rs18041797位点基因型的频率分布差异具有统计学意义(P男性=0.048,P不饮酒=0.020);在男性人群中,携带A等位基因的个体罹患结直肠癌的风险增加了0.41倍(OR=1.41,95％ CI为1.01 ～ 1.98);在不饮酒的人群中,携带A等位基因的个体罹患结直肠癌的风险增加了0.22倍,但该结果并无统计学意义(OR=1.22,95％ CI为0.91 ～1.64).结论 APC基因3'-非编码区的rs1804197多态性与结直肠癌易感性相关,AA基因型可能增加部分人群中结直肠癌的易感性.     

Mesenchymal stem cells in the colorectal tumor microenvironment: recent progress and implications

Mesenchymal stem cells (MSCs) are nonhematopoietic multipotent adult stem cells. They have been shown to have a natural tropism for many tumors types, including colorectal, and are capable of escaping host immune surveillance. MSCs are known to engraft at tumors and integrate into their architecture, potentially as carcinoma-associated fibroblasts. In contrast with other malignancies, our understanding of the interactions between colorectal cancer cells and MSCs remains limited. Considering the established importance of inflammation in the colorectal cancer primary tumor microenvironment and the role of stromal cells in this process, there is a potential wealth of information to be gleaned from further investigation of interactions between these cell populations. Epithelial-mesenchymal transition is central to colorectal cancer progression and MSCs have also been implicated in this process. This review explores the current knowledge (both in vitro and in vivo) of interactions between colorectal cancer cells and MSCs. It highlights potential effects of cell source, number and ratio on outcome of in vivo studies and explores strategies to more accurately explore their role in the primary tumor microenvironment. As our understanding of the underlying molecular processes in colorectal cancer develops, elucidation of these interactions will be central to development of novel therapeutic strategies for this prevalent disease.     

肠癌患者Cyfra21-1与临床病理参数关系回顾性分析

目的 Cyffa21-1是常见的血清肿瘤标志物之一,但其在肠癌中的研究较少.本研究旨在分析肠癌患者术前Cyfra21-1水平和临床病理参数的关系.方法 收集解放军总医院海南分院2012-06-01-2016-06-01经病理确诊的肠癌患者115例,将患者性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤细胞分化程度、TNM分期、微卫星状态、Ki-67指数和危险因素等与Cy-fra21-1、CEA水平进行统计分析.结果 术前Cyfra21-1和CEA的阳性率分别为38.26％(44/115)和37.39％(43/115),双阳性和仅Cyfra21-1的阳性率均为19.13％(22/115),仅CEA阳性率为18.26％(21/115),双阴性率43.47％(50/115).术前Cyfra21-1水平在不同的肿瘤细胞分化程度(x2=14.47,P＜0.001)和M分期(x2=4.62,P=0.03)中差异有统计学意义,而术前CEA水平在不同的T(x2=17.72,P=0.00)、M(x2=7.81,P＜0.001)及TNM分期(x2 =19.26,P＜0.001)差异有统计学意义.肿瘤最大径及阳性淋巴结数在两者升高组中均对应升高,均P＜0.05.Lo-gistic多因素回归分析提示,对术前Cyfra21-1水平存在重要影响因素的是肿瘤细胞分化程度和肿瘤最大径;相对于低分化,中分化OR=0.17,95％CI为0.04～0.69,P=0.01;高分化OR=0.06,95％CI为0.00～0.78,P=0.03.结论 术前Cyfra21-1水平在肠癌患者中具有较高的阳性率,可能对判断肿瘤细胞分化程度、肿瘤侵犯范围等提供一定帮助.     

NOB1在结直肠癌中的表达及其临床意义

目的：研究NOB1编码蛋白在结直肠癌及正常结直肠黏膜（距癌组织边缘5cm以上）、结直肠良性息肉中的表达特征.探讨结直肠癌中NOB1表达的临床病理意义.方法：利用免疫组织化学SABC法检测87例结直肠癌组织、22例正常结直肠黏膜组织18例结直肠息肉组织中NOB1的表达.结果：NOB1在结直肠癌,结直肠良性息肉及正常结直肠黏膜中的阳性表达率分别为74.7％、44.4％、13.6％,三组进行比较,差异有统计学意义（P＜0.01）.细胞分化差的结直肠癌NOB1蛋白阳性率表达高（P＜0.05）与患者年龄,性别,肿瘤浸润深度及淋巴结转移无明显相关性.结论：NOB1蛋白在结直肠癌中表达升高,并与大肠癌临床病理学特征有关.     

Inflammatory and regulatory T cells contribute to a unique immune microenvironment in tumor tissue of colorectal cancer patients

Colorectal cancer is one of the five leading causes of cancer mortality worldwide. The mechanisms of pathogen clearance, inflammation and regulation by T cells in the healthy bowel are also important in controlling tumor growth. The majority of studies analyzing T cells and their relationship to colorectal tumor growth have focused on individual T cell markers or gene clusters and thus the complexity of the T cell response contributing to the growth of the tumor is not clear. We have studied the T cells in colorectal cancer patients and have defined a unique T cell signature for colorectal tumor tissue. Using a novel analytical flow cytometric approach in concert with confocal microscopy, we have shown that the tumor has a lower frequency of effector T cells (CD69+), but a higher frequency of both regulatory (CD25hi Foxp3+) and inflammatory T cells (IL‐17+) compared with associated nontransformed bowel tissue. We have also identified minor populations of T cells expressing conventional markers of both inflammatory and regulatory T cells (CD4+IL‐17+Foxp3+) in the tumor tissue. These cells may represent intermediate populations or they may dictate an inflammatory versus regulatory function in surrounding T cells. Together, these data describe an immune microenvironment in colorectal cancer unique to the tumor tissue and distinct from the surrounding healthy bowel tissue, and this distinct environment is reflected by a gradient of T cells expressing markers of multiple T cell populations. These findings may be used to improve diagnosis and prognosis of colorectal cancer patients.