肾移植受者CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度及疗效的影响

背景:关于欧美人群中CYP3A5基因与他克莫司血药浓度之间关系已有报道,然而这些研究的数据多来自于移植后1个月~1年,缺乏移植后早期的资料.目的:探讨CYP3A 基因多态性与肾移植受者他克莫司血药浓度的关系,分析CYP3A5基因型对肾移植后排斥反应和毒性及不良反应的影响.方法:按CYP3A5基因多态性将45例采用他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联免疫抑制方案的肾移植患者分为*1/*1型组(11例)、*1/*3型组(15例)和*3/*3型组(19例),他克莫司初始剂量均为0.15 mg/(kg·d),1周后根据目标浓度调整他克莫司剂量.结果与结论:术后7 d,1个月,3个月* 3/* 3型组他克莫司血药浓度/剂量比显著高于* 1/*3型组和*1/*1型组(P < 0.05) ;3个月内*1/*1型组急性排斥反应的比例显著高于*1/*3型组和*3/*3型组(P < 0.05).3个月内*3/*3型组高血糖、神经及肾毒性等不良反应显著高于*1/*1型组.结果可见*1/*1基因型患者在肾移植早期难以达到有效目标血药浓度,使该组3个月内的急性排斥反应发生率明显升高,不合适采用目前他克莫司的初始剂量方案作为早期的抗排斥反应方案;*3/*3基因型患者他克莫司血药浓度明显升高,使3个月内毒性及不良反应发生率也明显升高.因此,根据CYP3A5 基因多态性作为他克莫司个体化用药的依据,既能使* 1 /* 1型患者早期急性排斥反应的发生率下降,又能使* 3 /*3型患者的药物不良反应减少,提高肾移植的临床效果.     

肾移植患者服用他克莫司的药物基因组学因素分析

目的探讨CYP3A5基因多态性对服用他克莫司的肾移植患者的药代动力学参数的影响.方法选择24例肾移植患者,治疗方案为他克莫司+霉酚酸酯+强的松联合用药;CYP3A5基因分型采用PCR法和Pyrosequencing测序法;药代动力学模型采用LR法和GLM法.分析肾移植患者性别、CYP3A5×1等位基因、肾移植时年龄、肝肾功能对他克莫司药代动力学的影响.结果基因型CYP3A5×3/×317例,CYP3A5×1/×36例,CYP3A5×1/×11例.肾移植后14d及1、3、6、12个月时,CYP3A5*1等位基因与较低的他克莫司剂量调整浓度相关(P值为0.000);移植术后3个月,肝肾功能与他克莫司的剂量调整浓度相关(P值为0.028).性别因素对他克莫司药代动力学无明显影响.结论在达到相同目标浓度的情况下,与携带CYP3A5×1基因型的个体相比,CYP3A5×3基因型需要更低的用药剂量.     

CYP3A5基因型与肾移植受者他克莫司药物代谢的相关性研究

他克莫司是大环内酯类基础免疫抑制剂,广泛用于器官移植术后预防和治疗排异反应[1]。它具有治疗窗窄、个体间药物代谢动力学差异大的特点,目前一直采用监测血药浓度的方法调整用药剂量。通过药物基因组学的研究,Evans等人发现由于药物吸收、分布的差异导致不同个体间疗效及不良反应的差异。     

肾移植删艮用他克莫司的药物基因组学因素分析

目的探讨CYP3A5基因多态性对服用他克莫司的肾移植患者的药代动力学参数的影响。方法选择24例肾移植患者,治疗方案为他克莫司＋霉酚酸酯＋强的松联合用药;CYP3A5基因分型采用PCR法和Pyrosequencing测序法;药代动力学模型采用LR法和GLM法。分析肾移植患者性别、CYP3A5×1等位基因、肾移植时年龄、肝肾功能对他克莫司药代动力学的影响。结果基因型CYP3A5×3／×317例,CYP3A5×1／×36例,CYP3A5×1／×11例。肾移植后14d及1、3、6、12个月时,CYP3A5＊1等位基因与较低的他克莫司剂量调整浓度相关（P值为0．000）;移植术后3个月,肝肾功能与他克莫司的剂量调整浓度相关（P值为0．028）。性别因素对他克莫司药代动力学无明显影响。结论在达到相同目标浓度的情况下,与携带CYP3A5×1基因型的个体相比,CYP3A5×3基因型需要更低的用药剂量。     

肾移植术后他克莫司与环孢素A抗排斥反应效果的系统评价

目的评价他克莫司与环孢素A对肾移植术后急慢性排斥反应发生率和人/肾存活率的疗效差异.方法计算机检索MEDLINE (1989～2004.11)、EMBASE (1989～2004.11)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1998～2004.11)及Cochrane图书馆2004年第4期;手工检索与肾移植相关的<中华器官移植杂志>等8种中文杂志.纳入肾移植术后使用他克莫司与环孢素比较的随机对照试验,对纳入研究的方法学质量(随机方法,分配隐藏,盲法)进行评价.用Revman4.2.7软件进行统计分析.结果共纳入18个随机对照试验,包括3 738例患者.Meta分析结果显示,与环孢素A相比,他克莫司减少了肾移植术后急性排斥反应发生率,其6月及12月的RR(95%CI)分别为0.65 (0.56,0.75) 和0.70 (0.54,0.92);减少了慢性排斥反应的发生率,其合并后的RR(95%CI)为0.65 (0.47,0.89);降低了排斥反应的病理分级,移植肾穿刺活检BanffⅠ级及Banff(Ⅱ Ⅲ)级的RR(95%CI)分别为1.64 (1.08,2.49)和0.75 (0.63,0.89).术后使用他克莫司或环孢素A,5年内患者生存率差别无统计学意义,其6月、12月、2年、3年和5年的RR(95%CI)分别为1.01 (0.99,1.02)、1.00 (0.99,1.02)、1.01 (0.97,1.05)、1.00 (0.97,1.03) 和0.97 (0.88,1.07);移植肾5年内存活率差异也不明显,其6月、12月、2年、3年和5年的RR(95%CI)分别为1.04 (1.01,1.07)、1.03 (1.00,1.06)、0.99 (0.91,1.07)、1.04 (0.99,1.09) 和1.04 (0.90,1.21).结论他克莫司抗急慢性排斥反应的作用优于环孢素A,但并不能提高肾移植术后人/肾存活率.     

他克莫司用于中国肾移植患者远期疗效的Meta分析

目的:他克莫司在器官移植方面已得到较为广泛的应用,但该药用于亚洲人特别是中国人肾移植远期疗效的报道较少,而且相关研究均为小样本、临床随机对照研究,缺乏有效的说服力.因此文章评估国内肾移植患者长期应用他克莫司进行免疫抑制治疗的有效性和安全性.资料来源:采用电子检索和手工检索进行文献初检,电子检索数据库有Medline database (1980/2008)、中国期刊全文数据库(CNKI:1980/2008)、中国循证医学ΠCochrane 中心数据库(CEBM/CCD)、Cochrane图书馆,检索无语种限制.手工检索主要专业期刊以免出现检索遗漏.资料选择:纳入国内外关于他克莫司用于国内肾移植后患者免疫抑制治疗的随机对照研究文献,要求对照组应用环孢素A,其余干预措施相同.排除非随机对照试验及多器官联合移植文章.对结果进行统计荟萃分析(Meta分析),统计学分析采用Stata软件,评价比较疗效及差异的指标采用优势比(OR)及95%可信区间(95%CI).结局评价指标:①肾移植后1年人/肾存活率.②肾移植后3 年人/肾存活率.③肾移植后3 年排斥反应发生率.④肾移植后3年感染发生率.⑤肾移植后3年肝功能异常发生率.⑥肾移植后3年血糖异常发生率.结果:共收集国内外3个随机对照研究,其中国内3篇,国外0篇.Meta分析结果显示,他克莫司用于国内肾移植患者移植后3年内排斥反应的发生率优于环孢素A对照组(OR值为0.40,95%CI为0.27～0.61,P < 0.000 1),他克莫司组患者肾移植后3年内肝功能异常的发生率低于环孢素A对照组(OR值为0.28,95%CI为0.15～0.52,P < 0.000 1);他克莫司组患者肾移植后1,3年人/肾存活率与环孢素A对照组比较差异无显著性意义;与环孢素A对照组相比,他克莫司组肾移植后3年的血糖异常发生率升高(OR值为2.39,95%CI为1.41～4.05,P=0.001).结论:选择近20年国内外重要期刊发表的他克莫司用于肾移植后排斥反应的随机对照文章,分析结果显示,国内肾移植患者应用他克莫司与环孢素A相比,移植后3年内排斥反应及肝功能异常的发生率明显降低,对患者移植后1,3年人/肾脏存活率无不良影响,但其不良反应主要表现为血糖升高.     

他克莫司二联用药对比环孢素A四联用药治疗肝移植后排斥反应系统评价

目的:系统评价对比他克莫司(FK506)二联用药和环孢素A(CsA)四联用药治疗肝移植患者术后排斥反应的安全性和有效性.方法:通过计算机检索和手工检索,全面收集国内外有关FK506和CsA用于肝移植患者术后治疗排斥反应的随机对照试验(RCT),选择FK506二联用药对比CsA四联用药的RCT,按照临床流行病学方法,循证医学原则和Cochrane协作网推荐的方法进行系统评价.结果:共纳入8篇RCT报道.纳入文献在随机化、盲法和隐藏分组报道上存在不足.Meta分析结果显示,FK506二联用药对比CsA四联用药对移植后在病人存活率、移植存活率、急性排斥反应、重移植率和感染等方面的差异无统计学意义.结论:现有临床研究证据显示,与CsA四联用药相比,FK506二联用药不能提高病人存活率、移植存活率,也不能降低急性排斥反应、重移植率和感染.但因本次原始研究质量及样本的局限,评价结论有待高质量大样本的临床研究给予进一步证实.     

他克莫司治疗口腔扁平苔癣的系统评价

目的系统评价他克莫司与糖皮质激素比较治疗口腔扁平苔癣(OLP)的疗效和安全性。方法采用Cochrane系统评价方法,计算机检索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI中从建库至2010年11月收录的关于比较他克莫司和糖皮质激素治疗OLP疗效的随机对照试验(RCT)。按照纳入与排除标准选择文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后,采用RevMan 5.0.25软件进行Meta分析。结果最终纳入4个RCT,共164例患者。2个研究结果显示,他克莫司能有效减少OLP患者的病损面积和疼痛。Meta分析发现:他克莫司治疗OLP的总有效率并不优于糖皮质激素[OR=4.38,95%CI(0.67,28.73)],其治疗期间的不良反应发生率亦与糖皮质激素无统计学差异[OR=3.49,95%CI(0.49,24.84)]。两组药物治疗OLP停药后的复发率差异无统计学意义[OR=0.82,95%CI(0.27,2.46)]。结论局部外用他克莫司在改善OLP患者体征(病损面积)和症状(疼痛)方面效果显著,与未纳入本系统评价的其他非RCT研究报告的结论一致。目前证据表明,他克莫司治疗OLP的总有效率、治疗期间局部不良反应发生率及停药后复发率均与糖皮质激素相当。由于本系统评价纳入试验对某些疗效评价指标的评估方法不尽相同,今后需要更多高质量、多中心、疗效评价指标及其相应评估方法均统一的RCT,以获得更可靠的证据。     

他克莫司血药浓度与临床疗效及不良反应关系的研究

目的探讨肾移植患者他克莫司（FK506）血药浓度与效应关系。方法采用微粒子酶免疫法测定56例肾移植术后患者口服FK506后12h的全血药浓度，对患者随访，观察排斥反应的发生及药物的肾毒性，并进行回顾性分析。结果肾移植术后FK506的适宜治疗浓度范围0～1个月为9～14ng／ml，2～3个月为8—12ng／ml，4～6个月为6～10ng／ml，〉7个月为4～6ng／ml。术后发生排斥反应3例，药物肝毒性2例，血糖升高10例。经减药治疗后仍有4例需要胰岛素控制血糖。术后发生感染5例。结论FK506具有良好的免疫抑制效果，其在上述治疗窗范围内，既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少排斥反应和肾毒性反应的发生。     

肾移植术后低剂量他克莫司免疫抑制治疗的Meta分析

目的评价肾移植术后他克莫司（TAC）低剂量对比常规剂量干预的疗效和安全性。方法检索MEDLINE、EMbase、SCI、CBM、Cochrane图书馆,纳入肾移植术后TAC低剂量对比常规剂量免疫抑制治疗的随机对照试验（RCT）。检索时间从各个数据库建库至2009年12月,对纳入研究进行方法学质量评价和Meta分析。结果纳入3个RCT,其中A级研究2个,B级研究1个。分析结果显示：两组急性排斥反应发生率比较,无统计学意义[RR=1.39,95%CI（0.64,3.01）];肾小球滤过率、受者/移植物生存率和纳入分析的安全性指标差异均无统计学意义。结论基于当前临床证据,肾移植术后TAC低剂量与常规剂量干预相比,近期疗效和安全性相似;远期结果尚需进一步研究探讨。     

外用他克莫司治疗异位性皮炎的系统评价

目的评价外用他克莫司治疗异位性皮炎的疗效和安全性.方法计算机检索Cochrane图书馆(2003年第2期)、Cochrane协作网皮肤病专业试验数据库(2003,6)、Medline(1996～2003)、Embase(1984～2003)和中国生物医学文献数据库(CBM,1978～2003),手工检索发表与未发表的中文文献及Cochrane Skin Group 8th Annual Meeting记录,收集所有他克莫司与安慰剂、外用皮质类固醇激素制剂的随机对照试验,对其逐个进行质量评价和Meta-分析.结果共纳入8篇RCT,包括4 122例患者,均为高质量研究.对治疗有效率的Meta-分析结果显示:0.03%他克莫司与安慰剂、1%醋酸氢化可的松、0.1%丁酸氢化可的松比较,OR合并=3.03[95%CI(1.05,8.73),P=0.04];0.1%他克莫司与安慰剂、1%醋酸氢化可的松、0.1%丁酸氢化可的松比较,OR合并=3.84[95%CI(1.43,10.32),P=0.008);0.3%他克莫司与安慰剂比较,OR=3.20[95%CI(1.31,7.79),P=0.01];0.1%-与0.03%他克莫司比较,OR合并=1.40[95%CI(1.13,1.72),P=0.002].所有研究均未发现严重的副作用.结论外用他克莫司治疗异位性皮炎比安慰剂和1%醋酸氢化可的松有效,而且0.1%他克莫司比0.03%他克莫司有效,但与0.1%丁酸氢化可的松比较尚不能得出肯定结论.他克莫司对湿疹面积和严重程度指数积分、头颈部积分、生活质量积分有改善的趋势,但尚需进行更多的随机对照试验才能得出肯定的结论.     

他克莫司的药物不良反应

他克莫司(Tacrolimus，FK506)的药物不良反应较少，主要为肾毒性，也可见神经毒性、胃肠道反应等。现将该药在国内报道的药物不良反应综述如下。     

他克莫司替代环孢素A肾移植患者35例:1年随访

背景:自环孢素A应用于临床以来,肾移植患者人肾存活率得到了显著的提高,但随后出现的肾毒性、高血压、高血脂等不良反应,增加了排斥反应的发生.目的:观察以他克莫司替换环孢素A对肾移植患者移植后肾功能、血脂及血压的影响.方法:选择郑州人民医院接受同种异体肾移植患者35例,其中男21例,女14例,平均年龄(38.3±22.6)岁.移植后均采用环孢素A、霉酚酸酯及泼尼松三联免疫抑制方案,移植时间27(11～53)个月,血清肌酐水平为134.4～232.8 μmol/L.随访1年以上,有12例患者血压持续高于140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),6例患者出现多毛症和牙龈增生,17例有高脂血症.停服环孢素A的同时增加霉酚酸酯剂鼙罕750 mg,2次/d,2 d后加服他克莫司0.10～0.15 mg/kg,随后根据血药浓度调整药物剂量.监测血清肌酐、肾小球滤过率、24 h尿蛋白定量、血脂等生化指标的变化情况,并观察随访期间药物的不良反应.结果与结论:35例患者中32例完成了1年随访,2例患者重新服用环孢素A,其中1例是因服用他克莫司导致产生的糖尿病,另1例因中度脱发问题而放弃服用他克莫司,1例患者随访丢失.替代治疗1年后,12例患者血压明显改善(P<0.05),服用高血压药物已基本能控制;绝大多数患者血脂浓度显著降低,其中7例患者血脂水平已明显正常;6例患者多毛症和牙龈增生现象好转,换药后无新发糖尿病或恶化现象;所有患者肌酐和尿素氮清除率明显改善(P<0.05).提示在某些情况下,以他克莫司替换环孢素A可以明显改善心脑血管和肾功能,减轻或消除不良反应.     

他克莫司血药浓度检测方法比较与差异研究

目的：回顾性分析肾移植患者临床检测他克莫司血药浓度由于实验室采用方法的不同而对结果造成的差异。方法：应用意大利DiaSorin公司酶联免疫吸附试验（ELISA）法和美国Abbott公司微粒子酶联免疫分析（MEIA）法分别对200份肾移植术后患者标本进行检测,比较两种方法对结果造成的差异。结果：两种方法在保证各自实验最佳条件下进行,t检验结果P〈0.05,差异有显著性,通过线性回归法分析得知,在浓度小于9.489 6 ng/mL的范围内,ELISA法检测值低于MEIA法检测值;在大于9.489 6 ng/mL范围内,ELISA法检测值高于MEIA法检测值。结论：两者方法学上的差异不会超出患者药物治疗的影响限度,两种方法具有很好的线性关系,相关性系数很高,两者的检测结果可以通过回归方程来互相推算。     

他克莫司和环孢素A对肾移植后患者炎性细胞因子和血脂的影响

背景：环孢素A与他克莫司是肾移植后临床广泛应用的免疫抑制剂。目的：观察他克莫司和环孢素A对肾移植后炎性细胞因子和血脂的影响。方法：选择首次接受同种异体肾移植后患者112例,随机分为环孢素A组和他克莫司组,移植后分别给予环孢素A＋吗替麦考酚酯＋糖皮质激素三联疗法与他克莫司＋吗替麦考酚酯＋糖皮质激素三联疗法。结果与结论：他克莫司组的1年人/肾存活率、治疗逆转率高于环孢素A组（P〈0.05）,急性排斥反应发生率低于环孢素A组（P〈0.05）;移植后1个月及1年的血清白细胞介素2,6,8和血糖水平高于移植前（P〈0.05）,低于环孢素A组（P〈0.05）,血清白细胞介素4,10低于移植前（P〈0.05）,高于环孢素A组（P〈0.05）;移植后1个月的血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇高于移植前（P〈0.05）,但低于环孢素A组（P〈0.05）;移植后1年的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇低于环孢素A组（P〈0.05）。说明他克莫司可通过抑制肾移植后炎性细胞因子释放,改善糖脂代谢等途径降低患者的排斥反应,提高肾移植的存活率。     

他克莫司和环孢素A在尸肾移植中应用的对比研究

目的：观察他克莫司在尸肾移植临床应用的效果。并与环孢素A进行比较，为合理选择免疫抑制剂提供经验，提高移植肾的长期存活率。方法：将117例同种异体肾移植术后患者分组，分别应用他克莫司环孢素A，观察发生急性排斥反应和感染的情况以及肝功能、血脂和血糖的变化。结果：应用他克莫司和环孢素A的患者发生急性排斥反应机率分别为4.44%和18.18%（P＜0.05），感染发生率分别为40％和38.2%（P＞0.05），肝功能异常发生率分别为8.9%和29.1%（P＜0.05），持续高血糖发生率分别为24.4%和9.1%（P＜0.05），术后3个月患者总胆固醇和甘油三酯水平相比较差异亦有显著意义（分别为P＜0.01和P＜0.05）。结论：与环孢素A相比，他克莫司是更强效的免疫抑制剂，能进一步降低肾移植后急性排斥反应的发生率，对肝脏的损害明显减少，高血脂发生率降低，但可明显增加高血糖及糖尿病的发生。     

他克莫司和环孢素A对肾移植后患者炎性细胞因子和血脂的影响

背景:环孢素A与他克莫司是肾移植后临床广泛应用的免疫抑制剂。目的:观察他克莫司和环孢素A对肾移植后炎性细胞因子和血脂的影响。方法:选择首次接受同种异体肾移植后患者112例,随机分为环孢素A组和他克莫司组,移植后分别给予环孢素A+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联疗法与他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联疗法。结果与结论:他克莫司组的1年人/肾存活率、治疗逆转率高于环孢素A组(P<0.05),急性排斥反应发生率低于环孢素A组(P<0.05);移植后1个月及1年的血清白细胞介素2,6,8和血糖水平高于移植前(P<0.05),低于环孢素A组(P<0.05),血清白细胞介素4,10低于移植前(P<0.05),高于环孢素A组(P<0.05);移植后1个月的血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇高于移植前(P<0.05),但低于环孢素A组(P<0.05);移植后1年的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇低于环孢素A组(P<0.05)。说明他克莫司可通过抑制肾移植后炎性细胞因子释放,改善糖脂代谢等途径降低患者的排斥反应,提高肾移植的存活率。     

肾移植患者他克莫司血药浓度与多药耐药基因C3435T多态性的关系

他克莫司是广泛应用于器官移植术后抗免疫排斥反应的一种重要免疫抑制剂，但是其血药浓度显著的个体差异和狭窄的治疗范围是他克莫司在临床应用中的重要影响因素。近年多药耐药基因（MDR1）研究已发现数个单核苷酸多态性（SNPs），其中一部分可影响P-精蛋白表达和功能，从而影响他克莫司的吸收和代谢。而MDR1第26外显子的3435位点发生的隐性突变是引起P-糖蛋白在人类组织中表达多态性的主要原因。本研究旨在探讨他克莫司血药浓度／剂量比个体差异与MDR1 C3435T多态性的关系。     

不同血药浓度他克莫司对肾病综合征的疗效影响分析

目的分析不同血药浓度他克莫司对肾病综合征的疗效影响。方法选取本院2012年5月—2016年5月收治的90例肾病综合征患者为研究对象,患者服用他克莫司达到稳态血药浓度后,应用酶联免疫吸附测定法测定他克莫司全血谷浓度。随访3个月,观察药物疗效,比较患者给药剂量及血药浓度,分析患者不良反应发生率。结果治疗后完全缓解76例(84.4%),部分缓解9例(10.0%),无效5例(5.6%);完全缓解组、部分缓解组、无效组给药剂量分别为(0.05±0.01)mg/(kg·d)、(0.06±0.01)mg/(kg·d)、(0.07±0.02)mg/(kg·d),血药浓度为(8.44±3.25)ng/m L、(5.92±1.53)ng/m L、(3.34±0.86)ng/m L;完全缓解组、部分缓解组不良反应发生率显著高于无效组(P0.05)。结论不同血药浓度他克莫司对肾病综合征的疗效有影响,临床上应将他克莫司全血谷浓度控制在5.19~11.69 ng/m L内,疗效满意。     

化学发光微粒子免疫法监测他克莫司血药浓度的临床应用评价

目的对以化学发光微粒子免疫法(CMIA)进行他克莫司治疗药物监测进行评价。方法根据美国临床与实验室标准化协会文件EP10-A提供的方法,以Architect i2000型分析仪连续5 d检测他克莫司定值质控品,计算偏差、总不精密度(CV)、截距、斜率、非线性、携带污染率和漂移度;以CMIA和微粒子酶免疫法(MEIA)平行检测58例临床患者全血标本,比较检测结果的相关性。结果各水平质控品测定值与靶值的偏差和CV在可接受范围内;漂移度和携带污染率对检测结果的影响差异无统计学意义(P>0.05);CMIA与MEIA检测结果间有良好的相关性(r=0.982,P<0.05),但比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CMIA具有良好的准确度和精密度,性能指标基本符合临床应用要求,可以替代MEIA用于他克莫司血药浓度的监测。