脊髓Toll样受体4与神经病理性疼痛

Toll样受体4（Toll-likereceptor4,TLR4）是一类介导天然免疫的跨膜信号传递受体,在促进细胞因子的合成与释放、诱发炎性反应、抗病毒感染、调节免疫应答、介导全身免疫病理损伤等方面起重要作用。本文主要对TLR4的生物学特征、TLR4在神经病理性疼痛中的作用、TLR4参与神经病理性疼痛的可能机理和TLR4作为疼痛治疗的药物靶点等方面做一综述,以阐述脊髓TLR4在神经病理性疼痛发生发展中的作用,可能为临床神经病理性疼痛的治疗提供方向和思路。     

Toll样受体在神经病理性疼痛中的作用

Toll样受体(TLR)是Ⅰ型跨膜蛋白质,是天然免疫细胞膜上最重要的模式识别受体,可以识别内源性分子。内源性分子可通过死亡细胞释放、应激细胞分泌、细胞外基质降解释放等使组织损伤。多项研究表明,脊髓胶质细胞表达的TLR参与神经病理性疼痛的发病机制,是神经病理性疼痛的潜在治疗标靶。研究TLR在神经病理性疼痛中的作用,可以为临床治疗疾病提供新的思路。     

鞘内注射针对Toll样受体4基因的siRNA缓解坐骨神经结扎大鼠的神经病理性疼痛

目的观察坐骨神经结扎(CCI)大鼠鞘内注射针对Toll样受体4基因(TLR4)的siRNA(TLR4-siRNA)的镇痛作用及对脊髓TLR4、IL-1β、TNF-α表达的影响。方法大鼠随机分为4组(每组10只):假手术组、CCI组(鞘内注射生理盐水)、错配siRNA组(鞘内注射错配siRNA)及siRNA-TLR4组(鞘内注射TLR4-siRNA)。后3组大鼠均行右侧坐骨神经结扎术,并行L5～L6鞘内置管;假手术组仅暴露坐骨神经而不结扎。TLR4-siRNA组大鼠从CCI术前1 d开始鞘内注射脂质体包裹的有效TLR4-siRNA(10μg/30μl),连续7 d;CCI组、错配siRNA组分别注射等量生理盐水和错配siRNA。采用热辐射及von Frey测痛丝分别测定各组大鼠的热痛阈及机械性痛阈;采用实时定量RT-PCR法观察各组大鼠脊髓组织TLR4 mRNA的表达;采用ELISA法测各组大鼠脊髓组织炎症因子IL-1β、TNF-α的含量。结果与假手术组相比,坐骨神经结扎后,大鼠热痛阈及机械性痛阈降低,脊髓TLR4 mRNA表达量增加,脊髓组织IL-1β、TNF-α的含量也增加(P<0.05)。与生理盐水组及错配siRNA组相比,鞘内注射TLR4-siRNA可抑制坐骨神经结扎引起的热痛觉过敏及机械性异常性疼痛(结扎后1、3、7 d,P<0.05),降低脊髓TLR4 mRNA表达(P<0.05),降低脊髓IL-1β、TNF-α含量(P<0.05)。结论鞘内注射TLR4-siRNA可通过干扰大鼠脊髓TLR4基因表达抑制其信号通路下游炎症因子的水平,进而缓解坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛。     

Toll样受体4的研究进展

天然免疫(innate immunity)是生物体在漫长的生物进化过程中获得的具有普遍性的防御机制,是宿主的第一道防线,在获得性免疫(adaptive immu-nity)系统被活化前发挥抗感染作用。天然免疫依赖胚系基因编码的识别系统对病原微生物起反应,但是胚系编码的识别分子数量有限,如何能识别众多的病原体相关的分子结构呢?病原体在漫长的进化过程中一直保留着一部分稳定而保守的结构成分,被称作病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecule pattern,PAMPs),PAMPs有3个特征使它们能够很好地被天然免疫系统识别:(1)PAMPs仅由微生物产生,宿主细胞不产…     

Toll样受体4与心血管疾病

近年来ToLL样受体4越来越多的受到人们的重视,本文对ToLL样受体4的研究进展及其在心血管疾病发生、发展中所起的作用作一综述。     

Toll样受体4与心血管疾病

Toll样受体4(TLR-4)作为人类发现的第一个TLR相关蛋白,是介导脂多糖应答的主要受体,能够识别特定类型微生物的保守分子成分,激活天然免疫以及帮助机体建立获得性免疫。近年来研究发现,TLR-4与心血管疾病的发生、发展密切相关。氧化应激和炎性反应渗透在心血管疾病中心肌与血管的损伤各个环节,而TLR-4在其中发挥着十分重要的作用。     

Toll样受体4与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是脑血管疾病、冠脉疾病、周围动脉疾病等诸多血管性疾病的病理基础,心脑血管疾病的发生率随着AS发病率的增高,而不断增加,人类身体健康受到严重威胁。研究表明,AS是一种脂质介导的慢性炎症性疾病[1],以血管壁内脂质沉积、炎症细胞聚集为特征[2],免疫反应贯穿于AS的始终。Toll样受体(toll like receptors,TLR)尤其是Toll样受体4(TLR4)作为一类介导非特异性免疫反应的跨膜信号转导受体蛋白,能够识别多种病原相关的分子模式     

神经病理性疼痛治疗的研究进展

神经病理性疼痛是一种常见的由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的慢性疼痛,严重影响患者生活质量。当前对神经病理性疼痛的治疗主要是药物治疗和微创介入治疗,并适当辅以心理疗法。其中药物治疗包括三环类抗抑郁药、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁类药物等,微创介入治疗包括神经阻滞和神经电刺激。本文综述了经典治疗药物和治疗方法以及目前发现的新机制,为神经病理性疼痛的治疗提供新思路。     

神经病理性疼痛的药物治疗

通过大量的基础和临床研究,神经病理性疼痛的发生机理渐渐明确。治疗药物也逐渐确定,目前已经有比较确定的一二三线治疗药物,一些新药和新的治疗方法也渐次开发出来。可是,尽管有确定的治疗药物甚至标准的治疗方案,却未必有良好的效果。相比其他慢性疼痛,神经病理性疼痛更难治,有更多的身体和精神不适,对生活质量影响更大,造成社会和整个医疗健康系统的负担更重。本文按照循证医学的证据,对神经病理性疼痛药物治疗的原则、治疗阶梯和常用药物进行了综述。     

神经病理性疼痛的治疗进展

近年来,疼痛作为第五大生命体征越来越受到世界各国专家和学者的重视与研列[1].然而,神经病理性疼痛却并未被传统观念所认识,目前,国际疼痛学会神经病理性疼痛学组将其定义为:“神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤和疾病而直接造成的疼痛.”到目前为止,神经病理性疼痛的中枢机制、外周机制及分子机制均未阐明,国内尚缺乏对于神经病理性疼痛的大样本流行病学调查,在临床治疗方面仍以药物为主,辅助以非药物治疗,如微创介入治疗、超激光照射治疗、基因治疗及个体化心理治疗.本文就神经病理性疼痛的临床治疗进展进行概述,旨在为其选择治疗策略提供参考.     

Toll样受体4与脑缺血耐受

近来研究表明,炎症免疫反应是脑缺血再灌注损伤的重要机制.然而,抗炎治疗在临床试验中并没有取得预期的效果.随着对脑缺血疾病研究的深入,脑缺血耐受(brain ischemic tolerance, BIT)现象倍受关注.     

Toll样受体4与神经系统疾病

总结近年来TLR4与神经系统疾病相关研究进展,查阅近期相关文献资料,介绍TLR4基因、分子结构及信号传导通路,从TLR4在缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血、阿尔茨海默病、癫痫、多发性硬化发生发展中的作用机制方面进行综述,为临床神经系统疾病的防治提供理论依据。     

Toll样受体4与器官移植排异

器官移植是目前治疗恶性疾病的方法之一,而移植相关并发症制约了器官移植的进一步发展.其中,移植物排斥是移植后高死亡率的主要原因.Toll样受体4(TLR4)在先天免疫和免疫耐受中是个关键分子,但在器官移植后移植物排斥中的作用目前尚不明确.文中将对TLR4信号途径在器官移植后移植物排斥中如何通过调控抗原递呈细胞( APC)成熟、活化T细胞、引发免疫攻击的分子机制作一综述.     

神经病理性疼痛量表筛检神经病理性疼痛患者的meta分析

目的 评价神经病理性疼痛量表(NPQ)筛检神经病理性疼痛患者的有效性.方法 检索外文数据库PubMed、Embase、Cochrane Library,中文数据库中国知网、万方、中国生物医学文献数据库、维普中使用NPQ筛检神经病理性疼痛患者的相关研究,检索时限自2003年1月至2019年3月.文献质量评价采用"诊断准确性研究质量评价工具(QUADAS tool)",资料分析采用meta-disc1.4.0.0.结果 共纳入6篇研究,7项筛检试验共筛查1299例疼痛患者,合并灵敏度为0.63(0.58,0.67),合并特异度为0.74(0.70,0.77),受试者工作特征曲线下面积为0.724.结论 NPQ可用于筛检神经病理性疼痛.     

神经病理性疼痛治疗药物的研究进展

神经病理性疼痛治疗药物的研究是目前药物设计及研究领域的热点和难点之一.本文对目前临床应用及正在研究中的、作用机制不同的及疗效较好的治疗神经病理性疼痛的药物类型及其适应证等作了综述,并对当前的研究现状及趋势作一展望.     

神经病理性疼痛的诊断与治疗

国际疼痛学会将神经病理性疼痛（neuropathicpain）定义为周围和（或）中枢神经系统原发和（或）继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱（transitoryperturbation）引起的疼痛。临床主要特征为自发性疼痛（spontaneouspain）、痛觉过敏（hyperagesia）及异样疼痛（allodynia）等。到目前为止，神经病理性疼痛的发病机制还不十分清楚，也缺乏较为满意的治疗方法。本文就其病因病理以及临床治疗现状作简单介绍。     

神经病理性疼痛的临床治疗进展

神经病理性疼痛是临床上难治的疾病,由躯体感觉神经系统的损伤和疾病直接造成的疼痛综合征。主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏等。目前,临床上缺乏特效的针对性治疗方案。因此,有必要对临床治疗方法进行综述,     

脊髓糖皮质激素受体在神经病理性疼痛中的作用

目的观察脊髓背角糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)在慢性病理性神经痛中的作用。方法成年SD大鼠分为假手术组、坐骨神经慢性压迫损伤(CCI)组、CCI+生理盐水组、CCI+RU38486治疗组。测定各组大鼠不同时间点热缩足反射潜伏期(TWL);CCI组于术后7、14 d处死大鼠,取L4～L6脊髓冰冻切片,应用免疫组织化学方法观察GR表达变化;大鼠蛛网膜下腔埋管,于CCI术后1～14 d鞘内注射生理盐水、GR拮抗剂RU38486,测定其对TWL的影响。结果 CCI大鼠术后1 d损伤侧下肢TWL即显著降低,到第14天热疼敏仍持续存在;术后7、14 d损伤侧L4～L6节段脊髓背角GR表达显著增加(P<0.05);术后1～14 d鞘内给予GR拮抗剂RU38486可明显减轻CCI所致的热疼敏。结论脊髓背角糖皮质激素受体的激活可促进坐骨神经慢性压迫损伤所致的神经痛的发生和维持。     

Toll样受体4与动脉粥样硬化的关系

目的   探讨Toll样受体4（TLR4）的表达与动脉粥样硬化(AS)及其主要危险因素的关系。方法   选取行冠状动脉旁路移植术患者31例共63块主动脉壁全层组织作为研究组；肾移植供体者8名共32块动脉壁全层组织作为对照组。应用免疫组织化学方法检测动脉壁全层组织中TLR4蛋白的表达，并分析TLR4蛋白的表达与年龄、性别、吸烟、血压、血糖、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等AS危险因素之间的关系。结果  TLR4在研究组动脉壁全层组织中有明显表达，而对照组无表达。TLR4表达与高血压、高血糖、LDL-C升高、HDL-C降低相关（P均＜0.05），与年龄、性别、吸烟、TC、TG无相关性（P＞0.05）。结论   TLR4可能是AS的始动因素，高血压、高血糖、LDL-C升高、HDL-C降低等危险因素通过TLR4信号途径促进AS的发生发展。