Die Gewöhnung an langwirkende Barbiturate

Zusammenfassung Die Empfindlichkeit des ZNS von Ratten und Hunden gegenüber Barbital und Phenobarbital nimmt nur dann ab, wenn diese Stoffe im Organismus kumulieren. Das Erwachen der Ratten aus der Narkose und das Abklingen ataktischer Störungen bei Hunden erfolgt während der Kumulation bei Konzentrationen im Organismus, die um 35–50% höher liegen. Da Ratten Phenobarbital viel schneller eliminieren als die höheren Säuger, sind bei ihnen Zeichen der Gewöhnung kaum festzustellen, wenn sie Phenobarbital, auch in hohen Dosen, nur dreimal in der Woche erhalten. Mit der Eliminierung schwindet die Anpassung des ZNS, so daß keine Gewöhnung festzustellen ist, wenn die Gabe erst nach völligem Abklingen der vorausgegangenen appliziert wird. Die beobachtete Adaptation des ZNS scheint mit dem Phänomen, das als akute Toleranz bezeichnet wird, identisch zu sein, wie in der Diskussion erörtert wird.

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Summary Rats and dogs can be made tolerant to phenobarbital and barbital, if these barbiturates accumulate in the organism by daily administration. The sensivity of the CNS decreases. Compared with the controls treated the first time the tolerant rats awake from sleep at concentrations in the blood and brain about 35–50% higher. A similar increase was found in experiments with dogs, if the signs of ataxia were correlated with the phenobarbital level in the blood of tolerant animals.When rats received phenobarbital or barbital every other day, three times a week, no tolerance could be observed. These derivatives are eliminated from rats so fast that they accumulate in the organism only slightly or not at all when given not every day. The adaption of the CNS of rats and dogs disappears with the elimination of these barbiturates and seems to be related to the phenomenon of acute tolerance. This should be distinguished of a second type of barbiturate-tolerance caused by an increased metabolism of those derivates which can be oxidized in the organism.

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Mit 1 Textabbildung

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Die Untersuchungen wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanziell unterstützt.     

Über die Verstärkung der Magnesiumsalzwirkung und deren Anwendbarkeit zur enteralen Narkose

Zusammenfassung Eine Verstärkung der Magnesiumsalzwirkung nach parenteraler Injektion in dem Sinne, daß durch sonst unwirksame Dosen eine volle Narkose erzeugt wird, ist (außer durch die bereits bekannte Kombination mit Äther, sowie mit Curare, oder durch vorhergehende oder gleichzeitige Injektion von Ca-fällenden Säuren oder deren Salzen, wie Natriumoxalat) zu erreichen durch Verminderung des Kalkbestandes des Organismus, was außer durch die erwähnte Natriumoxalatinjektion auch dadurch erzielt werden kann, daß erst eine unterwirksame Magnesiumsalzdosis und nach 24 Stunden die gleiche unterwirksame Magnesiumsalzdosis verabreicht wird, welche dann die volle Wirkung einer narkotisierenden Magnesiumsalzdosis ausübt: durch die erste unterwirksame Dosis von Magnesiumsalz erfolgt eine Kalkausschwemmung, so daß die nachfolgende Magnesiumdosis einen geringeren Ca-Antagonismus zu überwinden hat. 48 Studen nach der ersten bleibt auch die zweite Injektion wirkungslos, weil indessen der Ausgleich des Ca-Mg-Gleichgewichtes eingetreten ist.Das Zustandekommen der Magnesiumnarkose ist nicht nur durch parenterale Injektion, sondern auch nach oraler sowie besonders nach rektaler Verabreichung zu erzielen, wenn das Magnesiumsalz mit genügender Schnelligkeit und in genügend großer Konzentration zur Resorption gebracht wird. Dies ist nach den Untersuchungsergebnissen von Langecker möglich durch Anwendung von Magnesiumchlorid an Stelle des Magnesiumsulfats, weil das Chlorid lipoidlöslich ist und schon vom Magen aus schneller resorbiert wird, so daß dieselbe Dosis Mg als Sulfat gegeben wirkungslos ist gegenüber der stark wirkenden gleichen Mg-Menge, die als Chlorid verabreicht wird; ferner durch Kombination des Magnesiumchlorids mit Galle, wodurch die Schnelligkeit der Resorption derart gesteigert werden kann, daß eine an sich unwirksame Magnesiumchloriddosis in wenigen Minuten zur vollen Wirkung gelangt.Die hier gewonnenen Erfahrungen wurden an großen Haustieren (Schaf, Rind) praktisch erprobt und haben ergeben, daß bei den großen Haustieren verhältnismäßig kleinere Dosen pro Kilogramm Körpergewicht zur Erzielung der Magnesiumnarkose nötig sind, als bei kleineren Versuchs- und Haustieren. Weiter erwies sich ein Magnesiumchlorid-Galle-Gemisch bei rektaler Applikation als sehr brauchbar, um derart große Tiere in kurzer Zeit in Narkose zu versetzen.     

Gibt es eine chronische Eisenvergiftung?

Zusammenfassung Eisen ist wohl imstande, an der Leber chronische Veränderungen hervorzurufen, aber nur dann, wenn es in einer bestimmten Bindung in den Körper gelangt. Ferrochlorid, die physiologische, vom Magen—Darm aus resorbierbare Fe-Verbindung, ist auch nach langdauernder oraler Zufuhr nicht imstande, chronische Vergiftungserscheinungen hervorzurufen; auch bei subcutaner Zufuhr führt es zu keinen anatomisch nachweisbaren Veränderungen von Leber und Niere, obwohl es in größeren Dosen schon nach relativ kurzer Zeit zum Tode führt.Dagegen sind charakteristische Leberschädigungen nach wiederholter Zufuhr von Ferricitratnatrium und in gewissem Grade auch nach intramuskulärer Injektion verhältnismäßig kleiner Dosen von Ferrocarbonat nachweisbar.Die gleichen Veränderungen treten auch nach kleineren subcutan injizierten Dosen von Manganocitratnatrium und Manganocarbonat auf. Die wiederholte Zufuhr von größeren subcutan verabreichten Dosen von Manganocitratnatrium, die eine mehr subakut verlaufende Vergiftung bewirken, führen in gleicher Weise wie Manganochlorid zu den auch schon von anderen Autoren beschriebenen, in Cirrhose ausgehenden Leberschädigungen. p Nierenveränderungen sind bei chronischer Manganvergiftung etwas häufiger als bei chronischer Eisenvergiftung, sind aber nicht die regelmäßige Folge einer chronischen Schwermetallvergiftung, wie es von Kobert behauptet wurde.     

Über die Abhängigkeit der Digitaliswirksamkeit von dem zeitlichen Ablauf der Herzbindung und der Verteilung auf extrakardiale Gewebe bei verschiedenen Injektionsweisen

Zusammenfassung Die neuerdings ausgesprochenen Vorstellungen, daß das schnelle Verschwinden der Digitalisglykoside aus der Blutbahn auf iher momentanen Bindung in der extrakardialen Peripherie beruht, konnte nicht bestätigt werden. Bei intravenöser und intraarterieller Zufuhr von Digitoxin bestehen keine wesentlichen Unterschiede in der tödlichen Wirksamkeit an Katzen, sowohl bei schneller Injektion als auch bei langsamer Infusion. Diese Ergebnisse wurden bei Titrationsversuchen nach Hatcher-Magnus und bei Bestimmung der zeitlos letalen Dosis nach Fromherz erzielt.Im Blute von Katzen mußten einige Minuten nach der intravenösen Injektion letaler bzw. überletaler Dosen noch Glykosidreste vorhanden sein, es gelang nämlich, solche Versuchstiere durch Aderlaß mit anschließender Bluttransfusion zu retten. Die Tiere verstarben erst, wenn weitere Digitalisgaben verabreicht wurden; daraus konnte die durch die Entblutung entfernte Glykosidmenge annähernd berechnet werden.Bei Übertragung des Blutes von digitoxinvergifteten Katzen auf Herz-Lungen-Präparate nach Starling konnte gleichfalls die Anwesenheit von Glykosidresten im Blute noch einige Minuten nach der Zufuhr nachgewiesen werden.     

Die akute hepatotoxische Wirkung unterschiedlich konzentrierter Alkohollösungen bei oraler und intraperitonealer Applikation

Zusammenfassung Männliche Wistarratten erhielten einmalig 4,8 g/kg Äthanol entweder per Schlundsonde in Form einer 10, 20, 40 bzw. 60 %igen (v/v) Mischung mit Aqua dest. oder intraperitoneal in Form einer 10, 20 bzw. 30%igen (v/v) Mischung mit 0,9%iger NaCl-Lösung. 4, 8 und 16 Std später wurden die Serumaktivitäten der GOT, GPT und GLDH sowie der Blutalkoholspiegel bestimmt.Sowohl nach oraler wie intraperitonealer Applikation bestand eine negative Korrelation zwischen der Konzentration der zugeführten Alkohollösungen und der Höhe der Blutalkoholspiegel. Nach oraler Gabe von Äthanol kam es in 4 der 12 Versuchsgruppen zu leichten Aktivitätserhöhungen der Transaminasen, während die Aktivität der GLDH im Serum nicht beeinflußt wurde. Die intraperitoneale Injektion von 4,8 g/kg Äthanol führte demgegenüber zu wesentlich stärkeren Aktivitätserhöhungen der Serumtransaminasen sowie auch zu einem Anstieg der GLDH. Dieser Aktivitätsanstieg der Serumfermente war am stärksten nach der Injektion der 30 %igen, am geringsten nach der Injektion der 10 %igen Alkohollösung, obwohl die applizierte Gesamtdosis an Alkohol die gleiche war. Die Bromsulfaleinprobe wurde durch intraperitoneal injizierten Alkohol jedoch nicht beeinträchtigt.Nach intraperitonealer Injektion von Äthanol traten entzündliche Reaktionen des Peritoneums auf, deren Ausmaß von der Konzentration der Lösungen abhing. Histologisch waren ausgedehnte Nekrosen des Leberparenchyms nachzuweisen; diese fanden sich ausschließlich subkapsulär an der Oberfläche der Leber, während die tiefer gelegenen Parenchymschichten lichtoptisch normal waren.Die besonders starke hepatotoxische Wirkung des Alkohols bei intraperitonealer Applikation beruht auf einer unspezifischen lokalen Schädigung der Leber. Für Untersuchungen zur Frage der generalisierten spezifisch-hepatotoxischen Wirkung des Alkohols ist die intraperitoneale Injektion somit ungeeignet.Wir danken Frau R. Buettner und Frau Peetz für ihre gewissenhafte technische Mitarbeit.     

Über den Resorptionsverlauf der Salizylsäure nach intramuskulärer Injektion und über die Resorptionsfähigkeit der Harnblase für Salizylsäure

Zusammenfassung Nach intramuskulärer Injektion von 10 ccm einer 2,5% igen Natriumsalicylicumlösung treten in Versuchen an Kaninchen die ersten Salizylsäurespuren im Harn durchschnittlich nach 30 Minuten auf.Der Verlauf der Ausscheidungskurve ist flach und weist keine typischen Maxima auf.Durchschnittlich werden innerhalb 24 Stunden 70% der eingegebenen Salizylsäuremengen ausgeschieden.Die ersten Salizylsäurespuren im Blute zeigen sich bereits nach 1 Minute, deutlich feststellbare Mengen nach 2 Minuten. Die Konzentrationskurve erreicht in allen Fällen innerhalb 1 Stunde ihr Maximum. 6 Stunden nach der Injektion sind im Blute ausnahmsweise Spuren, nach 7 Stunden ist in keinem Falle Salizylsäure nachzuweisen.Die Resorption nach intramuskulärer Injektion ist stärker als nach rektaler und subkutaner Anwendung. 30 Minuten nach der Salizylsäurezufuhr, also durchschnittlich vor Einsetzen der Ausscheidung durch die Nieren, verhält sich nach Maßgabe der im Blute kreisenden Salizylsäuremengen die Resorptionsfähigkeit des Muskelgewebes zu der des Rektums wie 128.Die normale Blasenschleimhaut resorbiert eine 2,5% ige Natrium-salicylicumlösung nicht oder höchstens in Spuren.Die entzündlich veränderte Blasenschleimhaut dagegen vermag entsprechend dem Grade der Entzündung beträchtliche Salizylsäuremengen einer 2,5% igen Lösung aufzunehmen, so daß bei starker Entzündung die Resorption der Salizylsäure von der Blasenschleimhaut der nach intramuskulärer Injektion an die Seite zu setzen ist.Dissertation der Med. Fakultät der Universität Bonn.     

Über die Ursachen der verschieden langen Intervalle zwischen intravenöser Injektion und Wirkung von Schlafmitteln

Zusammenfassung Nach intravenöser Injektion schlafmachender Dosen von Chloralhydrat und Urethan tritt unmittelbar nach der Injektion die Wirkung ein, während Veronal-Natrium und auch Luminal-Natrium zwischen Injektion und Eintritt der Wirkung eine bald längere, bald kürzere Latenz zeigen. Dies ist jedoch nicht für die Barbitursäurederivate charakteristisch, weil nach intravenöser Injektion von Noktal, Phanodorm, Nirvanol, Pernokton und Evipan die Wirkung ebenfalls unmittelbar nach der Injektion, also ohne Latenz, eintritt.Als Ursache hierfür wurde die Dissoziationsfähigkeit der Natriumsalze dieser Verbindungen gefunden, die beim Veronal und Luminal am geringsten, bei den übrigen Derivaten ansteigend immer größer wird. Da die Natriumsalze nicht lipoidlöslich sind, wohl aber die freien Säuren, so geht der Eintritt der Schlafwirkung nach intravenöser Injektion mit dieser Beständigkeit der Natriumsalze im Blute und in den Geweben parallel.     

Pharmakologische Eigenschaften von Hydrochlorothiazid im Vergleich zur Wirkung anderer Diuretica

Zusammenfassung In klinisch-experimentellen Untersuchungen an insgesamt 133 Versuchspersonen werden pharmakologische Eigenschaften, Nebenwirkungen und vermutlicher Wirkungsmechanismus von 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd(Hydrochlorothiazid),einem oralen Diureticum, dargestellt und mit den Effekten anderer Diuretica verglichen. Danach bewirkt Hydrochlorothiazid (HC) durch Verminderung der tubulären Reabsorption von Natrium und Chlorid und in geringem Maße auch von Kalium eine osmotische Diurese. Die saluretische Maximalwirkung, die nach oraler Applikation von 100 mg HC zustande kommt, ist mit der von parenteral verabreichbaren Hg-Diuretica und von Chlorothiazid, dem stärksten bisher bekannten oralen Diureticum, vergleichbar. Die renale Ausscheidung von Kalium wird mit dem Schweregrad der Hydropsie gefördert, die von Calcium, Magnesium und Phosphor nicht beeinflußt. Die saluretische Wirksamkeit ist weitgehend konstant, steuerbar und nahezu unabhängig von der Ausgangslage im Säure-Basen-Haushalt. Bei Hypertonie kann der Blutdruck — vermutlich durch den Entzug von Natrium — gesenkt werden. HC hemmt die Aktivität der Carboanhydratase im Nierentubulus noch weniger als Chlorothiazid. Als Nebenwirkungen sind eine reversible Erhöhung der Serumkonzentrationen von Harnsäure und Harnstoff, die Tendenz zur Entwicklung einer hypochlorämischen und hypokaliämischen Alkalose, ein akutes Kaliummangel-Syndrom und bei hydropischen Patienten die Neigung zu hyponatriämischem Ödem zu nennen. Weitere Eigenschaften von HC sowie die akute Wirkung von 7-(-Isopropylamino-propyl)-theophyllin auf Nierenfunktion und Wasserhaushalt werden mitgeteilt.Mit 2 Textabbildungen     

Die quantitative Auswertung der Wirkung des Veritols auf die Herzdynamik

Zusammenfassung Veritol führt im Herz-Lungenpräparat von Hunden bei konstanter Leistung zu einer Herzvolumenabnahme, die zwischen Dosen von 0,13 und 0,45/g Herz im Mittel von 26 Versuchen der Dosis proportional ist. 1 Veritol/g Herz verkleinert das Herzvolumen um 20 ccm (mittlerer Fehler ±4 ccm) bei Herzgewichten zwischen 38 und 135 g. Diese Wirkung ist etwa 3 mal größer als die des Tyramins. Sie dauert wenigstens 8 mal länger. Auf etwa 10 ccm Herzvolumenabnahme fällt eine Frequenzvermehrung um 30 Pulse.Die Wirkungsgröße schwankt in weiten Grenzen von Versuch zu Versuch. Sie ist abhängig von der Ausgangsgröße des Herzens und der Zeit der Gabe seit Versuchsbeginn. Bei wenigstens 1/2stündiger Zwischenzeit ist im Mittel kein Wirkungsabfall von einer ersten zu einer zweiten Dosis zu beobachten.Eine relativ gute Proportionalität zwischen Dosis und Wirkung erhält man für die Zunahme der Elastizität des systolischen Herzens. Diese kann sich nach Veritol nahezu verdreifachen.Veritol vermindert zugleich die Elastizität des diastolischen Herzens. Die Venendrucke bei gleichem diastolischen Volumen des Herzens können nach Veritol 10–30% niedriger liegen.Zum quantitativen Vergleich verschiedener Veritolpräparate und verwandter Stoffe mit langer Wirkungsdauer an einem Herzen wurde eine neue Methode entwickelt. Mit dieser wurde praktische Wirkungsgleichheit von Veritol sulfuric., d-Veritol, l-Veritol sowie von Veritol citric. (tertiäres Salz) und Veritol formicic. nachgewiesen.Mit 15 Textabbildungen.     

Über eine die Pupille verengende Wirkung des Atropins

Zusammenfassung Bei Berücksichtigung der Erregungslage der Iris war es möglich, eine bisher nicht bekannte Wirkung des Atropins aufzufinden.In Versuchen an Katzen wurde festgestellt, daß nach längerer Vorbehandlung des Auges mit einer 1%igen Lösung von schwefelsaurem Atropin oder einer 1%igen von bromwasserstoffsaurem Skopolamin die Pupille des behandelten Auges enger wird als die Kontrollpupille, wenn man derartig vorbehandelte Tiere zwischen vorderen und hinteren Vierhügeln dezerebriert.Ebenso läßt sich vorübergehend bei gleicher Vorbehandlung, weniger deutlich bei einmaliger Einträufelung, derselbe Wirkungserfolg an unversehrten Tieren durch sehr tiefe Narkose oder Ersticken durch Zudrücken des Halses erzielen.Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf eine Erregbarkeitssteigerung des Sphinktermuskels zurückzuführen, die erst nach Ausschaltung des Dilatatortonus durch Dezerebrierung, Narkose oder Erstickung zur Geltung kommt.Nach einmaliger Behandlung eines Auges mit 1–2 Tropfen einer 1%igen Lösung von schwefelsaurem Homatropin, 1igem bromwasserstoffsaurem Skopolamin oder 1%igem Eumydrin kann bei abklingender Wirkung ebenfalls eine Pupillenverengung auftreten. Diese ist am deutlichsten nach Homatropinbehandlung und zeigt sich 2–3 Tage nach dem Einträufeln der Lösung ins Auge. Sie läßt sich in nahezu allen Fällen durch leichte Narkose hervorrufen und tritt besonders beim Abklingen derselben in die Erscheinung. Sie hält durchschnittlich 1 bis 4 Tage an.Unter den gleichen Bedingungen war nach Behandlung mit Atropinsulfat stets nur eine Pupillenerweiterung zu beobachten.Eine Pupillenverengung als Anfangswirkung wurde auch bei der Anwendung kleinster Dosen bei keiner der genannten Substanzen festgestellt.Mit 1 Textabbildung.     

Versuche über die Einwirkung von Salicylaten auf den Fettstoffwechsel

Zusammenfassung In Untersuchungen an 62 weißen Ratten wird die Beeinflussung des Fettstoffwechsels der Leber durch Natriumsalicylat, Azetylsalicylsäure und Salicin untersucht.Natriumsalicylat erweist sich bei subcutaner Injektion stärker toxisch als nach peroraler Verabfolgung.Unter der Wirkung von allen untersuchten Salicylaten kommt es zu einer Abnahme der Lipoide der Leber. Bei Salicin fand sich nur eine Abnahme der Neutralfette.Bei den übrigen untersuchten Größen (Lebertrockengewicht, Jodzahlen der Neutralfette und Lipoide) konnte eine Beeinflussung durch Salicylate nicht nachgewiesen werden.Die Versuche mit chronischer Verabfolgung von Natriumsalicylat über 4 Wochen ergaben genau so wie bei den Versuchen mit einmaliger Gabe ebenfalls eine Verminderung der Lipoide und der Neutralfette. Eine Andeutung von Leberschädigung ist nicht vorhanden.Die Resultate werden unter der Vorstellung zusammengefaßt, daß ein erhöhter Umsatz der Fette, angreifend an den Lipoiden, unter Salicylat stattfindet.Weiterer Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel und mit früheren Resultaten wird diskutiert.Die Arbeit wurde ermöglicht durch finanzielle Unterstützung des Roche-Fonds der deutschen Forschungsgemeinschaft.     

Über Brenzcatechinvergiftung

Zusammenfassung Katzen und Ratten wurde Brenzcatechin peroral gegeben. Dosen von 50 mg je kg machten allgemeine Krämpfe, die von Paralyse gefolgt wurden. Der Tod erfolgte unter Atem- und Kreislaufschwäche innerhalb von 48 Stunden.Dosen von 30 mg/kg, auch mit mehrtägigen Abständen gegeben, führten innerhalb weniger Wochen unter den Zeichen von Anämie, Icterus und Schädigung des Nierenparenchyms zum exitus.Kleinere Mengen, chronisch gegeben, bewirkten Abnahme des Körpergewichts, des Hämoglobins und der Leukocyten im Blute sowie Resistenzverminderung der Erythrocyten. Mcthämoglobin konnte nur postmortal festgestellt werden. Eine Gewöhnung wie bei Hydrochinon trat nicht ein.Jede Applikation von Brenzcatechin rief eine mäßige Hyperglykämie hervor. Die durch Hydrochinon zu erzeugende Depigmentierung blieb aus.Mit 2 Textabbildungen.Herrn Prof. Dr. W. Heubner zum 60. Geburtstag gewidmet.     

Vermehrung arzneimitteloxydierender Enzyme durch Tolbutamid

Zusammenfassung Tolbutamid stimuliert die Oxydation von Hexobarbital mit Hilfe mikrosomaler Leberenzyme bei Ratte, Kaninchen und Hund, wodurch die Wirkungsdauer bis auf ein Fünftel der Norm absinkt. Sulfaethidol und Sulfanilamid besitzen diese nur an der Ratte getestete Wirkung nicht, während Carbutamid einen schwächeren Effekt als Tolbutamid ausübt.Nur beim Hunde, nicht aber beim Kaninchen, vermag es auch seine eigene Umwandlung sowohl bei wiederholter Gabe als auch nach einmaliger Applikation zu beschleunigen, was für eine mikrosomale N-Desalkylierung des Tolbutamids in der Hundeleber spricht. Andere Tierarten, wie Ratte und Kaninchen, benutzen einen anderen Abbauweg, der nicht auf mikrosomale Enzyme angewiesen ist und deshalb auch nicht stimuliert werden kann.Bei der Aktivierung mikrosomaler Enzyme durch Tolbutamid treten in der Leber nur elektronenoptisch sichtbare Veränderungen auf, die denjenigen entsprechen, die bei der Induktion mikrosomaler Enzyme durch Behandlung mit Phenobarbital beobachtet werden.

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Summary Tolbutamide activates the oxidation of hexobarbital catalyzed by microsomal enzymes in the liver of rats, rabbits, and dogs. Consequently the duration of hexobarbital-action falls down to one fifth of the normal value. Sulfaethidole and sulfanilamide did not produce this enzymestimulation tested on rats, whereas carbutamide acts like tolbutamide; but the effect is weaker.Tolbutamide activates its own breakdown after a single dose as well as repeated administrations only in dogs. It seems to be metabolized by N-desalkylation with microsomal enzymes in the dog-liver. Other species, such as rats and rabbits, use different enzymes for the degradation of tolbutamide, which cannot be activated.After the stimulation of microsomal enzymes by tolbutamid morphological changes appear in the liver-cells, which are very similar to those observed after induction of microsomal enzymes after treatment with phenobarbital. Like phenobarbital tolbutamide seems to induce those enzymes.

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Mit 7 Textabbildungen

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Herrn Prof. Krayer zum 65. Geburtstag gewidmet.

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Ausschnitte dieser Untersuchung wurden bereits veröffentlicht (Remmer et al. 1961; Remmer 1962a, b; Krause 1962).     

Über die pharmakologische Wirkung von Additionsverbindungen und Gemengen

Zusammenfassung Es wurde untersucht, ob zwischen der Wirkung einer Molekülverbindung aus Veronal und Pyramidon, wie sie im Veramon vorliegt, und zwischen dem Gemenge dieser beiden Stoffe Unterschiede bestehen. Es ergab sich, daß nach oraler Verabreichung bestimmter großer Dosen von Veramon sowie insbesondere nach rektaler Verabreichung dieses Stoffes in Form von Suppositorien die Schlafwirkung viel früher eintritt als nach Verabreichung des Gemenges. Der gleiche Unterschied besteht zwischen der von Pfeiffer nachgewiesenen Pyramidon-Veronalmolekülverbindung einerseits und dem Gemenge von je 1 Mol Veronal und Pyramidon andererseits.Als Ursache dieser Unterschiede konnte festgestellt werden, daß in der Molekülverbindung des Veronals mit Pyramidon die Bildung von lipoidunlöslichen Veronalsalzen im Blute verhindert wird, während die Bildung solcher Veronalsalze auch nach Verabreichung des Gemenges möglich ist, ebenso wie nach Verabreichung von freiem Veronal.Die Bildung der lipoidunlöslichen Veronalverbindung im Blute bedingt eine Verzögerung des Eintritts der Schlafwirkung. Darauf ist auch der verhältnismäßig große Intervall zurückzuführen, der zwischen der Verabreichung von Veronal und besonders von Veronalnatrium und dem Eintritt der Schlafwirkung besteht.Eine noch schwerer dissoziable Veronalverbindung entsteht beim Auflösen von Veronal in Äthylendiamin. Aus einer solchen Lösung läßt sich das Veronal nur zu einem kleinen Teile mit Äther ausschütteln. Parallel mit dieser verminderten Lipoidlöslichkeit geht auch die Verzögerung der Schlafwirkung.Auch durch starkes Alkali wird zwar die Wasserlöslichkeit des Veronals erhöht, aber gleichzeitig die Dissoziationsfähigkeit des Veronalsalzes und parallel damit die Lipoidlöslichkeit, und darauf beruhend die Schlafwirkung vermindert.Diese Versuche beweisen, daß eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit bestimmter Verbindungen mit einer starken Schwächung ihrer pharmakologischen Wirkung verbunden sein kann, während umgekehrt Verminderung aber nicht vollständiges Aufheben der Wasserlöslichkeit bei gleichzeitiger Erhöhung der Lipoidlöslichkeit eine Beschleunigung der Resorption, Änderung der Verteilung und der Bindung im Organismus und damit Steigerung der Gesamtwirkung zur Folge haben kann.     

Die Reduktion des Hämiglobins

Zusammenfassung Während der Hämiglobinbildung durch m-Dinitrobenzol bei Hunden konnte die Hämiglobinkonzentration im Blute. gesenkt und schneller wieder zu normalen Werten gebracht werden, wenn die Milchsäurekonzentration im Blute durch wiederholte Injektion großer Dosen von Milchsäure erhöht wurde.4. Mitt. s. Arch. exper. Path. (D.) 204, 288 (1947).     

Hydrostatische Drucke in proximalen und distalen Konvoluten und in peritubulären Capillaren von Rattennieren nach Furosemid und Acetazolamid

Zusammenfassung An Rattennieren wurden hydrostatische Drucke in proximalen und distalen Tubuli und in peritubulären Capillaren unter Kontrollbedingungen und nach Gabe von Acetazolamid und Furosemid gemessen. Die Kontrollwerte betrugen 11,5 mm Hg proximal und 4,9 mm Hg distal. Die Drucke stiegen nach Acetazolamid proximal auf 13,4 mm Hg und distal auf 10,8 mm Hg. Der Unterschied zwischen proximalen und distalen Drucken war auch nach Acetazolamid signifikant. Nach Furosemid nahm der proximale Druck im Mittel auf 32,7 mm Hg zu, der distale auf 29,5, die Differenz zwischen beiden war nicht mehr signifikant.Es bestand eine signifikante lineare Korrelation zwischen Drucken in proximalen und distalen Tubuli und Harnvolumen sowohl nach Acetazolamid als auch nach Furosemid. Der Druckanstieg bei zunehmendem Harnvolumen ist nach Entfernen der Nierenkapsel relativ geringer. Er ist im Vergleich zum Harnvolumen in den ersten 10 min nach Gabe von Furosemid größer als in der Folgezeit, obwohl das Harnvolumen später stärker zunimmt. Die Drucke in den peritubulären Capillaren lagen unter Kontrollbedingungen um 3,1 mm über den Drucken in proximalen Konvoluten, nach Furosemid dagegen um etwa denselben Betrag darunter.Es wird angenommen, daß der Strömungswiderstand der Henleschen Schleife mit zunehmendem Harnfluß stärker vermindert wird, während ein Widerstand am Ende des Nephrons zum Aufstau der intratubulären Flüssigkeit und zur Druckerhöhung führt, die die Erweiterung der Tubulusquerschnitte erzwingt.Auszugsweise vorgetragen auf der 32. Tagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft in Düsseldorf 1968.     

Vergleichende Untersuchungen über zentrale Wirkungen von Xanthinderivaten in Hinblick auf deren Stoffwechsel und Verteilung im Organismus

Zusammenfassung Zentrale Wirkungen einiger Methylxanthine (Coffein, Theophyllin, Theobromin) und aromatisch substituierter Theophyllinderivate wurden untersucht und zu der Permeation dieser Substanzen in das ZNS, ihrer Gewebsbindung und ihrem Stoffwechsel in Beziehung gesetzt.1. Die Wirkung der Xanthine auf die psychomotorische Aktivität und auf das reaktive Verhalten nach Dämpfung durch Chlorpromazin und Reserpin wurde an Mäusen, die Wirkung auf das EEG wurde an Kaninchen untersucht. Die Stimulation der Psychomotorik und die Wirksamkeit bei der Auslösung der EEG-Weckreaktion liefen etwa parallel; nur Coffein und Theophyllin waren die einzigen stärker wirksamen Substanzen.2. Die Krampfwirksamkeit war am ausgeprägtesten bei aromatisch substituierten Theophyllinderivaten wie Amphetamino-Äthyltheophyllin (AAT) und Benzylamino-Äthyltheophyllin (BAT). Während die EEG-Weckreaktion durch Chlorpromazin gehemmt wurde, erfuhr die Krampfwirksamkeit der Xanthine durch Chlorpromazin eine Erhöhung.3. In Versuchen an Katzen mit Durchschneidung im Mittelhirnbereich zeigten die Substanzen weitere Unterschiede. Die EEG-Weckreaktion nach Coffein und Theophyllin blieb auch nach Mittelhirndurchtrennung erhalten; durch AAT und BAT war nach der Durchtrennung keine Weckreaktion mehr auszulösen. Ihre Krampfwirksamkeit — rostral wie auch caudal der Durchtrennungsebene — blieb erhalten.4. Bei intraventrikulärer Applikation an Katzen zeigten die Xanthine Wirkungen, die sich von denen nach Zuführung über den Blutweg stark unterschieden.5. Bei den Methylxanthinen besteht kein Anlaß zu der Annahme, daß die Wirkungen nicht auf die injizierten Substanzen selbst zurückgeführt werden können. Bei AAT jedoch ist es sehr wahrscheinlich, daß die 2–3 Std nach Applikation beobachtete psychomotorische Erregung auf der Wirksamkeit eines AAT-Metaboliten beruht.Über einen Teil der Ergebnisse wurde auf der Frühjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft, Mainz 1967 berichtet [Arch. exp. Path. u. Pharmak. 257, 285 (1967)].     

Toluene concentrations in various tissues of rats after inhalation and oral administration

The uptake, distribution, and elimination of ³H-toluene in various tissues of rats were studied after inhalation or after gastric intubation.The maximum radioactivity was measured 2–3 h after gastric intubation in tissues, except in white adipose tissue, where the peak radioactivity was reached at 5 h.After inhalation exposure, the uptake to various tissues was very rapid. The maximum radioactivity in most tissues was reached in 15–30 min. The accumulation was slowest in white adipose tissue, where it took 1–2 h.The radioactivity in tissues decreased after inhalation exposure more rapidly than after gastric intubation. Brown adipose tissue and white adipose tissue were different from other tissues in their ability to retain toluene. Twenty-four hours after exposures, only 1% or less of the initial radioactivity was found in tissues other than white adipose tissue, in which the corresponding value was 3.5–5%.The results show a very rapid absorption and distribution of toluene after inhalation and a retention of radioactivity in white adipose tissue. After oral ingestion the distribution showed a similar but much slower pattern.

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Zusammenfassung Nach Inhalation und nach oraler Gabe wurden Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von ³H-Toluol in verschiedenen Geweben der Ratte untersucht.Bei oraler Gabe (mittels Schlundsonde) wurde das Maximum an Radioaktivität im weißen Fettgewebe nach 5 Std erreicht, während es in allen anderen untersuchten Organen bereits nach 2–3 Std auftrat. Nach Inhalation wurde ³H-Toluol wesentlich schneller aufgenommen. Die höchste Radioaktivität wurde hierbei im weißen Fett nach 1–2 Std und in den meisten anderen Geweben nach 15–30 min gemessen. Ebenso war die Abnahme der Radioaktivität nach Inhalation schneller als nach oraler Gabe, wobei sich auch in diesem Fall das braune und das weiße Fettgewebe von anderen Organen unterschieden. Vierundzwanzig Stunden nach Applikation enthielt das Fett noch 3,5–5% der initialen Radioaktivität, während in allen anderen Geweben nur noch 1% oder weniger gemessen wurden.Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß Toluol nach Inhalation sehr viel rascher absorbiert und wieder ausgeschieden wird, als nach oraler Aufnahme, während das Verteilungsmuster nach beiden Applikationsarten sehr ähnlich ist.

     

Zur antithyreoidalen Wirkung von Kaliumperchlorat

Zusammenfassung 1. Untersuchungen an Ratten ergaben, daß das Kaliumperchlorat eine antithyreoidale Wirkung besitzt. Diese kommt wahrscheinlich über eine Hemmung der Thyroxinsynthese zustande. Denn durch Kaliumperchlorat wird am Normaltier die Gewebsatmung der Leber vermindert und am hypophysenlosen Tier der stoffwechselsteigernde Effekt des thyreotropen Hormons unterdrückt, während es in vitro keinen Einfluß auf die Gewebsatmung hat und auch ein peripherer Antagonismus zwischen ihm und Thyroxin nicht nachweisbar ist.2. Die nach Kaliumperchloratzufuhr beobachtete Vergrößerung der Schilddrüse ist hypophysär bedingt; sie bleibt am hypophysenlosen Tier aus und ist zudem durch Thyroxin unterdrückbar.3. Der Effekt einer 14tägigen Applikation von 250 mg/kg/Tag Kaliumperchlorat entspricht in bezug auf Stoffwechsel und Schilddrüsengewicht dem einer gleichlangen Zufuhr von 100 mg/kg/Tag Methylthiouracil.4. Toxische Nebenwirkungen wurden bei den angewendeten Dosen Kaliumperchlorat nicht beobachtet. Sie wurden geprüft an Allgemeinverhalten, Sterblichkeit, Körpergewicht, Blutbild sowie am histologischen und fermentchemischen Verhalten der Leber.Mit 6 Textabbildungen     

Über das Wesen der Cholesterinolyse

Zusammenfassung 1. Es wurde gefunden, daß die Fähigkeit des Organismus, Cholesterin in Lösung zu halten bzw. zu bringen, physikochemisch zu erklären ist. Die Cholesterinolyse hängt von der Anwesenheit und dem Lösungszustand von Fettsäuren bzw. Seifen ab.2. Die Substanzen, die im Blute die Cholesterinolyse erhöhten, erniedrigten oder nicht beeinflußten, wirkten in den geschilderten Modellversuchen in der gleichen Weise.3. Auf die praktisch-therapeutischen Gesichtspunkte dieser Befunde und ihre Bedeutung für die Erforschung der Arteriosklerose wird hingewiesen.