AEG-1在调控肿瘤EMT进程中的作用及研究进展

星形细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)亦称转移黏附基因(metadherin,metastasis adhesion,MTDH),是近几年在不同的组织和器官中新发现的一个肿瘤相关基因.作为致癌过程中的多功能媒介,AEG-1参与多种肿瘤的细胞增殖、侵袭、转移以及血管生成等过程.上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在近些年的研究中被证实是肿瘤转移进程中一个至关重要的过程.本文就AEG-1在调控肿瘤上皮间质转化过程中的作用及其研究进展做一综述.     

MiRNA-1297与AEG-1在肿瘤中的研究进展

摘 要：MircoRNA是一种基因表达的调节剂,其表达的改变导致癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活。星形细胞上调基因-1（AEG-1）被认为是一种癌基因,具有调节各种人类癌症中的细胞增殖、转移、转化、血管生成和放化疗抗性等,已经在乳腺癌、肝癌、前列腺等多种癌细胞中发现过表达,且与肿瘤进展相关的PI3K-AKT、NF-κB、MAPK和Wnt多种信号通路中发挥作用。miR-1297是一种具有肿瘤抑制作用的mircoRNA,其抑制或过表达影响与肿瘤增殖、侵袭有关的AEG-1、PTEN、Meg3等基因。     

AEG-1与BECN-1在甲状腺乳头状癌中的表达及其临床意义

目的：探讨甲状腺乳头状癌（PTC）组织中星形细胞上调基因-1（AEG-1）与Beclin-1基因（BECN-1）的表达及其临床意义。方法选取2015年10月至2016年5月于天津医科大学总医院行甲状腺全切术的30例PTC患者的组织标本,患者均为单侧发病。其中PTC组织取自患侧甲状腺,正常组织取自对侧正常甲状腺。采用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）法检测AEG-1与BECN-1在PTC中的表达水平,并分析两者在PTC中的表达与患者临床病理特征的关系。结果 AEG-1在PTC和正常组织中的mRNA测得值分别为0．6261（0．7414）和0．0498（0．0118）,差异有统计学意义（Z＝－4．488,P＝0．000）。BECN-1在PTC和正常组织中的mRNA测得值分别为0．0679（0．1981）和0．7857（0．3617）,差异有统计学意义（Z＝－5．441,P＝0．000）。在PTC 中,AEG-1和BECN-1的表达与TNM分期（Z＝－3．980,P＝0．000;Z＝－2．265,P＝0．023）、淋巴结转移（Z＝－3．190,P＝0．001;Z＝－2．640,P＝0．008）相关,但与发病年龄（Z＝－1．203,P＝0．229;Z＝－1．162,P＝0．245）、性别（Z＝－1．222,P＝0．222;Z＝－0．453,P＝0．651）、肿瘤大小（Z＝－1．496,P＝0．135;Z＝－1．166,P＝0．244）无关。在PTC中AEG-1与BECN-1的表达呈负相关（r＝－0．343,P＝0．007）。结论 AEG-1在PTC组织中的表达高于正常组织,BECN-1在PTC组织中的表达低于正常组织,AEG-1和BECN-1的表达与TNM分期和有无淋巴结转移相关,可作为PTC预后评价的参考指标。     

AEG-1在5-氟尿嘧啶诱导的人口腔鳞状细胞癌细胞耐药中的作用

目的:探讨星形胶质细胞升高基因-1（astrocyte elevated gene-1,AEG-1）对5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma,OSCC）细胞系耐药性的影响。方法:验证高（SCC15）、中（转染空质粒的对照组SCC15、CAL27）、低（CAL27）四组不同AEG-1表达量细胞模型AEG-1基因转染效果。MTT实验观察四组细胞对5-FU耐受性的变化;蛋白质印迹法和细胞划痕实验观察四组细胞在5-FU作用下caspase-3、MMP-2、MMP-9蛋白表达水平变化及细胞迁移能力的变化。结果:AEG-1基因在细胞中转染成功。MTT实验显示不同浓度5-FU作用四组细胞后,过表达组细胞的半数抑制浓度（IC50）为423.7 μg/ml,其对照组为213.5 μg/ml（P<0.05）;沉默细胞组IC50值为291.6 μg/ml,其对照组为463.1 μg/ml（P<0.05）。Western blot显示过表达组及其对照组中5-FU的浓度分别为400 μg/ml和200 μg/ml时,MMP-2、MMP-9及caspase-3的表达水平开始升高（P<0.05）;沉默组及其对照组中5-FU的浓度分别为240 μg/ml和480 μg/ml时,MMP-2、MMP-9及caspase-3的表达水平开始升高（P<0.05）。划痕实验显示加入相同浓度5-FU后过表达组细胞迁移率明显高于其对照组（P<0.05）;而沉默组细胞迁移率明显低于其对照组（P<0.05）。结论:上调/下调AEG-1表达能增加/降低OSCC细胞对5-FU的耐药性,提示OSCC细胞的耐药性可能与AEG-1表达量相关,OSCC细胞系中AEG-1的表达情况可能能间接干扰临床药物化疗的效果。     

Apaf-1和 AEG-1在结肠癌中的表达及意义

目的：检测结肠癌组织中凋亡蛋白酶活化因子-1（ Apaf-1）和星形细胞上调基因-1（AEG-1）的表达情况,并探讨其与临床病理特征的关系。方法采用免疫组织化学法检测63例结肠癌和30例癌旁正常组织中 Apaf-1和 AEG-1的蛋白表达,分析其与结肠癌临床特征的关系。结果结肠癌组织中 Apaf-1和 AEG-1表达阳性率分别为23.81％（15/63）和68.25％（43/63）,正常结肠组织中表达阳性率分别为76.67％（23/30）和26.67％（8/30）。AEG-1在癌组织中表达高于癌旁正常组织（χ2＝14.192,P ＝0.000）,而 Apaf-1的表达明显低于癌旁正常组织（χ2＝23.497,P ＝0.000）,两者表达呈负相关（r ＝-0.339,P ＝0.007）。AEG-1和 Apaf-1的表达与结肠癌组织分化程度（χ2＝4.643,P ＝0.031;χ2＝12.034,P ＝0.001）和临床分期（χ2＝6.628,P ＝0.010;χ2＝8.246,P ＝0.004）相关,而与患者年龄（χ2＝1.462,P ＝0.227;χ2＝2.401,P ＝0.121）及肿瘤大小（χ2＝0.333,P ＝0.564;χ2＝0.590,P ＝0.442）无相关性。结论 AEG-1在结肠癌中表达明显上调,而 Apaf-1表达下调,二者呈负相关。Apaf-1和AEG-1可能与结肠癌的发生、发展密切相关,联合检测二者可能对结肠癌的预后判断更具价值。     

星形细胞上调基因-1在肿瘤中的研究进展

星形细胞上调基因-1（AEG-1）最早于2002年被发现并成功克隆。AEG-1是一种癌基因,在多种肿瘤中高表达,与肿瘤分化、淋巴结转移、TNM分期和不良预后有关。AEG-1基因能激活PI3K／AKT、NF-κB、MAPK、Wnt等重要信号通路,通过改变下游基因的表达调控细胞的生理和病理过程,包括肿瘤的增殖、侵袭、转移、血管的形成及耐药性等。研究发现,AEG-1对于恶性肿瘤的诊断及预后的判断具有重要的参考价值,其有望成为肿瘤预后评估的重要指标及基因治疗的新靶点。     

星形细胞上调基因1（AEG －1）介导肿瘤耐药的研究进展

星形细胞上调基因（Astrosyte elevated gene 1,AEG－1）具有促进癌症发生和发展的作用。AEG－1的过表达与血管生成、转移、及不同组织起源的癌细胞与各种化疗药物耐药有关。研究表明, AEG－1通过Ha－ras、myc、NF－κB及PI3K／Akt信号通路参与经典致癌途径。 AEG－1通过激活AMP激酶来促进自噬作用。另有研究指出, AEG －1调节耐药性是通过多药耐药基因（ Multidrug resistance , MDR1） mRNA表达增加多聚核糖体的负载量,从而促进MDR1蛋白翻译。近来证明AEG－1作为一种RNA结合蛋白潜在影响药物的敏感性和耐药基因的表达。 AEG－1耐药性的多重功能显示,它作为抗肿瘤药物的靶点,为肿瘤靶向治疗提供新的途径是可行的。本文主要就AEG－1在化疗药物耐药方面的作用做一综述。     

AEG-1和Caspase-3在三阴基底样乳腺癌中的表达及其临床病理相关性的研究

目的 着重探讨AEG-1和Caspase-3在三阴基底样癌组织中的表达及其相关性。方法 HE染色对66例检测对象的病理学诊断进行验证;免疫组化检测66例三阴基底样癌中AEG-1和Caspase-3的表达,分析其与临床病理参数的关系及二者的相关性。结果 66例检测对象均为三阴基底样癌;AEG-1和Caspase-3蛋白在三阴基底样癌组织中的阳性表达率分别为73%和60%;AEG-1在三阴基底样癌中的表达随着肿瘤分化程度的降低而增强,在血清学CA153阳性中的表达率显著高于阴性中的表达率,表达差异具有统计学意义(P＜0.05);Caspase-3在三阴基底样癌中的表达随着肿瘤分化程度的降低而减弱,在血清学CA153阳性中的表达率显著低于阴性中的表达率,表达差异具有统计学意义(P＜0.05);AEG-1和Caspase-3在三阴基底样癌组织中表达无相关性。结论 AEG-1和Caspase-3参与三阴基底样癌的发生和发展。但是AEG-1不能单独直接抑制Caspase-3的表达,可能与CA153相互作用,共同抑制Caspase-3的表达。     

结直肠癌组织AEG-1/MTDH表达Meta分析

目的 星形胶质细胞瘤上调基因1 (Astrocyte elevated gene-1,AEG-1)具有调控细胞转化、抑制凋亡和促进侵袭转移等多种生物学功能,其编码的蛋白质又叫异黏蛋白(Metadherin,MTDH),但是国内外研究者对AEG-1/MTDH与结肠癌及其病理特征和预后关系尚存争议,本研究应用Meta分析方法研究AEG-1/MTDH在人结直肠癌组织中表达的临床意义.方法 检索CNKI、维普、万方和PubMed数据库,收集2001-01-2015-07的国内外专业期刊公开发表的文献、学位论文及学术会议的相关文献,根据结直肠癌标本的临床分期、病理分级、淋巴结转移和预后以及AEG-1/MT-DH蛋白的检测和评价结果,采用NOS量表作为纳入标准筛选文献.应用RevMan 5.3软件对各研究原始数据进行统计处理,计算合并OR、RR及95％CI,同时绘制Meta分析森林图和漏斗图.并应用StataSE 12.0软件进行敏感性分析.结果 共有11篇文献纳入系统评价,对原始数据AEG-1/MTDH蛋白阳性表达率进行Meta分析,结果显示,结直肠癌组AEG-1/MTDH表达高于正常对照组,OR=13.55,95％CI为6.06～30.30,P＜0.01;Ⅲ+Ⅳ期低于Ⅰ+Ⅱ期,OR=3.66,95％CI为2.55～5.24,P＜0.01;高、中分化组低于低分化组,OR=1.44,95％CI为1.11～1.85,P＜0.01;淋巴结转移组高于无淋巴结转移组,OR=3.32,95％CI为2.44～4.52,P＜0.01;AEG-1/MTDH为结直肠癌患者独立预后因素,RR=1.57,95％CI为1.08～2.29,P=0.02.结论 AEG-1/MTDH蛋白表达升高可能在结直肠癌的发生和发展中起重要作用,检测AEG-1/MTDH蛋白对指导结直肠的临床诊治有重要参考意义.     

星形胶质细胞上调基因-1在乳腺癌中的表达及临床意义

目的研究乳腺癌中星形胶质细胞上调基因-1（AEG-1）的表达及其与临床病理指标之间的关系,探讨AEG-1在乳腺癌发生发展中的作用。方法应用免疫组化Envision法检测128例乳腺癌组织中AEG．1的表达,同时分析乳腺癌中AEG-1表达与临床病理指标之间的关系。结果乳腺癌中AEG-1的阳性表达率为90．6％。AEG-1在有淋巴结转移的乳腺癌中的阳性表达率明显高于无淋巴结转移者（P〈0．05）,随着临床分期的增高,AEG-1的阳性表达率也明显增高,差异有统计学意义（P〈0．05）。乳腺癌中AEG-1的表达与ER、PR和HER-2表达均无关（P〉0．05）。结论AEG-1可能参与了乳腺癌的进展,是乳腺癌侵袭性的一个标记物。检测乳腺癌中AEG-1表达可有助于预测乳腺癌的生物学行为。     

AEG-1 expression is an independent prognostic factor in rectal cancer patients with preoperative radiotherapy: a study in a Swedish clinical trial

Background:

Preoperative radiotherapy (RT) is widely used to downstage rectal tumours, but the rate of recurrence varies significantly. Therefore, new biomarkers are needed for better treatment and prognosis. It has been shown that astrocyte elevated gene-1 (AEG-1) is a key mediator of migration, invasion, and treatment resistance. Our aim was to analyse the AEG-1 expression in relation to RT in rectal cancer patients and to test its radiosensitising properties.

Methods:

The AEG-1 expression was examined by immunohistochemistry in 158 patients from the Swedish clinical trial of RT. Furthermore, we inhibited the AEG-1 expression by siRNA in five colon cancer cell lines and measured the survival after irradiation by colony-forming assay.

Results:

The AEG-1 expression was increased in the primary tumours compared with the normal mucosa independently of the RT (P<0.01). High AEG-1 expression in the primary tumour of the patients treated with RT correlated independently with higher risk of distant recurrence (P=0.009) and worse disease-free survival (P=0.007). Downregulation of AEG-1 revealed a decreased survival after radiation in radioresistant colon cancer cell lines.

Conclusions:

The AEG-1 expression was independently related to distant recurrence and disease-free survival in rectal cancer patients with RT and could therefore be a marker to discriminate patients for distant relapse.     

Overexpression of Astrocyte Elevated Gene-1 (AEG-1) in Cervical Cancer and its Correlation with Angiogenesis

Objectives: To explore the expression of astrocyte elevated gene-1 (AEG-1) in cervical cancer and analyzeits correlation with microvascular density (MVD), nuclear factor kappaB (NF-kB p65) and vascular endothelialgrowth factor (VEGF). Materials and Methods: Immunohistochemical MaxVision method was adopted to detectthe expression level of AEG-1, NF-kB p65 and VEGF in 45 samples of invading cervical cancer and 12 samplesof cervicitis from The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University. Tumor microvascular endothelialmarker CD34 combined with Weidner was used to determine the MVD in cervical cancer tissue. The positiveexpression and staining conditions of AEG-1, NF-kB p65 and VEGF in cervical cancer tissues were observedunder a light microscope. Correlations between expression of AEG-1 protein and those of NF-Kb p65 andVEGF, as well as MVD, were analyzed using Pearson correlation. Results: The expression levels of AEG-1 were0.186±0.043 in cervical cancer and 0.051±0.002 in chronic cervicitis (p<0.01). Moreover, expression of AEG-1was related to vascular invasion and lymphatic metastasis of cervical cancer (p<0.01), but not with age of thepatients, differentiation degree, tumour size, pathological type and parametrial infiltration (p>0.05). Pearsoncorrelation analysis showed that the expression of AEG-1 was linked with NF-kB p65 (r=0.501, p=0.000), VEGF(r=0.718, p=0.000) as well as MVD in cervical cancer tissue (r=0.815, p=0.000). Conclusions: AEG-1 is highlyexpressed in cervical cancer and promotes angiogenesis, which might be related to the fact that AEG-1 activatingthe signal pathway of NF-kB could up-regulate the level of VEGF expression.