头孢菌素类抗生素的分类及临床评价

头孢菌素是从头孢霉菌的培养液中分离出来的一类抗生素,结构与青霉素相似,均有β-内酰胺环,主要区别在于青霉素是6-氨基青霉烷酸的衍生物,而头孢菌素是7-氨基头孢烷酸的衍生物。甲氧头孢菌素也属于头孢菌素类抗生素,只是多一个7-α-甲氧基,使它对β-内酰胺酶有相当耐受性。这类抗生素化学结构和作用机理均相似,都是通过干扰细菌细胞壁合成,加速细胞壁破坏而起杀菌作用的。根据其抗菌特点可按下表分类(见附表)。     

青霉素的化学转化

β-内酰胺族抗生素的研究与发展,已进入一个新阶段。临床应用的β-内酰胺族抗生素绝大多数由青霉素或头孢菌素C裂解成6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 后,再行化学改造而得[头霉素C(Cephamycin C)衍生物也可类似地合成],其中也有部分是通过青霉素的化学转化制得。由于现代发酵技术已降低了青霉素的成本,因此,将青霉素化学转化为头孢菌素类或其母核类似物已成为重要课题。青霉素(1)和头孢菌素(2)的母核,具有相同数目的硫、氮和碳原子,仅仅是与β-内酰胺环稠合的环的排列以及氧化态不同。因此在理论上,这两类抗生素化学上相互转化是可能的,     

β—内酰胺酶动力学研究进展及临床意义

β-内酰胺酶是指能催化水解6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其N-酰基衍生物分子中β-内酰胺环的酰胺键的灭活酶,是大多数致病菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的重要原因.随着临床β-内酰胺抗生素的广泛应用和新β-内酰胺抗生素的不断开发,β-内酰胺酶所致的耐药性日益严重,为此,对β-内酰胺酶性质的研究越来越受重视.β-内酰胺酶动力学是在分子药理水平上研究β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解作用以及影响水解速率的各种因素,即研究β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素的反应速度以及抗生素浓度、酶抑制剂浓度、温度、pH及酶量等对反应速度的影响,以寻找酶作用的规律性.对于一些β-内酰胺酶的动力学特性,近年来已有各自的报道,现将β-内酰胺酶动力学研究进展及临床意义综述如下.     

β-内酰胺酶抑制剂CP-45899和几种β-内酰胺抗生素合用对多种抗生素耐药的肠道细菌和假单孢菌属协同作用的不一致性

青霉烷砜(CP—45899)是一个青霉烷酸的衍生物,能抑制由金黄色葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌、脆性拟杆菌产生的β—内酰胺酶,在CP—45899存在时,这些产生酶的菌株对于青霉素G或氨苄青霉素均敏感。CP—45899也抑制由肠道细菌和绿脓杆菌产生的β—内酰胺酶,但对这两种菌,CP—45899和β—内酰胺抗生素的协同作用不稳定。本文报道了CP—45899和氨苄青霉素及六种较新的β—内酰胺抗生素:包括硫苯咪唑青霉素(Mezlocillin)、羟苄四唑头孢菌素(Cefamandole)、噻吩甲氧头孢菌素(Cefo-xitin)、氧哌羟苯唑头孢菌素(Cefoperazo-ne)、氨噻肟头孢菌素(Cefotaxime)、羟羧     

产生GL-7ACA酰化酶的假单胞菌的分离与特性

具有水解青霉素G和青霉素V成为β-内酰胺母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)能力的酰化酶已在许多报告中作过论述,且在工业生产半合成青霉素及头孢菌素的中间体上得到广泛应用.随着医疗上新的几代头孢菌素类逐渐取代青霉素,头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)已成为一种关键性中间体.最初希望能找到一种与某些青霉素酰化酶一样有效的酰化酶,可直接转化头孢菌素C(CPC)成为7-ACA.然而,对稀有的CPCD-氨基己二酸侧链具有特异性的酰化酶极为少见.已报道的一些CPC酰化酶,一般活性都很低,至今尚无法证明其工业应用价值.     

Temocillin—从发现到生产

40年前,β-内酰胺类抗生素在治疗感染症中的位置已被确定,现在它们所占费用是抗生素费用160亿美元的一半以上。目前使用的约60个β-内酰胺抗生素是由6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢烷酸(7-ACA),经氨基酸化制备得到。由于6-APA和7-ACA的可用性,酰化工艺的简单性,以及抗菌性能可变性导致半合成青霉素和头孢菌素的广泛使用。 6-取代青霉素 Beecham对青霉素的兴趣是众所周知的,其中广泛使用的羟氨苄青霉素和替卡西林是该公司的实验室在1957年6-APA分离后首次制成的。1970年该公司决定了从x替     

文摘

19-39 2β-烷氧羧基青霉烷酸砜的合成与β-内酰胺酶抑制活性β-内酰胺酶的产生是β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制,采用自杀性抑制剂抑制β-内酰胺酶是解决这种耐药的有效途径.由铜绿假单胞菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、摩根菌、沙雷菌和普罗威登斯菌产生的染色体介导ClassⅠ类头孢菌素酶对新型广谱头孢菌素有钝化作用,目前应用的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦对ClassⅠ类头孢菌素酶均没有很强的抑制作用.这类酶通过质粒在革兰阴性菌中扩散,因此寻找ClassⅠ类头孢菌素酶抑制剂尤为重要.作者曾报道在三唑巴坦三氮唑环的C-4位引入不同的取代基,所得衍生物均对头孢菌素酶无抑制作用.本文对青霉烷砜骨架C-2位进行了结构修饰,报道了一系列 2β烷氧羰基青霉烷酸砜Ia～Ig(图1)的合成及其对β-内酰胺酶抑制活性.     

头孢菌素类抗生素(I)

(一)概述头孢菌素类抗生素(cephalosporiins雪其母核为头孢烷酸,同时在7位都有氨基,在2位都有羧基,而成为7-氨基头孢烷酸)7-aminocephalosporanicacid熏7-ACA雪。头孢烷是由四元环的β-内酰胺和六元环的氢化噻嗪骈合而成的,由于β-内酰胺环张力较大,其中羰基和氮原子上的孤对电子不能完全共轭,易受亲核性进攻,β-内酰胺易开环,这是β-内酰胺类抗生素活性强的主要化学基础。由于头孢菌素的母核中四元环骈合六元环的稠合体系,受到的环张力比青霉素类的母核四元环骈合五元环的张力小,同时7-ACA结构中C2-C3的双键可与N1的未共用电子对共轭,…     

青霉素的作用机制

青霉素和头孢菌素是两大β-内酰胺类抗生素。四元β-内酰胺与五元的噻唑环结合为青霉素,与六元的噻嗪环结合为头孢菌素。 临床广泛应用青霉素导致耐药菌株的出现和扩散。由于耐药性几乎为产生β-内酰胺酶所致,因而促进了对能耐受β-内酰胺酶破坏的衍生物研究。现已找到一些能耐β-内酰胺酶的青霉素和头孢菌素,也发现能使     

青霉素V酰化酶在生产6—APA中的潜力

目前发酵生产的青霉素G(Pen G)和青霉素V(Pen V)多半是用作生产β-内酰胺中间体6-氨基青霉烷酸(6-APA)和7-氨基脱乙酰氧头孢烷酸(7-ADCA)的原料.有效、稳定的固定化青霉素酰化酶的开发,为合成具有不同抗菌性能的6-APA和7-ADCA衍生物创造了有利条件.现6-APA年产量约7500t,为此需消耗10~30t固定化青霉素酰化酶.     

青霉烷砜酸的合成

β-内酰胺类抗生素为目前临床上使用的主要抗生素,在长期使用中,由于某些耐药菌所产生的β-内酰胺酶可使其发生水解,以致用药剂量逐年增大。青霉烷砜酸(Penicillanic acid1,1-dioxide CP 45899)为1978年报道的有效的β-内酰胺酶抑制剂,它对青霉素酶和头孢菌素酶具有较强的、不可逆的抑制作用;与β-内酰胺类抗生素联合使用,具有明显的协同作用,对较多耐药菌的MIC均能降至抗生素敏感范围之内。与其他类型的β-内酰胺酶抑制剂比较,青霉烷砜酸具有稳定性高,合成较为简单等优点。我们参考了有关文献,于1981年按下     

β—内酰胺抗生素的过敏反应

β-内酰胺抗生素有两类:一类是青霉素G为代表具有共同的6—氨基青霉素烷酸(6—APA)母核,这类青霉素降解、分子重排都可以形成含量较高的青霉烯酸,它与体内蛋白结合形成全抗原。由于形成共同的青霉噻唑基因,它具有共同的抗原决定簇,因此各类青霉素之间能发生交叉过敏反应;二类是头孢菌素,它的降解产物不能形成稳定的7—氨基头孢烷酸(7—ACA)为核心的头孢噻嗪衍生物,为一种单价半抗原,只有当其与蛋白或多肽等大分子载体结合成多价抗原时才具有抗原性引起过敏反应,因此,     

两种新的β-内酰胺酶抑制剂——6-β-澳青霉烷酸和6-β-碘青霉烷酸

作者以改良琼脂平板双倍稀释方程法研究了两种新β-内酰胺酶抑制剂——6-β-溴青霉烷酸(6-B)和6-β-碘青霉烷酸(6-Ⅰ)及另外两种β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸(Clavulanic acid)和青霉烷砜(Sulbactam, CP-45,899)的单独抗菌活性以及分别与氨苄青霉素联合的抗菌活性。接种菌量为10~3cfu(菌落形成单位)和10~6 cfu,氨苄青霉素浓度为0.08～128mg/l与β-内酰胺酶抑制剂0.5、2、8、32mg/l联合。氨苄青霉素单独及联合最低抑菌浓度为使菌量减少99.9%的浓度。实验结果表明,克拉维酸的抗菌活性为酶抑制剂中最强者,全部肠杆菌和金葡萄可     

β—内酰胺抗生素与氨基糖苷类抗生素协同作用机理

β-内酰胺抗生素为一类分子中含有β-内酰胺环的化合物,主要有青霉素类及头孢菌素类。近10多年来,又发展了一批单环β-内酰胺药物。此外,还有一些含β-内酰胺环的非典型β-内酰胺抗生素如克拉维酸(Clavlanic acid)、碳青霉烷(Carbapenam)及Thienamycin等,它们结构间的关系见图1。β-内酰胺抗生素近10多年来发展很快,主要是因此类药物具有其他抗生素无法与之相比拟的优点:高效低毒。尤其是近年来头孢菌素类的迅速开发,第三代头孢菌素相继出现,又使其抗菌范围大为扩大。据统计,在目前的     

β-内酰胺类抗生素在大输液配伍中稳定性探讨

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类和头霉素类抗生素,其分子结构中含有重要的β-内酰胺环。为了使β-内酰胺类抗生素在配伍溶液中稳定,延缓这类抗生素在溶液中迅速水解而失效,充分发挥其抗菌活性,作者就此类药物在配伍输液中可能发生的某些变化进行探讨。1 分子结构与水解关系 青霉素类抗生素分子结构中含有β-内酰胺环。分子结构中β-内酰胺环是青霉素类抗生素抗菌活性最重要的组成部分,也是最不稳定的部分,易水解。如遇碱,β-内酰胺环首先破裂,分解为青霉噻唑酸;遇酸时分解为青霉二酸或分解为青霉烯酸。     

一种耐β-内酰胺酶的抗生素复合剂:羟氨苄青霉素-棒酸钾盐‘Augmentin’

棒酸(Clavulanic acid)是由Str.clavuligerus 产生的β-内酰胺酶抑制剂。细菌对青霉素类和头孢菌素类耐药最主要原因之一,就是通过产生β-内酰胺酶破坏上述抗生素的β-内酰胺环,使药物失活。棒酸能渗入到细菌的胞壁与胞内和胞外的β-内酰胺酶相结合,形成一种无活性的非可逆性的酶产物。棒酸单独使用时,对大多数细菌只有较弱的抗菌活性,而与羟氨苄青霉素(Amoxicillin,下简称AM)联用     

两性电解质——6氨基青霉烷酸和7——氨基去乙酰氧头孢烷酸的溶解度与形成络合物的性质

6—氨基青霉烷酸(6—APA)和7—氨基去乙酰氧头孢烷酸(7—ADCA)是一系列β-内酰胺抗生素分子的母核。以这些两性电解质为基础,得到了一系列高疗效药物——青霉素类和头孢菌素类。因此,对6—APA和7—ADCA的物理化学性质的研究无疑是很重要的。在许多文献里,人们已阐明了6—APA和7—ADCA基本的物理化学性质,但至今还没有对这些化合物的溶解度进行深入研究的报导。本文叙述了6—APA和7—ADCA在各种溶媒系统中的溶解度,溶解度与溶液pH之间关     

浅谈各类头孢菌素的特点

头孢菌素抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸[7-ACA]接上不同侧链而制成的半合成抗生素.本类抗生索具有抗菌谱广,杀菌力强,对胃酸及对β-内酰胺酶稳定,过敏反应少(与青霉索仅有部分交叉过敏现象)等优点.     

产生酰化酶菌种的选育

青霉素酰化酶(penicillin acylase)是半合成抗菌素工业上的一种重要酶类,它可用于青霉素或重排酸(7-苯乙酰氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸)的裂解,以生产6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA);也可用于缩合制取氨苄青霉素、羟氨苄青霉素及其他半合成青霉素或头孢菌素。但目前国内广泛使用的产生酰化酶的菌种,酶产量较低,因此我们开展菌种选育工作。以大肠杆菌B-EC-1及B-EC-2二株为出发菌株,经紫外线(UV)诱变二次累积处理,选育到1.236菌株,使酰化酶产量由原来的24.84单位/     

头孢菌素类的现行使用法

头孢菌素是一类广谱半合成β-内酰胺抗生素。它们的7-氨基头孢霉烷酸,或头孢烯母核由β-内酰胺环与二氢噻嗪环稠合组成。在3位上的侧链取代基常常影响动力学的性质及个别药物的代谢稳定性,而在7位或7α位上的侧链取代基则影响其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性。具有7α-甲氧基取代基的头霉素类[如:头孢西丁(Cefoxitin)]和