贝伐单抗治疗转移性结直肠癌研究进展

贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源化抗血管内皮生长因子的单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合,通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长.贝伐单抗已于2004年2月获FDA批准,与5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合一线治疗转移性结直肠癌.推荐剂量为5 mg/kg,每14天给药1次,静脉滴注.贝伐单抗的耐受性良好,较常见的不良反应有高血压、出血和血栓形成.     

贝伐单抗在转移性结直肠癌治疗中的应用

进入二十一世纪,靶向药物问世使许多晚期肿瘤化疗效果显著提高,其中针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体一贝伐单抗(bevaci-zumab,Avastin),在晚期或转移性结直肠癌一线或二线治疗中均有明显效果,延长生存,且不良反应大多为轻到中度,重度不良反应较少.     

贝伐珠单抗联合一线化疗晚期转移性结直肠癌的临床观察

目的：观察贝伐珠单抗联合一线化疗对晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的疗效和毒副作用。方法30例经组织或细胞病理学证实的 mCRC 患者接受贝伐珠单抗与一线化疗药物联合治疗。贝伐珠单抗剂量为5 mg／kg 每2周重复,或7．5 mg／kg 每3周重复。一线化疗方案：18例联合 L-OHP 为主方案（FOLFOX 方案或者 CapeOx 方案）,12例联合 CPT-11为主方案（FOLFIRI方案）。评估疗效和不良反应并随访生存信息。结果30例中无 CR 患者,PR 15例（50．0％）,SD 10例（33．3％）,PD 5例（16．7％）;客观有效率50．0％,疾病控制率83．3％;中位无进展生存时间为10．809个月（95％CI：4．079～15．921）。贝伐珠单抗相关不良反应主要为高血压3例、鼻衄1例、蛋白尿1例。另有2例出现血液性毒性,考虑和化疗相关,接受 CPT-11方案者中4例出现迟发型腹泻。但上述副反应程度较轻,经对症处理后均可缓解,未影响治疗。结论贝伐珠单抗联合一线化疗对 mCRC 的疗效确切,不良反应发生率低、程度较轻,患者耐受性可,是mCRC一线治疗的理想选择。     

贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效观察

目的：回顾性分析贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的临床疗效。方法：收集2011-1/2015-8年XX医院收治的晚期结直肠癌患者422例,观察组81例,方案为贝伐珠单抗联合化疗,对照组341例,方案为单纯化疗,两组化疗方案均以奥沙利铂（OXA）及伊立替康（CPT-11）为基础的化疗药物比较两组的临床疗效、安全性及远期生存期。结果：观察组中客观缓解率（RR）、临床获益率（CBR）分别为27.2%、82.7%,中位PFS、中位OS分别为8.5个月、23.1个月,对照组中客观缓解率（RR）、临床获益率（CBR）分别为13.0%、57.2%,中位PFS、中位OS分别为4.9个月、16.2个月,差异均具有统计学意义（ 均P<0.001）,观察组中一线化疗方案联合贝伐珠单抗的总有效率为89.7%,中位PFS、中位OS分别为10.3个月、23.1个月,二线化疗方案联合贝伐珠单抗的总有效率为69.0%,中位PFS、中位OS分别为6.8个月、16.2个月,差异均具有统计学意义（均P<0.05）,贝伐珠单抗联合不同化疗方案（XELOX、FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI）的中位OS分别为20.0、19.9、17.4、16.8个月,差异具有统计学意义(P=0.016);对照组分别对应中位OS为13.5、13.8、13.4、12.5个月,差异具无统计学意义（P=0.960）。观察组中左半肠癌与右半肠癌的中位OS分别为20.8、15.0个月,差异具有统计学意义（P=0.002）,对照组中左半肠癌与右半肠癌的中位OS分别为14.9、11.8个月,差异具有统计学意义（P<0.001）。贝伐珠单抗相关不良反应有高血压13例、蛋白尿8例、皮疹7例、出血5例,但大多为1-2级,患者总体耐受性好。结论：贝伐珠单抗联合化疗能提高显著晚期结直肠癌的近期疗效及远期生存,副反应较小;一线化疗方案中贝伐珠单抗联合XELOX方案的远期疗效优于其他方案,且无论何种化疗方案,左半肠癌患者的预后明显优于右半肠癌的患者。     

错配修复缺陷对贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的预后影响

目的: 探讨错配修复缺陷对贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的预后影响。方法:回顾性分析于2012年2月至2015年2月在中山大学附属第六医院应用贝伐珠单抗联合化疗和单纯化疗治疗转移性结直肠癌的患者资料,包括临床病理特征和随访信息,应用Kaplan-Meier生存曲线研究总生存时间(overall survival, OS)和临床病理特征的关系,通过多因素COX模型评估对贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的预后影响因子。结果: 纳入163例转移性结直肠癌患者,贝伐珠单抗组95例,单纯化疗组68例。队列中123例患者检测MMR (mismatch repair) 状态,其中13例伴有dMMR(MMR-deficient)。贝伐珠单抗组, dMMR患者和无错配修复缺陷(mismatch repair-proficient, pMMR) 患者的中位OS分别为41.0月和24.9月 (HR=0.12, 95%CI: 0.017-0.89, P=0.0013),而单纯化疗组则出现相反的趋势,dMMR患者和pMMR患者中位OS分别为8.8月和19.7月(HR=11.26, 95%CI: 2.7-48.0, P<0.001)。多因素COX模型纳入年龄、CEA值、KRAS基因、MMR状态和治疗分组,MMR状态*治疗分组交互项是本队列晚期结直肠癌患者OS的独立影响因素(Pinteraction=0.037)。结论: 与单纯化疗相比,错配修复缺陷的贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的患者总生存时间延长。     

贝伐珠单抗在结直肠癌治疗中的应用

近年来,随着对肿瘤生物学认识的深入,以贝伐珠单抗、西妥昔单抗为代表的分子靶向治疗药物正逐渐丰富着晚期结直肠癌的治疗选择.贝伐珠单抗是一种人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子的单克隆抗体,是第一个被美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌患者的抗血管生成药物,以贝伐珠单抗为基础进行的临床研究也证实了它能改善晚期结直肠癌患者的生存期.全文通过回顾近年来发布的结直肠癌治疗领域有关贝伐珠单抗的临床研究,对其在晚期结直肠癌一线、二线和维持治疗以及在结直肠癌术后辅助治疗领域中的应用做一系统综述.     

转移性结直肠癌患者外周血血管内皮生长因子启动子区域单核苷酸多态性与预后关系

目的 检测转移性结直肠癌患者外周血血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)启动子区域单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),探讨VEGF的SNP与患者预后的关系.方法 收集2012年1月至2015年12月在本院治疗的60例转移性结直肠癌患者接受化疗前的外周血样本,所有患者均接受标准方案化疗,其中20例加用了贝伐珠单抗.应用质谱分析法,进行3个VEGF启动子区域基因多态性的检测,包括-2578C＞A、-460T＞C和-1455T＞C.结果 60例转移性结直肠癌患者,所有患者中位总体生存期(0S)为16.0月;联合贝伐株单抗组的中位OS为34.0月优于单用化疗组的中位OS为12.7月(P=0.004);VEGF各SNP变异率与美国国家生物技术信息中心数据库数据相似,-2578C＞A和-460C ＞T变异具有较高一致性,60例患者中59例在纯合、杂合变异及纯合变异3个方面完全一致(P=0.76);-2578C＞A和-460C＞T不同变异的总生存期差异无统计学意义(P＞0.05),在联合贝伐珠单抗组患者中,-2578C＞A和-460T＞C的纯合子变异者仍然存活.杂合子变异者3年生存率仅28.6％.结论 外周血VEGF启动子部分位点的SNP状态与转移性结直肠癌患者化疗的长期疗效可能相关.     

贝伐珠单抗对结直肠癌细胞VEGFR1和VEGFR2表达的影响

摘 要：［目的］ 探讨贝伐珠单抗对结直肠癌细胞血管内皮生长因子（VEGF）相关受体的影响。［方法］ RT-PCR、Western blotting检测不同浓度贝伐珠单抗对结直肠癌肿瘤细胞VEGF相关受体表达水平的影响。［结果］ 与对照组相比,贝伐珠单抗药物组结直肠癌细胞的VEGF表达水平均明显下降（P<0.05）;VEGFR1和VEGFR2表达水均明显上调（P<0.05）。［结论］ 贝伐珠单抗可引起了结直肠癌细胞VEGFR1和VEGFR2表达上调。     

贝伐珠单抗序贯联合mFOLFOX或FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效观察

目的:探讨贝伐珠单抗联合mFOLFOX或FOLFIRI方案作为一线治疗,进展后相互转换为二线治疗在转移性结直肠癌治疗中的真实疗效对比。方法:选取我院于2017年01月至2021年06月收治的101例晚期结直肠癌患者,采取贝伐珠单抗联合mFOLFOX或FOLFIRI方案作为一线治疗,进展后相互转换为二线治疗,观察临床疗效及不良反应情况。结果:贝伐珠单抗先联合mFOLFOX后FOLFIRI组(以下称先mFOLFOX组/pre mFOLFOX)的一线ORR(objective response rate)为44.2%,DCR(disease control rate)为86.5%;二线ORR为24%,DCR为60%。贝伐珠单抗先联合FOLFIRI后mFOLFOX组(以下称先FOLFIRI组/pre FOLFIRI)的一线ORR为42.9%,DCR为81.6%;二线ORR为29.2%,DCR为62.5%。两组间的一/二线ORR及DCR差异均未达统计学意义。Kaplan-Meier分析显示先mFOLFOX6组与先FOLFIRI组的中位PFS(progression-free survival)-...     

贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究进展

结直肠癌目前常规化疗方案为FOLFOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂),大量临床试验证明贝伐珠单抗联合FOLFOX方案治疗恶性肿瘤安全有效,但有高血压、神经毒性、胃肠道出血和穿孔等不良反应产生.对转移性结直肠癌患者应用此联合方案对整体生存时间、肿瘤应答率和生存质量进行的研究得出了不同的结论,其安全性和有效性仍需大样本随机对照试验或Meta分析来进一步研究证明.     

血管内皮生长因子在小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的相关性研究

目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)在小细胞肺癌(SCLC)肿瘤组织中的表达及对其预后的影响。方法采用polymer免疫组化方法检测64例SCLC患者肿瘤组织中VEGF水平。结果 64例SCLC患者中VEGF阳性表达率为43.3%,且所有患者均为弱阳性表达。57例获随访的患者中,VEGF表达阳性与阴性患者的中位生存期比较无统计学差异(14个月vs 21个月,P=0.539)。结论 VEGF表达与患者的预后无显著相关。     

结直肠腺癌组织中细胞胀亡与血管内皮生长因子的关系

目的　探讨结直肠腺癌组织中细胞胀亡与血管内皮生长因子 (VEGF)的关系。方法　应用透射电镜观察 5 0例结直肠腺癌组织中的细胞胀亡情况 ,并应用免疫组织化学S P法检测VEGF表达情况 ,分析两者的相关性。结果　结直肠癌组织中存在细胞胀亡 ;结直肠癌组织细胞胀亡指数 (OI)随分化程度降低而降低 (P <0 .0 5 ) ;淋巴结转移组OI明显低于无淋巴结转移组 (P<0 .0 1) ;OI与Dukes分期无关 (P >0 .0 5 ) ;结直肠癌组织中VEGF的阳性表达率为 5 2 .0 % ( 2 6/5 0 ) ,与肿瘤的分化程度、Dukes分期、淋巴结转移密切相关 (P <0 .0 1,P <0 .0 5 ,P <0 .0 1) ,而癌旁组织中无VEGF阳性表达 ,两组比较有非常显著性差异 (P <0 .0 1)。OI与VEGF的阳性表达率呈负相关 (γ =-0 .73 0 ,P <0 .0 1)。结论　细胞胀亡与VEGF表达和结直肠腺癌的生物学行为密切相关     

Relationship between VEGF, EGF and invasion, metastasis of gastric cancer cells

Objective: To investigate the relationship between expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF) and the biological properties of gastric cancer cells such as invasion and metastasis.Methods: RT-PCR was performed to semi-quantitatively detect the mRNA expressions of EGF, EGFR, VEGF and VEGFR in four kinds of gastric cancer cell lines BGC823, MGC803, HGC27 and SGC7901, which were classified by their differentiation degree in our experiment. We obtained cell line growth curves from MTT assays. The migration of gastric cancer cells was observed under inverted phase contrast microscope. The changes of invasion and adhesion were detected by a Transwell assay.Results: The growth rates slowed down sequentially in MGC803, HGC27, BGC823 and SGC7901(P＜0.05). The ability of migration, invasion and adhesion were reduced sequentially, and the difference was significant. The expressions of EGF, EGFR, VEGF and VEGFR were significantly stronger in MGC803 and HGC27 than in BGC823 and SGC7901 cells, and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion: The expressions of VEGF and EGF had close relationship with the properties of migration, adhesion and invasion of gastric cancer cells in vitro. Thus, targeting VEGF and EGF may be a potential therapeutic strategy for inhibiting peritoneal metastasis of gastric cancer.     

新辅助化疗、术中动脉灌注化疗对结直肠癌患者VEGF的影响

目的 探讨新辅助化疗、术中动脉灌注化疗对结直肠癌患者VEGF的影响及临床意义.方法 收集井冈山大学附属医院、南昌大学第二附属医院结直肠癌病例117例,随机分为新辅助化疗组61例、术中动脉灌注化疗组56例,健康人群36例作为空白对照组.比较各组治疗前、手术1周后VEGF水平差异.结果 健康人群组VEGF浓度明显低于结直肠癌组(P＜0.05).新辅助化疗前后VEGF无明显差别(P＞0.05),术中动脉灌注化疗后VEGF水平明显低于术前(P＜0.05).结论 新辅助化疗不能显著降低VEGF水平,术中动脉灌注化疗能显著降低VEGF水平.术中动脉灌注化疗有望降低结直肠癌术后转移、复发率,是安全有效,简单易行的.     

血管内皮生长因子(VEGF)和血清癌胚抗原(CEA)在直肠癌中的表达及其临床意义

目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)和血清癌胚抗原(CEA)在直肠癌中的表达意义.方法 选择60例直肠癌患者为研究对象,并选取同期体检健康者60例作为对照组.使用免疫化学发光法和免疫组化法分别测定血清CEA水平和VEGF蛋白表达水平,分析其表达水平及临床关系.结果 ①研究组血清中CEA检测值明显高于对照组,P＜0.05;②在不同直肠癌TNM分期中,肿瘤组织中CEA阳性率除T1、T2组之间无统计学差异(P =0.153)外,其余各组比较均有统计学差异(P＜0.05);在N分期不同阶段,肿瘤组织CEA阳性率各组间比较差异有统计学意义;在不同M分期中,CEA阳性率分别为43.8％ (M0)、88.7％ (M1),组间比较差异有统计学意义;在不同病理分期中CEA阳性率:Ⅰ期～Ⅱ期与Ⅲ期～Ⅳ期比较差异有统计学意义(P＜0.05),Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期与Ⅳ期组间比较差异没有统计学意义(P＞0.05);③肿瘤组织中VEGF表达与肿瘤浸润程度(T分期)有关(P=0.01),与淋巴转移程度(N分期)相关(P-0.03),与临床病理分期有相关性(P=0.009).结论 血管内皮生长因子(VEGF)和血清癌胚抗原(CEA)均与直肠癌的发病密切相关,并与临床TNM分期表现出明显相关性,对直肠癌的临床诊断、治疗和预后有重要意义.     

肾癌组织中血管内皮生长因子表达的意义

目的 探讨肾癌组织中血管内皮生长因子（VEGF）的表达及与临床病理的关系。方法 应用免疫组织化学方法,对6例肾癌组织中的VEGF进行检测。结果 肾癌组织中VEGF阳性表达率为73．9％,阳性着色于细胞质和细胞膜,VEGF表达与肿瘤大小、细胞类型和病理分级均无关（P＞0．05）,Ⅲ＋Ⅳ期强阳性表达率明显高于Ⅰ Ⅱ期（P＜0．05）,VEGF阳性表达者5年生存率明显低于阴性表达者。结论 VEGF表达与肾癌生物行为有重要影响,其可能成为预测肾癌转移和预后的指标。     

VEGF反义RNA 抑制裸鼠体内食管癌细胞生长的实验研究

 目的 探讨VEGF反义RNA对食管癌细胞在裸鼠体内生长的影响。方法 观察转染VEGF反义RNA的食管癌细胞TE-1在裸鼠体内成瘤性；应用免疫组化法、RT—PCR法检测移植瘤组织中VEGF蛋白及mRNA表达和MVD；用流式细胞仪和透射电镜检测细胞凋亡情况。结果 转染VEGF反义RNA的TE-1细胞在裸鼠体内肿瘤形成的潜伏期明显延长，所形成肿瘤的重量和体积小于对照组及空载体组。肿瘤组织中VEGF蛋白和mRNA的表达降低，MVD降低；肿瘤细胞发生明显的凋亡形态学改变；G0／G1期细胞明显增多，S期细胞明显减少，细胞增殖能力降低。结论 VEGF反义RNA能抑制裸鼠体内TE-1细胞的生长，减少肿瘤内血管的生成，增加细胞凋亡；为食管癌的基因治疗提供了一定的实验依据。     

NSCLC患者血清Ang2与VEGF动态变化的关系

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者病程中血管生成素2（Ang2）和血管内皮生长因子（VEGF）的变化情况,评价在肿瘤发生、进展、预后的临床意义。方法 对82例首诊未经治疗的NSCLC患者行ELISA法定量检测外周血Ang2与VEGF水平。结果 NSCLC患者外周血Ang2与VEGF水平较对照组明显升高［Ang2：（1326.8±942.9）pg/ml vs. （445.0±213.0） pg/ml, P<0.01;VEGF：（846.8±459.6）pg/ml vs. （691.3±369.6） pg/ml, P<0.05］。Ang2在早期NSCLC开始明显升高,但在各进展期之间比较差异无统计学意义,进入晚期后在越接近死亡的患者Ang2又再有上升趋势。VEGF在早期未见升高,进入进展期后逐渐升高,在未有远处转移的患者,原发灶直径越大,VEGF越高。COX回归分析显示临床分期与VEGF是NSCLC生存预后的独立危险因素(P<0.05）。结论 NSCLC患者血清Ang2与 VEGF均明显升高, 对早期NSCLC患者检测血清Ang2较VEGF有更好的辅助诊断价值,在NSCLC进展期检测血清VEGF较Ang2更有助于评价肿瘤进展情况,在NSCLC晚期检测血清Ang2升高较VEGF更能提示临终期。     

肿瘤患者外周血循环血管内皮细胞数量与血清VEGF水平的关系

目的：分析实体瘤患者外周血中的循环血管内皮细胞（circulating endothelial cells, CECs）及血管内皮前体细胞(circulating endothelial precursors，CEPs)，并比较与正常人的差异。方法：流式细胞法检测57肿瘤患者及15例正常人外周血中的CECs和CEPs，ELISA法检测血清中血管生成相关因子VEGF和bFGF的表达水平。结果：肿瘤患者外周血CECs及CEPs分别为(0.378±0.047)%和(0.059±0.013)%，血清VEGF，bFGF分别为(295.58±59.56) ng/L和(28.73±7.40) ng/L，均高于正常对照组（P<0.05）。血管内皮及其前体细胞的数量与血清VEGF，bFGF水平相关。结论：实体瘤患者外周血中循环血管内皮及其前体细胞、血管内皮生长因子均高于正常人；VEGF和bFGF可能参与了血管内皮干/祖细胞的动员过程。     

伊立替康周疗法治疗转移性大肠癌的临床观察

 目的 评价伊立替康(CPT-11)联合CF／5-Fu周疗法治疗转移性大肠癌的疗效及毒性反应。方法 转移性大肠癌患者，给予CPT-11 125mg／m^2,5-Fu 500mg／m^2．CF200mg／m^2；均为每周1次．连用4周，休息2周．即6周时间为1周期；至少应用2周期。以WHO、NCI标准分别对有效性和安全性进行评价。结果 全组24例共进行97周期，平均4周期；获得PR4例．SD11例．PD9例；有效率为16．7％。中位缓解期5个月；中位疾病进展时间6个月；中位生存期11个月。该方案的毒性反应较轻微，Ⅲ度毒性主要是食欲下降3例，恶心呕吐4例．延迟性腹泻3例．腹痛2例。未发生Ⅳ度毒性。结论 CPT-11为主联合CF／5-Fu周疗法治疗转移性大肠癌疗效肯定．毒性反应降低．是治疗转移性大肠癌的有效而安全的方案。