大黄有效部位对环孢素A肾毒性的保护作用

目的 观察大黄有效部位(Rep)对环孢霉素A(CsA)肾毒性的预防及治疗作用.方法 将60只SD大鼠随机分为正常组[6 mL/(kg·d)橄榄油]、模型组[30 mg/(kg·d)CsA]、治疗组[1～2周:30 mg/(kg·d)CsA,3～4周:30 mg/(kg·d)CsA+50 mg/(kg·d)Kep]、预防组[30 mg/(kg·d)CsA+50 mg/(kg·d)Rep],每组各15只.每周观察大鼠24h尿量,取血测定血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平.4周后,取肾组织,测定丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)含量,同时做组织切片病检,用肾小管评分评价肾脏损害程度.结果 给药2周后,模型组、治疗组大鼠体重明显降低,尿量明显增加,Scr和BUN水平明显增高,肾组织病理切片检查发现明显异常;3～4周后给予Rep,治疗组大鼠各项指标明显改善.预防组与对照组比较,体重、尿量、尿素氮及肌酐无明显差别,其肾脏损伤程度也轻于模型组.结论 大黄有效部位能有效减轻CsA所致的肾组织毒性损伤.     

药物中断对慢性环孢素A肾毒性大鼠表皮生长因子表达的影响

[目的]观察停用环孢素A对慢性环孢素A肾中毒大鼠体内表皮生长因子(EGF)表达的影响.[方法]皮下注射给予SD大鼠环孢素A 5周,建立慢性环孢素A肾毒性后,停用环孢素A观察5周和10周;另设正常对照组,皮下注射给予橄榄油.检测各组大鼠体重、收缩期血压、血清肌酐及肌酐清除率;以PAS染色和三色染色观察肾组织病理改变.用免疫印迹法及免疫组织化学染色检测EGF蛋白的表达和分布.[结果]与对照组比较,慢性环孢素A肾毒性组大鼠体重明显减轻,血肌酐显著上升,肌酐清除率明显下降,入球动脉发生玻璃样病变,肾小管间质带状纤维化,EGF蛋白表达明显减少.停用环孢素A可见上述各项指标发生逆转.EGF蛋白的表达随药物中断时间发延长而呈阶梯状增加,且与肾小管间质带状纤维化程度呈负相关(r=-0.848).[结论]停用环孢素A可上调EGF的表达,且呈时间依赖性,而EGF的高表达与改善肾小管间质带状纤维化相关.     

氨体舒通对环孢素A致大鼠慢性肾毒性的改善作用

目的:探讨氨体舒通对大鼠慢性环孢素A(CsA)肾病(CCN)的改善作用.方法:36只雄性SD大鼠在低盐饮食基础上随机分对照组、模型组、治疗组.模型组及治疗组皮下给予CsA15 mg/(kg·d),治疗组同时给予氨体舒通20 mg/(kg·d)灌胃.第14天和第28天每组随机处死6只大鼠,处死前入代谢笼收集24 h尿,测尿肌酐及血肌酐(Scr),计算肌酐清除率(Ccr).放免法测血浆醛固酮水平.肾脏组织标本行HE和Masson染色,检测肾组织单个核细胞浸润、肾间质纤维化及转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达情况.结果:与对照组大鼠相比,实验第2周开始至第4周末,模型组大鼠Ccr降低,单个核细胞计数、TGF-β1明显升高,模型组大鼠血醛固酮、间质纤维化积分在第4周末明显升高;给予氨体舒通治疗后,各项指标在不同时间点均向正常方向发展.结论:醛固酮在CCN的结构和功能变化中起了重要的致纤维化作用,氨体舒通通过抑制肾组织中TGF-β1表达和肾小管间质炎症细胞的浸润,对CCN起到改善作用.     

绿茶多酚减轻环孢素A致血管收缩和肾毒性的实验研究

目的探讨绿茶多酚（GTP）对环孢素A（CsA）大鼠胸主动脉环血管舒张功能和肾毒性的作用机制。方法将30只SD大鼠随机平均分为3组：CsA组、对照组和CsA＋GTP组。建立CsA动物模型5周后,检测血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）;取胸主动脉环,观察乙酰胆碱（Ach）诱发的血管舒张反应、L—NAME和吲哚美辛预处理对舒张功能的影响,检测血管组织一氧化氦（NO）水平;并观察各组肾脏组织病理学变化。结果5周后,CsA组大鼠BUN、Cr水平高于对照组和CsA＋GTP组,差异有统计学意义（P〈0．05）。CsA组大鼠Ach引起的胸主动脉环的最大舒张度为（42.5±4．3）％,低于对照组的（81．2±76）％和CsA＋GTP组的（70．1±6．5）％,差异均有统计学意义（P〈0.05）。经L—NAME预处理后,CsA组和CsA＋GTP组动脉环的舒张反应低于对照组;经吲哚美辛预处理后对照组和CsA＋GTP组的舒张反应高于CsA组（均P〈0．05）。CsA组大鼠血管组织中NO含量显著低于对照组和CsA＋GTP组（P〈0．05）。肾脏组织病理学检测：CsA组肾小管、间质损伤评分显著高于对照组,而GTP＋CsA组则显著低于CsA组（均P〈0.05）。结论CsA可对肾脏的结构和功能产生损害,并引起NO介导的内皮依赖性血管舒张功能异常。绿茶多酚能保护肾脏的结构和功能,改善内皮细胞依赖性的血管舒张功能。     

贝那普利联合氯沙坦对环孢素A致大鼠慢性肾毒性的防治作用

目的:探讨贝那普利和氯沙坦防治环孢素A(CsA)慢性肾毒性的疗效及作用机制.方法:50只SD大鼠随机分为对照组、模型组、贝那普利组、氯沙坦组、联合用药组,每组10只.低盐饲料饲养,以CsA 15 mg/(kg·d)皮下注射造模,贝那普利组、氯沙坦组、联合用药组分别以单用贝那普利、氯沙坦及两者联用灌胃治疗,对照组和模型组以同体积生理盐水灌胃.于第4周末处死动物,取肾脏作肾组织血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量测定,Masson染色检测肾脏纤维化,免疫组织化学方法检测生长转化因子-β1(TGF-β1)和胶原Ⅲ(ColⅢ)的表达情况.结果:与对照组相比,模型组的肾组织AngⅡ含量、间质纤维化程度、TGF-β1、ColⅢ明显升高;单药治疗组间质纤维化程度、TGF-β1、ColⅢ较模型组均有所下降,联合用药组低于单药治疗组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:贝那普利和氯沙坦可能是通过下调TGF-β1,抑制ColⅢ表达,从而延缓CsA大鼠肾间质纤维化进展.两者联合应用,疗效更显著.     

罗格列酮对环孢素A致大鼠慢性肾纤维化的改善作用

目的:探讨罗格列酮(RSG)对环孢素A(CsA)所致的大鼠肾脏纤维化的改善作用.方法:SD大鼠随机分为3组:低盐饮食对照组(n=12)、慢性CsA肾病(CCN)模型组(CsA组,n=15)和RSG处理组(n=15),在实验的第14天随机处死6只大鼠并于第35天处死剩余大鼠,观察大鼠校正肌酐清除率(Ccr)和肾脏组织学病变进展,并应用RT-PCR和免疫组织化学技术检测肾组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)mRNA和蛋白的表达情况.结果:与低盐饮食对照组相比,CCN模型组大鼠第14天Ccr显著降低(P＜0.01),肾间质浸润的单个核细胞数及肾皮质TGF-β1 mRNA水平均显著增加(P＜0.05),这些指标在第35天改变更加显著,并且出现肾间质纤维化积分的显著增加(P＜0.01).RSG在这两个时间点能够不同程度地改善这些指标.结论:RSG能够延缓CsA导致的大鼠肾脏纤维化进展.     

氟伐他汀对环孢素A致大鼠肾毒性的保护作用

目的：观察羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂氟伐他汀（fluvastatin,Flu）对环孢素A（cyclosporine A,CsA）致大鼠肾毒性的保护作用。方法：选择30只健康、雄性SD大鼠,随机分为3组：①对照组：给予蒸馏水和橄榄油灌胃;②肾毒性组：给予CsA 30 mg/（kg·d）;③治疗组：给予CsA 30 mg/（kg·d）和Flu 7 mg/（kg·d）。在灌药后的第14天,每组随机处死5只大鼠,实验的第28天,处死其余的大鼠,观察各组肾脏组织学变化,用免疫组织化学技术检测肾组织中Smad2/3、Smad7蛋白及转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）的表达情况。各组大鼠在每周抽血检测肾功能和脂类水平。结果：在第1周,Flu治疗组的血肌酐（serum creatinine,SCr）与对照组差异无统计学意义（P=0.564）。肾毒性组从第1周开始SCr增高（P=0.000）。肾毒性组在第14天和第28天肾脏的纤维化评分、Smad2/3蛋白及TGF-β1的表达与对照组比较增加（P=0.000）,而Smad7蛋白表达明显下调（P=0.000）,Flu在这2个时间点能够不同程度地改善这些指标。3组的胆固醇水平在第0、1、2、3和4周之间的差异无统计学意义（P=0.865、0.997、0.505、0.871及0.540）,同时各组的甘油三酯水平在相同时间点比较差异无统计学意义（P=0.894、0.663、0.826、0.635及0.928）。治疗组与肾毒性组在第2周和第4周CsA的谷值浓度比较均无统计学差异（P=0.183和P=0.123）。结论：Flu对环孢素A致大鼠肾毒性有保护作用。     

换肾合剂对环孢霉素A肝肾毒性的防护作用

目的 :了解中药换肾合剂对环孢霉素 A (Cs A )肝肾毒性的防护作用。方法 :以Cs A5 0 mg/ kg·d灌胃 7d导致急性 Cs A肝肾中毒 ,另二组给药前分别给换肾合剂 4ml/ kg· d和 8ml/k· d。结果 :Cs A中毒大鼠表现为明显肝、肾功能损害 ,SOD下降 ,L PO生成增加、近曲小管上皮细胞和肝细胞空泡样变。给予换肾合剂能使肝、肾功能损害有所减轻 ,脂质过氧化指标等明显改善 ,组织学损害明显减轻。结论 :换肾合剂能够保护 Cs A对肝肾的毒性     

山莨菪碱对环孢素A所致大鼠胰腺毒性的防护作用

观察了环孢素Ａ（ＣｓＡ）的大鼠胰腺毒性及山莨菪碱的防护作用。实验分对照组、环孢素Ａ组和环孢素Ａ＋山莨菪碱组。结果：环孢素Ａ每ｄ１０ｍｇ·ｋｇ－１灌胃３周，可引起大鼠口服葡萄糖耐量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌显著降低；同时腹部皮下注射每ｄ１０ｍｇ·ｋｇ－１山莨菪碱３周，可使环孢素Ａ所引起的大鼠口服糖耐量和服糖后胰岛素分泌显著降低。结果提示：山莨菪碱对环孢素Ａ所致大鼠胰腺毒性具有防护作用。     

Intrarenal activation of renin angiotensin system in the development of cyclosporine A induced chronic nephrotoxicity

Background The relationship between cyclosporine-induced chronic nephrotoxicity （CAN） and renin-angiotenein II in humans is still contradictory. This study was conducted to detect the levels of renin and angiotensin II （ANGII） both in renal tissue and plasma from kidney transplantation patients suffering from CAN.
Methods Twenty-six patients with allograft biopsy-proven CsA-related chronic nephrotoxicity （CAN group） and chronic rejection （control group） were enrolled in this study. Renal tissues were subjected to immunohistochemical staining with renin and ANGII antibodies. Renin and ANGII plasma levels were measured when the biopsy was performed. The relationship between expression of renin or ANGII and clinicopathological manifestations were also investigated. The cyclosporine plasma level was obtained 2 hours after morning dose （C2）. In vitro, human umbilical vein endothelial cells （HUVEC） and rat mesangial cells （MC） were incubated with different concentrations of CsA （0, 250, 500, 1000 μg/L） for 24 hours. Secretion and expression of renin and ANGII was measured by radioimmunoassay or immunohistochemical staining.
Results Renal pathological scores for renin and ANGII expression were significantly higher in specimens of CAN than in controls （P 〈0.05）. The plasma levels of renin, ANGII and C2 in the CAN group were higher than the control group, but no significant difference was found （（0.37±0.12） ng·ml^-1·h^-1 vs （0.20±0.10） ng·ml^-1·h^-1, P=0.076; （122.69±26.73） pg/ml vs （121.88±36.35） pg/ml, P=0.977; （719.04±55.89） ng/ml vs （658.80±90.78） ng/ml, P=0.196, respectively）. In vitro, renin as well as ANGII expression increased significantly in both HUVEC and MC after the cells were incubated with CsA for 24 hours （P 〈0.05）. CsA also stimulated the secretion of ANGII in HUVEC and MC in a dose-dependent manner.
Conclusions Renal allograft biopsy is important to differentiate chronic CsA-related nephropathy from chronic rejection     

地塞米松对内毒素致急性肺损伤大鼠肺的保护作用

目的:探讨在急性肺损伤(acute lung injury,ALI)病程不同阶段给予小剂量地塞米松干预,对ALI是否具有保护性差异.方法:根据腹腔注射内毒素(lipopolysacharide,LPS)后不同时间肺组织病理改变程度的不同将实验动物分为LPS组、LPS后1 h地塞米松干预组、LPS后3 h地塞米松干预组和生理盐水对照组,对比各组间组织病理学改变、动脉血气、肺湿/干重比、肺泡灌洗液蛋白含量、肺通透指数、IL-8含量及肺内水通道蛋白1(aquaporin-1,AQP1)表达的差异.结果:LPS组、LPS后1 h组、LPS后3 h组和生理盐水对照组的肺湿/干重比例分别为(4.92±0.23),(4.89±0.21),(4.57±0.14)和(4.48±0.23),肺泡灌洗液蛋白含量分别为(291.60±58.58) g/L,(140.36±32.45)g/L,(121.80±40.68)g/L和(194.6±60.36)g/L,肺通透指数分别为(5.73±1.37),(2.40±0.51),(2.15±0.63)和(3.94±1.28),肺内AQP1表达水平分别为(19.92±6.47),(33.47±9.41),(40.70±9.18)和(47.16±10.88).试验结果显示两组地塞米松干预组与内毒素组相比均可显著改善肺湿/干重比、肺泡灌洗液蛋白含量、肺通透指数及肺内AQP1表达水平,差异具有统计学意义;在LPS后3 h地塞米松干预组上述指标改善趋势更明显,但与LPS后1 h地塞米松干预组结果相比差异不具有统计学意义.上述4组的病理评分分别为(12.00±2.22)分,(6.75±2.28)分,(8.00±2.66)分和(2.75±0.79)分,两组地塞米松干预组与LPS组3组间比较差异无统计学意义.结论:ALI典型病理改变出现后再给予糖皮质激素治疗可以改善肺通透性和减轻肺水肿.     

绿茶多酚对环孢素A所致慢性肾毒性的预防作用研究

目的探讨氧化应激反应在环孢素A（CsA）所致慢性肾毒性中的作用,以及绿茶多酚（GTP）对CsA慢性肾毒性的预防作用。方法将50只SD大鼠随机分为对照组、CsA组和CsA＋1．0％GTP组、CsA＋1．5％GTP组,并分别检测各组大鼠的体重、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和。肾组织丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、GSH—S-转移酶（GST）、过氧化氢酶（CAT）、GSH-过氧化物酶（GSH—Px）活性及尿N-乙酰-β—D-氨基葡糖苷酶（NAG）活性,同时观察各组大鼠肾脏组织病理变化。结果CsA组大鼠血清Scr和BUN水平均较对照组增高,而CsA＋GTP各剂量组水平均较CsA组降低（均P〈0．05）;CsA组肾组织GSH、SOD、GST、CAT、GSH—Px活性均较对照组降低,CsA＋GTP各剂量组上述指标均较CsA组增高（均P〈0.05）;CsA组肾组织MDA含量和尿NAG活性均较对照组增高,而CsA＋GTP各剂量组水平则均较CsA组降低（均P〈0．05）;CsA组肾组织中肾小管、间质损伤评分均较对照组增高,而CsA＋GTP各剂量组则均较CsA组降低（P〈0．05）。结论氧化应激反应在CsA慢性肾毒性中具有重要的作用,而各剂量的GTP则可预防CsA慢性肾毒性作用。     

促红细胞生成素及其受体在慢性环孢素A肾毒性大鼠肾组织中的表达

目的探讨慢性环孢素A(CsA)能否导致贫血,以及促红细胞生成素(EPO)及其受体(EPOR)在慢性CsA肾毒性大鼠肾组织中的表达变化。方法 SD大鼠给予CsA15mg/(kg·d)皮下注射4周建立慢性CsA肾毒性模型(CsA毒性组),对照组1mL/(kg·d)皮下注射橄榄油。采用全自动生化分析仪检测两组大鼠的肾功能,血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)水平,三色(Masson Trichrome)染色确定肾小管间质纤维化程度;免疫组织化学染色和蛋白质印迹法分别检测肾组织EPO及EPOR蛋白的表达;TUNEL染色和电子显微镜观察细胞凋亡。结果与对照组相比,CsA毒性组大鼠肾功能低下,肾小管间质发生纤维化,凋亡细胞增多(P<0.01);同时CsA毒性组大鼠有贫血发生,表现为Hb和Hct水平的下降(P<0.01)。免疫组织化学染色和蛋白质印迹分析结果表明,EPO在CsA毒性组肾组织中的表达减少,而EPOR的表达增加(P<0.01)。直线相关分析提示,EPO蛋白表达与肾小管间质纤维化(r=-0.729,P<0.001)和TUNEL阳性细胞数(r=-0.841,P<0.001)呈负相关。结论慢性CsA肾毒性大鼠肾组织中EPO蛋白表达减少,从而导致贫血;CsA诱导肾小管上皮细胞凋亡与EPO蛋白表达减少有关。     

参麦防治环孢霉素A急性肾毒性的实验研究

目的探讨参脉注射液(SMI)防治环孢霉素A(CsA)所致急性肾损伤的机制。方法按分组分别给予实验大鼠橄榄油、CsA、CsA和SMI及谷胱甘肽(GSH)，14d后取血测血血肌酐(Scr)；取肾组织。测定超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)含量。同时作肾组织病理学观察，行肾小管评分评价肾脏损害程度。结果连续处理14d后，大鼠肾脏可见明显损伤，Scr明显增高，组织SOD含量降低，而脂质过氧化产物MDA含量增高；SMI及还原型谷胱甘肽能明显地减轻肾脏损伤，Scr明显降低，组织SOD含量增高。MDA含量降低。结论SMI通过其抗氧化作用而有效减轻肾组织的毒性损伤。改善肾脏的功能。     

安体舒通对大鼠慢性环孢素A肾毒性的保护作用

目的:观察醛固酮拮抗剂--安体舒通对慢性环孢素A(CsA)肾毒性发生及发展的影响.方法:健康雄性SD大鼠,低盐饮食1周后随机分为对照组(n=12)、模型组(CsA皮下注射,n=12)和治疗组(CsA皮下注射+安体舒通灌胃,n=12).于实验35d时处死大鼠,检测大鼠肌酐清除率(Cer)、血醛崮酮水平,Masson染色观察肾脏病理,免疫组化检测肾组织转化生长因子-β1,(TGF-β1)的表达.结果:与对照组相比,模型组大鼠体重明显下降(P<0.01),给予安体舒通后大鼠体重下降减慢(P<0.05);与对照组比较,模型组、治疗组大鼠Ccr均下降(P<0.05),但治疗组较模型组下降缓慢(P<0.05);与对照组比较,模型组、治疗组大鼠血醛固酮水平均明显升高(P<0.05),但治疗组与模型组相比.无显著性差异;与对照组相比,模型组大鼠肾脏出现明显间质纤维化(P<0.05),治疗组较模型组明显减轻(P<0.05);与对照组相比,模型组肾组织TGF-β1表达增强(P<0.05),治疗组较模型组明显减弱(P<0.05).结论:醛崮酮参与慢性CsA肾毒性的发生及发展,安体舒通可抑制慢性CsA肾毒性肾组织中TGF-β1的表达,进而抑制CsA诱导的肾间质纤维化.     

异丙酚后处理对脓毒症所致大鼠急性肾损伤的影响

目的 观察异丙酚后处理对脓毒症所致大鼠急性肾损伤肾组织细胞bc1-2、bax表达的影响,并探讨其肾保护机制.方法 24只雄性SD大鼠随机分为3组:假手术组(S组)、脓毒症组(CLP组)与异丙酚后处理组(PROP组),每组8只.除S组外,其余两组均行盲肠结扎穿孔术(CLP).24h后,S组及CLP组给予大鼠腹腔注射生理盐水50 mg/kg,PROP组给予大鼠腹腔注射1％丙泊酚50 mg/kg.应用代谢笼记录大鼠48 h尿量.48 h后处死大鼠.腹主动脉抽血测定血清肌酐(SCr)及尿素氮(BUN)含量;免疫组织化学法检测肾脏中bc卜2、bax蛋白的表达变化,并作肾组织病理形态学检查.结果 脓毒症可致肾功能损伤,CLP组与S组相比,SCr、BUN有升高趋势,但差异无统计学意义(P＞0.05);bc1-2、bax表达升高,有统计学意义(P＜0.01);超微结构显示较S组加重.与CLP组相比,PROP组SCr、BUN浓度降低,但差异无统计学意义(P＞0.05);bc1-2表达明显升高(P＜0.01),从而提高了bc1-2与bax的比例;超微结构显示组织损伤较CLP组减轻.结论 异丙酚后处理可以减轻脓毒症所致肾脏损伤,其保护机制可能与提高bc1-2与bax的比例,从而抑制脓毒症所致的肾组织细胞凋亡有关.     

大鼠环孢霉素A中毒性肾损伤模型的探讨

目的：大鼠环孢霉素A中毒性肾损伤模型的探讨。方法：实验大鼠随机分为对照组,不同浓度的环孢霉素A给药组,分别给予橄榄油灌胃,不同浓度的环孢霉素A灌胃,连续4w后,测动物体重,24 h尿量,尿蛋白,取血测血肌酐、尿素氮,取肾组织作病理观察并行肾小管损伤评分,测组织超氧化物歧化酶和丙二醛含量。结果：与对照组比,25 mg/kg/d环孢霉素灌胃组肾组织结构变化明显,但功能改变不明显,50 mg/kg/d环孢霉素灌胃组肾脏形态结构及功能受损均明显,尿蛋白含量增多,血肌酐、尿素氮明显增高（P<0.05）;肾组织超氧化物歧化酶含量减低而氧化产物丙二醛MDA含量明显增高（P<0.05）。结论：持续4周50 mg/kg/d剂量环孢霉素A灌胃可复制典型的环孢霉素中毒性肾损伤模型。     

Effects of cyclosporine A on angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy in neonatal rats

Summary The effects of cyclosporine A (CsA) on Angiontensin II (Ang II)-induced protein contents, c-fos protein levels and cytosolic Ca²⁺ level ([Ca²⁺]i) in cultured cardiomyocytes of neonatal rats were observed. Total protein contents were determined by Bradford method. The expression of c-fos protein was detected by Western blot. [Ca²⁺]i labeled with fluorescent probe Fluo-3/AM was measured under a laser scanning confocal microscope. The results revealed that as compared with control, the total protein contents were increased in cardiomyocytes treated with Ang II (10⁻⁷ mol/ L), which could be inhibited by CsA in a dose-dependent manner. It was found that Ang II could increase the c-fos protein expression, which could be inhibited by CsA in a dose-dependent manner. Ang II induced the [Ca²⁺]i elevation in cardiomyocytes. CsA did not influence the resting intracellular Ca²⁺, but inhibited significantly the Ang II-induced [Ca²⁺]i elevation. It was concluded that CsA can suppress the Ang II-induced c-fos protein expression and [Ca²⁺]i elevation in single cardiomyocyte, which might pay a role in the prevention of Ang II-induced cardiomyocyte hypertrophy by CsA. Han Zhaomin, female, born in 1974, Pharmacist