肿瘤靶向药物抗体-药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADC)具有单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒素的抗肿瘤能力,其利用化学接头将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联,与肿瘤部位的靶抗原结合后释放毒素.尽管概念简单,但是结构设计复杂、药物副作用明显和疗效欠佳等问题为其进一步研究应用带来了挑战.随着新技术的出现,AD...     

双特异性抗体在恶性肿瘤临床治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、单克隆抗体疗法、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗等。其机制为免疫治疗可激活体内T细胞识别肿瘤细胞的特异性抗原,诱发免疫细胞激活、克隆性增殖/扩增和靶细胞溶解反应,发挥杀伤肿瘤效应。相比于单克隆抗体,双特异性单克隆抗体可以通过靶向多个抗原或抗原表位发挥协同抗肿瘤作用,介导多种特定生物学效应,后者包括连接免疫细胞与肿瘤细胞,募集并激活免疫细胞来消灭肿瘤细胞;作用于多个信号通路,协调肿瘤杀灭生物过程;通过抗体双价结构来介导蛋白复合物形成。目前双特性抗体用于治疗晚期肺癌,乳腺癌,胃癌,结直肠癌和CD20阳性淋巴瘤等。本文就双特异性抗体在肿瘤临床治疗中的研究进展和应用综述。     

抗体偶联药物的研发进展和挑战

抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体与不同数目的小分子毒素通过连接子偶联组成,是近年来肿瘤学发展较快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点,ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞,较化疗药物不良反应更低,较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效,是近年来肿瘤创新药研发的热点。随着新一代工程抗体展现出良好的治疗前景以及新药研发技术的不断突破,抗体偶联药物经历了三个发展阶段,技术日臻成熟,但ADC药物还存在诸多问题和挑战。本文主要从抗体偶联药物的研发历程、抗体、连接子、偶联技术及细胞毒素的类型等方面进行综述,为ADC创新药物研发提供参考。     

抗体药物偶联物的研究进展

传统的癌症化疗常伴随着系统毒性,靶向治疗已成为当今肿瘤研究领域的热点。抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates,ADCs)利用单克隆抗体(m ABs)对肿瘤细胞表面过表达抗原的特异性,将"弹头"药物(细胞毒药物)选择性地输送到肿瘤细胞中以改善药物治疗窗。ADCs由"弹头"药物、抗体和药物的偶联链三个部分组成,其兼具了抗体的高特异性和细胞毒素的高活性。而随着抗体药物偶联物brentuximab vedotin(SGN-35,Adcetris)和trastuzumab emtansine(T-DM1,Kadcyla)的成功上市,ADCs引起了人们极大的关注。本文综述ADC的分子特征以及组分优化选择,并简单介绍ADC的发展历程。     

注射单克隆抗体治癌的研究

英国和美国今年准备对一种新型注射用抗癌疗法进行临床试验。新法是把单克隆抗体(monoclonal antibody)吸附于强力毒素内注射,该抗体在人体内能特异性地寻找到癌细胞,使毒素沉着于癌细胞内。德克萨斯州大学微生物部的Vitetta教授声称,此项研究使肿瘤的治疗进入新的年代。他说将致力于“用不同的抗体和毒素杀伤所有的瘤细胞,并预防其复     

抗体偶联药物分析方法的概述及进展北大核心CSCD

单克隆抗体药物的靶点选择性非常高,但其药理活性普遍比较低。近年来抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的出现,正好弥补了单克隆抗体药物的缺点。ADC是一类通过化学偶联子将单克隆抗体和不同数目的小分子细胞毒素(效应分子)偶联起来的药物。这种新型的药物结合了单克隆抗体的高特异性和小分子毒素的高活性。ADC药物的分析工作非常困难和费时,主要归因于分析物的多样性及分析方法的复杂性。本文将对目前在ADC药物研究的不同方面如理化性质表征、药代动力学和药效学研究、以及免疫原性评价等所用的分析方法做出归纳和阐述,并讨论这些方法所面临的困难和挑战。     

抗体偶联药物的有关进展

化疗肿瘤治疗的常规手段之一,但由于细胞毒药物没有明显的靶向性,导致其副作用十分显著。因此免疫偶联药物由于其良好的靶向性及抗癌活性就成为了研究的热点。文章综述了细胞毒药物与单克隆抗体偶联的各种常用方法,包括使用偶联剂进行偶联、利用肽链进行偶联、利用二硫键进行偶联和利用大分子技术进行偶联,以及抗体偶联药物的研究现状。抗体偶联药物有细胞毒药物、抗体和偶联剂组成,利用各种偶联手段将单克隆抗体与细胞毒药物偶联,不仅可以将细胞毒药物特异性地靶向于肿瘤细胞,而且可以降低细胞毒药物对于正常细胞的杀伤,同时还可以具备缓释、提高药物抗肿瘤活性等效果,是未来肿瘤靶向治疗的发展方向之一。同时文章还结合作者的自身工作,对抗体偶联药物的未来发展方向提出了建议。     

抗体药物偶联物及其在恶性血液系统肿瘤治疗中的应用

单克隆抗体靶向治疗是目前临床肿瘤治疗的热点。针对抗体分子大而组织穿透性差以及临床使用剂量大、生产成本高的问题,抗体的小型化和高效性设计已成为抗体药物研发的新趋势。近年来,单抗与细胞毒性药物的结合物被称为抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs),已加入到抗癌药物的行列中,成为新型的抗体药物而受到广泛关注。泛义的ADC通常由抗体、接头(linker)和效应分子等3部分组成。根据效应分子的不同,可将ADC分为化学免疫偶联物、免疫毒素、放射性免疫偶联物等3类。ADC被内化进入细胞后,通过细胞内的化学和酶解作用释放出细胞毒性物质,细胞毒性物质则通过抑制蛋白合成、解聚微管蛋白或断裂双链DNA等作用而对靶细胞产生杀伤作用。近年来,FDA已经批准2种ADC药物上市,有多种处于II～III期临床试验阶段,取得了显著的临床效果,吸引了越来越多的制药企业争相竞逐。本文介绍ADC的过去和现状,结合临床肿瘤应用中的实际问题,探讨其将来的发展趋势。     

抗体偶联药物的分子特点及其药代动力学研究考虑

随着我国药物研发和临床试验水平的不断提高,近年来抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)的相关研究和注册申报也正在增多。ADC类药物由抗体、连接子和小分子毒素组成,在兼具高度靶向性和高细胞毒性优势的同时,由于其结构的多样性和复杂性,以及循环系统中释放的小分子毒素含量较低等特殊性,给其药代动力学研究带来了诸多挑战。本文将从ADC药物的分子设计、药代动力学特征和目标分析物等方面讨论,以期帮助读者更好的理解ADC药物的药代动力学研究。     

抗体偶联药物及其体内外代谢的研究进展

抗体偶联药物（ADC）是由单克隆抗体和细胞毒性有效载荷通过连接子偶联而成,结合了单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子高效杀伤作用的优点,实现了对癌细胞的精准高效清除,已成为抗癌药物研发的热点之一。自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg）以来,迄今全球已有14个ADC药物获批上市。这类新型的抗癌药物正引领癌症靶向治疗的新时代。基于ADC药物的构建核心和抗肿瘤作用机制,对ADC药物的体内外代谢的研究进展进行综述,以期从代谢角度为ADC药物的设计、开发、临床前药理、毒理及后续研究提供参考。     

树突状细胞以两种不同方式负载大肠癌细胞株体外刺激淋巴细胞抗肿瘤活性的比较

目的 比较树突状细胞(DC)以两种不同方式负载大肠癌细胞株体外刺激淋巴细胞的抗瘤活性.方法 分离正常人外周血单核细胞体外诱导DC,分别负载热休克诱导凋亡的大肠癌细胞株和肿瘤细胞裂解物,以此刺激淋巴细胞作为效应细胞,大肠癌细胞株为靶细胞.MTT法测定效应细胞对靶细胞的杀伤作用.结果 负载热休克大肠癌细胞的DC 与负载肿瘤细胞裂解物的DC都显示对靶细胞的杀伤活性,但前者的杀伤率明显高于后者(P＜0.05).结论 负载热休克肿瘤细胞的DC是一更为有效的负载方式.     

单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展

在过去十年中,单克隆抗体已经实现临床应用并且成为肿瘤治疗的主要药物。抗体能够瞄准和杀死肿瘤细胞,同时通过补体级联或者抗体依赖细胞的细胞毒性激活免疫效应分子最终杀死肿瘤细胞。本文就目前针对肿瘤治疗的单克隆抗体的靶点和临床应用情况做一个综述。     

抗体偶联药物的临床应用及其耐药性优化对策的研究进展

抗体–药物偶联(ADC)是现代“精准医疗”需求下药学发展的必然趋势。从2000年第一款ADC药物的上市成功到2020年ADC药物的研发层出不穷。肿瘤靶向治疗的发展带动了ADC药物研发领域的快速兴起。ADC药物是使用具有特异性的单克隆抗体与具有生物活性的细胞毒素结合,将药物特异性递送至肿瘤表面位点,避免对正常细胞的杀伤,减少毒副作用。ADC为细胞毒性有效载荷提供了一种较为理想的递送方法。但是也必须清楚的认识到,由于肿瘤异质性、肿瘤代谢、肿瘤血供等多种因素导致的肿瘤耐药是ADC药物发展中所面临的一大挑战。从ADC药物的发展进程、临床应用及其所面临的耐药问题进行综述,探讨抗体偶联药物的临床应用及其所面临的挑战和策略。     

非小细胞肺癌分子靶向治疗研究进展

近年来,随着分子生物学技术的迅速发展,从分子、细胞水平上对恶性肿瘤细胞的异常增殖、浸润和转移等机制有了进一步的认识,肿瘤的分子靶向治疗也随之向前迈进了一大步。分子靶向治疗是通过着眼于阻滞特定的靶分子而达到抑制细胞增殖和稳定细胞的作用,它有别于传统的细胞毒药物治疗是在于其具有非细胞毒性和靶向性。这一特点使得分子靶向治疗具有常规治疗(放疗、化疗)所不具备的优势,开辟了肿瘤治疗中一片全新的领域。分子靶向药物的分类通常把癌细胞异常增殖、进展过程中的靶分子分为两大类:一类是由癌细胞表达的异常靶分子,包括增殖因子及…     

基于瓦博格效应的肿瘤治疗新策略

综述基于瓦博格效应（Warburg effect）的肿瘤治疗新策略,包括靶向低氧诱导因子（HIF-1α）信号通路以调控HIF-1α及其下游效应分子水平、靶向癌基因和抑癌基因以改变癌细胞代谢方式、直接干预有氧糖酵解以阻断肿瘤细胞能量供应和靶向酸性微环境以抑制肿瘤的侵袭和转移等。瓦博格效应所呈现的癌细胞能量代谢的生化特征改变涉及多基因、多分子和多水平的调控,为肿瘤的靶向治疗提供了契机,靶向有氧糖酵解过程而选择性杀灭肿瘤细胞的治疗策略具有广阔的临床开发和应用前景。     

新型抗癌药物:免疫毒素

靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫毒素 ,可释放特异毒素到肿瘤细胞 ,而不伤害正常细胞。一旦毒素进入细胞 ,则通过其抑制蛋白合成或改变信号传递途径而杀死肿瘤细胞。血液系统恶性肿瘤是免疫毒素的最佳治疗对象 ,通常此种肿瘤表面标记呈高表达 ,且易于与药物结合。最早的免疫毒素之一 ,抗B4阻滞的蓖麻毒素 ,已分别在急性淋巴母细胞白血病 (ALL)和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)Ⅱ期临床试验中评价。抗B4阻滞的蓖麻毒素是一种化学结合的免疫毒素 ,由 1个抗体 (抗CD19小鼠单克隆抗体B4 )和 1个修饰过的蓖麻毒素组成。蓖麻毒素是含有 1个功能亚单位…     

抗体偶联药物在乳腺癌治疗中的研究进展

抗体偶联药物(ADC)是一类治疗乳腺癌的新型靶向药物,由连接子将化疗药物同单克隆抗体(单抗抗偶联而成,以单抗作为载体将化疗药物靶向运输至目标肿瘤细胞内发挥抗肿瘤作用。根据ADC作用于不同靶点的抗原,分为靶向人表皮生长因子受体2(HER2)、人滋养细胞表面抗原2 (Trop-2)及其他分子等类型。目前,全球范围内已有3种ADC获批治疗乳腺癌,除用于HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)、曲妥珠单抗-德鲁替康(T-DXd)外,还有可使三阴性乳腺癌(TNBC)获益的戈沙妥珠单抗(SG)。ADC在HER2阳性乳腺癌治疗中疗效显著,同时在治疗晚期TNBC和部分HER2低表达的乳腺癌中也取得了重要进展,为不同乳腺癌分子分型的人群提供了更多选择。     

抗体偶联药物研究进展

靶向治疗已成为肿瘤治疗新趋势。抗肿瘤靶向药物与传统的细胞毒性化疗药物相比具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,抗体偶联药物（ ADC）属于抗肿瘤靶向药物,由抗体、“弹头”药物（细胞毒性药物）通过链分子连接而成。 ADC 将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合,可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应,提高肿瘤治疗的选择性,还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题。     

单克隆抗体药物耐药机制的研究进展

单克隆抗体药物的问世,使疾病治疗的方式发生了革命性的变化。过去的20年,单克隆抗体药物在癌症、自身免疫等疾病的治疗领域发挥了重要的作用。单克隆抗体药物低毒和高特异性优势是其成功的关键。单克隆抗体药物的这两个优势使其快速替代传统的化学疗法,但其治疗效果也同样受到耐药性的困扰。耐药性是导致单克隆抗体药物治疗效果被抑制的原因之一,单克隆抗体药物靶向结合肿瘤细胞后又被清除的情况,称为抗体的调制。靶细胞通过顺式或反式方式实现调制,并形成二次吞噬,导致细胞聚集沉淀。本文将对每个过程的证据以及应对策略进行讨论。     

恶性淋巴瘤靶向治疗

近年,淋巴瘤的治疗有了革命性的进展,除常规化疗和造血干细胞移植的进展之外,最引人注目的方面是淋巴瘤靶向治疗,主要是单克隆抗体和放射免疫治疗。单克隆抗体治疗单克隆抗体的靶向治疗至关重要的环节是抗原的选择。理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原,仅在肿瘤细胞中表达,而正常细胞不表达或很少表达,并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达稳定均一,不产生分泌型抗原,避免抗体与血循环中的抗原结合并清除;理想的靶抗原应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节,抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长,诱导凋亡,增加肿瘤细胞对化疗或其他治疗的敏感性。抗体选…