细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因多态性与抗甲状腺药物所致白细胞减少的相关性

目的:研究中国北方汉族弥漫性毒性甲状腺肿(GD)患者细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)第1外显子49位点A/G多态性与抗甲状腺药物(ATD)所致白细胞减少的相关性.方法:收集2009年10月至2010年6月到青岛大学医学院附属医院内分泌科就诊的GD患者(GD组)和同期到体检中心查体的健康人群(健康对照组).GD组分为3个亚组:ATD治疗后白细胞减少组、ATD治疗后白细胞正常组和ATD治疗前白细胞减少组.收集所有研究对象外周非抗凝静脉血血凝块,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术测定CTLA-4基因第1外显子49位点基因型,抽取部分样本进行测序,并计算各组的基因型和等位基因频率.结果:GD组211例患者(ATD治疗后白细胞减少组73例,ATD治疗后白细胞正常组86例,GD合并白细胞减少组52例)、健康对照组85例纳入研究.GD组CTLA-4基因第1外显子49位点AA、AG和GG基因型频率分别为2.4％(5例)、38.8％(82例)、58.8％(124例),A、G等位基因频率分别为21.8％、78.2％;健康对照组AA、AG和GG的基因型频率分别为15.3％(13例)、32.9％(28例)和51.8％(44例),A和G的等位基因频率分别为31.8％和68.2％;2组的基因型和等位基因频率差异有统计学意义(x2 =17.74,P=0.000 1;x2 =6.48,P=0.01).CTLA-4基因第1外显子49位点基因型和等位基因频率在ATD治疗后白细胞减少组、ATD治疗后白细胞正常组和GD合并白细胞减少组之间差异均无统计学意义(均P ＞0.05).结论:中国北方汉族人群GD发病与CTLA-4基因第1外显子49位点A/G多态性相关,而ATD导致的白细胞减少似乎与其多态性无关.     

广东汉族人群细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4基因多态性与甲状腺相关性眼病的关系

目的探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4基因外显子1的49位点A／G多态性与甲状腺相关性眼病（TAO）之间的关系。方法研究对象包括TAO患者45例、自身免疫性甲状腺疾病（AITD）无眼病患者100例和本院健康体检中心筛选的无亲缘关系的健康体检者100例。应用聚合酶链反应技术（PCR）对所有血液标本进行CTLA-4基因外显予1的49位点A／G酶切住点限制性片段长度多态性（RFLP）研究，分析比较此多态位点的基因型和等位基因频率在不同人群中分布的差异。结果①TAO组GG基因型频率、G等位基因频率均显著高于无眼病组及对照组（P〈0．05或P〈0．01）；无眼病组GG基因型频率、G等位基因频率亦均显著高于对照组（P〈0．01）。TAO组、无眼病组AA基因型频率均显著低于对照组（P〈0．01），但TAO组与无眼病组相比差异无统计学意义（P=0．118）。②按性别分层后，TAO组、无眼病组男性CG基因型频率及G等位基因频率均显著高于对照组（P〈0．05），而TAO组与无眼病组相比差异无统计学意义（P=0．053）。TAO组、无眼病组女性GG基因型频率及G等位基因频率均同样显著高于对照组（P〈0．05），但TAO组与无眼病组相比亦差异无统计学意义（P=0．075）。③TAO组按甲状腺眼病分级分成5＋6级、4级和3级，3组进行比较发现，3组之间GG基因型频率及G等住基因频率相比差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论CTLA-4基因可能是广东地区汉族人群中TAO的易感候选基因。     

江西地区汉族人群CTLA-4基因外显子1第49位点A/G多态性与Graves病相关性

目的：探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（ CTLA-4）基因外显子1第49位点A/G多态性与Graves病（GD）的相关性。方法运用多聚酶链反应限制性片段长度多态性（ PCR-RFLP）方法对99例GD患者和107例健康对照者CTLA-4基因外显子1第49位点的基因型进行检测。结果 GD患者被研究99例细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因外显子1的49位AA纯合子为14.14%,AG杂合子为39.39%,GG纯合子为46.47%,107例的健康对照者AA纯合子为25.23%,AG杂合子为53.27%,GG纯合子为21.50%。 GD患者与对照者GG纯合子之间有明显的统计学差异（P0.05）;各组性别之间比较也无显著性差异（P〉0.05）。结论江西地区汉族人群CTLA-4基因外显子1第49位点A/G多态性与GD发生存在正相关性。     

Graves病白细胞减少与CTLA-4基因多态性的相关性

目的：探讨天津地区汉族人Graves病（GD）合并白细胞减少，与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-H4（CTLA-4）基因外显子1第49位点A／G和启动子-318位点C／T二态性的相关性。方法：运用PCR—RFLP技术分析40例GD白细胞减少患者、56例GD白细胞正常患者及60例正常人CTLA-4基因、外显子1第49位点和启动子-318位点基因型．计算并比较各组基因型和等位基因频率。结果：GD组第1外显子第49位点基因型GG和等位基因G的频率明显高于正常对照组，3组人群的CTLA-4基因启动子-318位点的基因型与等位基因的分布差别无统计学意义。GD白细胞减少组与GD白细胞正常组之间基因型、等位基因的分布差别无统计学意义。结论：CTLA-4基因外显子1G49可能是天津地区汉族人Graves病的易感基因，而其与启动子-318位点可能不是天津地区汉族人GD合并白细胞减少的易感基因。     

Graves病T,B细胞功能异常及甲巯咪唑体外调节作用的研究

目的：探讨Ｇｒａｖｅｓ病（ＧＤ）患者Ｔ、Ｂ细胞异常及甲巯咪唑体外对它们的影响。方法：将２５例ＧＤ病人 外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）在不同浓度的甲巯咪唑条件下进行体外细胞培养６天后,同时检测Ｔ细胞亚群及ｓＩＬ－ ２Ｒ和ＩｇＧ的含量。结果：ＧＤ病人ＰＢＭＣ中的ＣＤ_８~＋Ｔ细胞亚群百分率明显低于对照组,ＣＤ~＋_４／ＣＤ_８~＋比值显著升高 （ｐ＜０．０１）。 ｓＩＬ－２Ｒ及ＩｇＧ水平较对照组显著升高（ｐ＜０．０１）;Ｘ１０~（－５）ｍｏｌ／Ｌ的甲巯咪唑可明显升高ＧＤ患者ＰＢ－ ＭＣ培养后ＣＤ_８~＋ Ｔ细胞的百分率（Ｐ＜０．０１）,降低ＣＤ_４~８ＣＤ_８~＋比值及ｓＩＬ－２Ｒ和ＩｇＧ水平（Ｐ＜０．０１）。提示：ＧＤ病 人Ｔ细胞亚群对免疫应答发生调节失衡,甲巯咪唑具有调节ＧＤ患者Ｔ、Ｂ细胞功能异常的作用。     

基于细胞毒性T淋巴细胞抗原4研发的生物制剂的临床应用进展

免疫疗法是一种快速发展的治疗自身免疫病和癌症的方法。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4）是适应性免疫应答的主要抑制分子,也是该领域最著名和研究最广泛的分子。CTLA-4能够通过多种机制来调节和控制免疫细胞的功能。随着对CTLA-4研究的深入,科学家已经研发出CTLA-4类似物阿巴西普和针对CTLA-4的抗体伊匹木单抗。这两种针对CTLA-4的生物制剂,在自身免疫病和肿瘤疾病的治疗中具有广阔的应用前景。     

小剂量甲泼尼龙联合甲巯咪唑治疗Graves病疗效及对患者T淋巴细胞亚群的影响

目的:观察小剂量甲泼尼龙联合甲巯咪唑对Graves病的疗效,及对患者T淋巴细胞亚群的影响.方法:132例Graves病患者随机分为观察组和对照组各66例.对照组给予甲巯咪唑治疗,观察组在对照组基础上加用小剂量甲泼尼龙.治疗6个月后,比较两组治疗总有效率、治疗前后患者临床症状变化(甲状腺体积、眼球突出度)、甲状腺功能[血...     

超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素C和肿瘤可溶性抗原诱导的细胞毒性T淋巴细胞的杀瘤效应

目的 探讨肿瘤可溶性抗原(TSA)联合超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素C(SEC)诱导的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)对肿瘤细胞的杀伤作用.方法 实验分为对照组(淋巴细胞)和实验组(SEC+ TSA+淋巴细胞).分离肿瘤患者外周血淋巴细胞,经TSA、超抗原SEC联合作用诱导产生CTLs,对其增殖、细胞表型、杀瘤活性进行观察和测定.结果 经TSA、SEC联合刺激的淋巴细胞组增殖活性明显增强.实验组和对照组CD3均阳性表达,实验组CD8+明显高于对照组(49.07％比27.52％,P＜0.05).经肺癌TSA、超抗原SEC联合刺激淋巴细胞组培养诱导的CTLs,当效靶比为20∶1时对CALU-6、自体肺癌细胞、Hela细胞杀伤活性明显高于效靶比为10∶1[分别(89.6±3.7)％比(51.5±4.0)％,(92.0±4.0)％比(54.5±4.0)％,(65.0±3.8)％比(35.3±2.4)％,均P＜0.05];效应细胞对人肺癌细胞株CALU-6、自体肺癌细胞的杀伤活性明显高于Hela细胞(P＜0.05).结论 经肿瘤抗原和超抗原SEC诱导的CTL能够产生高效特异性的杀瘤效应.     

细胞间粘附因子1基因多态性与Graves病的相关性研究

目的探讨细胞间粘附因子1（Intercellular adhesion molecule,ICAM-1）基因第4外显子G241R（721G→A）与第6外显子K469E（1405A→G）多态性与中国北方汉族人Graves病（GD）的相关性。方法运用聚合酶链反应-序列特异性引物（PCR-SSP）技术,检测了202例中国北方汉族人的血清sI-CAM-1水平和ICAM-1基因第4外显子G241R（721G→A）与第6外显子K469E（1405A→G）多态位点的等位基因和基因型,其中初诊Graves病患者139例,按发病年龄分为早发GD组（发病年龄〈40岁,78例〉和晚发GD组（发病年龄≥40岁,61例）两个亚组;健康对照组63例。应用统计软件SPSS11.0分析,各组间的等位基因频率和基因型比较用卡方检验。结果①ICAM-1基因第4外显子721G→A多态位点存在G、A两种等位基因和GG、GA、AA三种基因型;②ICAM-1基因第6外显子1405A→G多态位点存在A、G两种等位基因和AA、AG、GG三种基因型;③ICAM-1基因第4外显子721G→A多态位点的A等位基因和GA基因型频率在早发GD组高于晚发GD组和健康成人组。结论①中国北方汉族人ICAM-1基因第4外显子存在721G→A多态,A等位基因可能是早发GD的易感等位基因;②中国北方汉族人ICAM-1基因第6外显子存在1405A→G多态,但这种基因多态变化与GD患者发病年龄无相关性。     

CTLA-4基因多态性与格雷夫斯病相关性的研究进展

CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，CD152)分子是一个T细胞表面分子，在调节免疫系统的自身耐受和多种自身免疫病的发生发展过程中发挥重要作用。T细胞的应答、活化同时需要两种信号。其中第一信号是抗原特异性的．它由T细胞表面的抗原受体和抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物分子与抗原的复合物相互作用所提供。     

1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者的药学监护

目的 探讨甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤的治疗对策,为临床药师参与此类患者的治疗提供用药参考.方法 临床药师结合病例特点,从药品不良反应关联性评价、治疗效果评估、治疗方案调整和药学监护等方面提供药学服务.结果 医生采纳临床药师的建议,患者药源性全血细胞减少及肝损伤情况好转,生化指标基本恢复正常.结论 临床药师应充分了解...     

紫草大黄合剂对四氯化碳致小鼠急性肝损伤保护作用的观察

目的：观察不同浓度的紫草大黄合剂对四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝损伤的保护作用。方法：采用腹腔注射CCl4致小鼠急性肝损伤为模型，测定高低剂量的紫草大黄合剂对肝损伤ALT、AST值，同时对肝组织进行病理组织检查。结果：高剂量紫草大黄合剂同联苯双酯一样能够明显降低CCl4致小鼠肝损伤血清ALT、AST值升高（P＜0．01），减轻CCl4对肝脏细胞的病理损伤。结论：紫草大黄合剂对CCl4致急性肝损伤具有一定的保护作用。     

IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α基因多态性与药物性肝损伤相关性的Meta分析

目的：探讨IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α基因多态性与药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI） 易感性关系。方法：检索Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、EMBASE、知网与万方数据库，查找建库有关IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α基因多态性与DILI发病风险的文献。应用STATA12.0对数据进行Meta分析。结果：共纳入10篇文献，共包括717例DILI患者和1 674例正常对照。所有研究都纳入Meta分析发现IL-6 rs1800796G>C中G等位基因携带者（OR=2.507，95% CI[1.542，4.074]，P=0.000）患DILI的风险显著升高，而TNF-α rs1800629G>A中G等位基因携带者（OR=0.715，95% CI[0.524，0.976]，P=0.035）患DILI的风险显著降低。在剔除一项显著的异质性研究后，携带IL-6 rs2066992G>T中G等位基因人群（OR=2.465，95% CI[1.506，4.036]，P=0.000）人群患DILI风险显著增加，而携带IL-10 rs1800872A>C中C等位基因（OR=0.818，95% CI[0.679，0.985]，P=0.034）人群患DILI风险则显著降低。本研究暂未发现IL-4各基因位点基因型与DILI有明显关联性。结论：TNF-α（rs1800629G>A）、IL-6（rs1800796G>C、rs2066992G>T）与IL-10（rs1800872A>C）与DILI发生有一定的关联性。     

Effect of amiodarone on serum T4 and T3 levels in hyperthyroid patients treated with methimazole

Summary We investigated the course of thyroid hormones levels in the serum of hyperthyroid patients acutely treated with amiodarone. Ten patients were treated either with amiodarone, 3 × 400 mg daily for 3 days in addition to methimazole, 3 × 20 mg daily for 10 days (Group I;n=5) or with a placebo plus methimazole at the same doses (Group II;n=5). Basal T₃, T₄ and rT₃ serum concentrations were: 297 ng/dl, 16.6 µg/dl and 507 pg/dl, respectively in Group I and 377 ng/dl, 17.6 µg/dl and 362 pg/dl in Group II (NS). Compared with basal values, the drop in serum T₃ concentration became significant on Day 1 in Group I, but not until day 5 in Group II. The decrease in serum T₃ concentration was significantly higher in Group I than in Group II from Day 1 to Day 7. In Group I, T₄ concentration was significantly lower on Days 2, 4 and 6; the percentage drop in T₄ calculated from the areas under the curves was higher and the T₃/T₄ ratio lower on Days 3–5, 7 and 9; rT₃ was higher on Days 4 and 5 and its rise was significant on Days 1, 3 and 4. During the follow-up period a transient rise in T₄ and T₃ concentrations was observed in two patients in Group I when the methimazole dosage was tapered or stopped because of agranulocytosis. In conclusion, in our hyperthyroid patients, amiodarone in conjunction with methimazole induced a greater fall in T₃ and T₄ than did methimazole alone.     

Association between genetic polymorphisms of SLCO1B1 and susceptibility to methimazole‐induced liver injury

Methimazole (MMI) has been used in the therapy of Grave's disease (GD) since 1954, and drug‐induced liver injury (DILI) is one of the most deleterious side effects. Genetic polymorphisms of drug‐metabolizing enzymes and drug transporters have been associated with drug‐induced hepatotoxicity in many cases. The aim of this study was to investigate genetic susceptibility of the drug‐metabolizing enzymes and drug transporters to the MMI‐DILI. A total of 44 GD patients with MMI‐DILI and 118 GD patients without MMI‐DILI development were included in the study. Thirty‐three single nucleotide polymorphisms (SNPs) in twenty candidate genes were genotyped. We found that rs12422149 of SLCO2B1, rs2032582_AT of ABCB1, rs2306283 of SLCO1B1 and rs4148323 of UGT1A1 exhibited a significant association with MMI‐DILI; however, no significant difference existed after Bonferroni correction. Haplotype analysis showed that the frequency of SLCO1B1*1a (388A521T) was significantly higher in MMI‐DILI cases than that in the control group (OR = 2.21, 95% CI = 1.11‐4.39, P = 0.023), while the frequency of SLCO1B1*1b (388G521T) was significantly higher in the control group (OR = 0.52, 95% CI = 0.29‐0.93, P = 0.028). These results suggested that genetic polymorphisms of SLCO1B1 were associated with susceptibility to MMI‐DILI. The genetic polymorphism of SLCO1B1 may be important predisposing factors for MMI‐induced hepatotoxicity.     

非酒精性脂肪性肝病患者颈动脉内-中膜厚度与肝功能的相关性

目的探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者肝功能与颈动脉内-中膜厚度(CIMT)的相关性。方法检测70例NAFLD患者和40例健康对照者血清ALT、AST、γ-GT、DBil、TBil;采用彩色多普勒超声测量CIMT,CIMT≥0.8 mm者判定为CIMT增厚。结果 NAFLD组CIMT增厚率为55.7%(39/70),显著高于健康对照组27.5%(11/40)(P<0.01);NAFLD组肝功能参数与CIMT行多元线性回归分析,仅γ-GT入选方程,CIMT=0.615+0.004×-γGT;Logistic多元回归分析显示,γ-GT是CIMT增厚的独立危险因素(P<0.01)。结论 NAFLD患者常伴有CIMT增厚,CIMT与-γGT呈正相关;升高的γ-GT可能是NAFLD患者CIMT增厚的危险因素。     

非酒精性脂肪肝与2型糖尿病肾损伤关系的研究

目的探讨非酒精性脂肪肝（NAFLD）与2糖尿病肾损伤发生风险之间的关系。方法T2DM患者466例,分为T2DM伴NAFLD组（N组,n=266）及T2DM不伴NAFLD组（NN组,n=200）,测定24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）,比较两组间肾脏损伤发生率。结果N组BMI、DBP、FPG、FCP、FINS、HbAlC、HOMA—IR、TC、TG、ALT、UAER高于NN组（P〈0．05）;N组的肾损伤发生率高于NN组（P〈0．05）;Logistic回归分析显示,NAFLD是2糖尿病肾损伤的独立危险因素（P〈0．05）。结论N组2糖尿病肾损伤的发生率高于NN组,NAFLD是2糖尿病肾损伤的独立危险因素。