雷帕霉素及其在肾移植中的应用

雷帕霉素是一种高效低毒的大环内酯类免疫抑制药 ,在国内外已开始较广泛地应用于肾移植 ,本文就雷帕霉素免疫抑制作用机理、临床药理学和在肾移植中应用的研究进展综述如下。     

雷帕霉素在肾移植后肝功能损害患者中的应用七例

目的探讨肾移植术后发生肝功能损害时使用雷帕霉素治疗的有效性和安全性。方法7例患者肾移植术后均采用以环孢素A(CsA)为基础的免疫抑制方案,发生肝功能损害后,除采取常规护肝治疗外,根据肝功能的受损程度,以雷帕霉素替代CsA,或加用雷帕霉素,同时CsA减量。结果肝功能损害的发生时间,3例为术后2~3周,4例为术后4~10个月。经过采取上述措施,6例肝功能恢复正常,1例死亡。迄今随访3~13个月,肝功能未再出现异常。6例患者在治疗及随访期间肾功能均正常,未发生急性排斥反应。结论肾移植术后发生肝功能损害时,使用雷帕霉素治疗是安全和有效的。     

肾移植后应用雷帕霉素口服液的两年临床观察

目的观察肾移植后应用雷帕霉素(Rap)进行免疫抑制治疗的有效性和安全性。方法将接受首次尸体肾移植的患者50例随机分为两组,研究组30例,术后采用Rap、环孢素A(CsA)和泼尼松(Pred)预防急性排斥反应;对照组20例,术后采用硫唑嘌呤、CsA及Pred预防急性排斥反应。两个组CsA和Pred的用法和用量相同。密切观察和详细记录手术后发生的不良事件,并定期对实验室各项指标进行分析。结果研究组如期完成观察的例数为26例,对照组为18例。在观察的104周内,两组的人、肾存活率为100%;研究组和对照组急性排斥反应的发生率分别为3.7%(1/27)和25.0%(5/20),经激素冲击治疗后逆转;研究组在维持血CsA浓度与对照组相当的情况下,其CsA的用量低于对照组;研究组血胆固醇总量和甘油三酯的水平明显高于对照组。结论Rap用于预防肾移植后急性排斥反应是安全有效的,其与CsA合用可减少CsA的用量,Rap的副作用主要是导致血脂升高。     

肾移植后Kaposi肉瘤合并急性排斥应用雷帕霉素治疗一例

发生于肾移植后的Kaposi肉瘤(KS)罕见，国内仅见7例报道(福州4例，浙江2例，北京、1例)。我们最近遇到一例肾移植后KS合并急性排斥，应用雷帕霉素后，逆转了急性排斥，又控制了KS的发展。现报告如下。     

雷帕霉素应用于肾移植受者药物浓度范围的研究

目的探讨雷帕霉素(RPM)应用于肾移植受者安全有效的浓度范围。方法采用多中心、开放性临床研究,来自国内4家移植中心的首次尸体肾移植受者共100例,免疫抑制方案为RPM联合CsA和皮质类固醇三联疗法。移植后48h内开始服用RPM,首次负荷剂量为6mg/d,维持剂量为2mg/d,RPM浓度测定采用高效液相色谱法(HPLC)法。结果本组总的RPM全血谷浓度为(6.65±2.75)ng/ml,10及90百分位数分别为3.2ng/ml与10.26ng/ml。本组移植术后6个月内急性排斥反应率为9.5%(8/84),急性排斥时RPM浓度明显低于非排斥时RPM浓度(P=0.001)。高脂血症与肝功能损害是本组的主要不良反应,甘油三酯浓度与RPM浓度有相关性(P=0.001)。结论RPM浓度维持在4～8ng/ml水平为较合适的范围,定期监测血药浓度,合理调整用量可能会增加RPM的有效性及安全性。     

肾移植后应用雷帕霉素低目标浓度突然转换方案的临床观察

目的探讨肾移植术后3年以上患者应用雷帕霉素低目标浓度突然转换方案的有效性及安全性。方法选取复旦大学附属中山医院泌尿外科24例肾移植术后因各种原因转换使用雷帕霉素免疫抑制方案的患者。所有患者均以环孢素或他克莫司联合吗替麦考酚酯和泼尼松为初始免疫抑制方案。转换当天停用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）,以4mg/d雷帕霉素为起始负荷剂量,第2天起改为2mg/d,后根据药物浓度调整用药剂量。因慢性移植肾肾病而转换的患者目标浓度为4～6ng/mL,因肿瘤而转换的患者目标浓度控制在6～8ng/mL。分析患者的转换动机、转换前后血肌酐、蛋白尿、血脂、血糖和血常规指标;观察转换前后感染发生率和肿瘤患者及增生性疾病患者的转归。结果转换后慢性移植肾肾病患者血肌酐浓度明显下降（P=0.002）,而因其他原因转换的患者中血肌酐变化无统计学意义（P=0.41）。转换后患者蛋白尿水平呈双向变化,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈先上升后下降趋势,与转换前差异无统计学意义（P=0.80和0.51）。使用他汀类药物后,血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平明显下降（均P=0.02）。转换前后血糖水平无显著变化（P=0.211）。转换前后外周血红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板计数差异无统计学意义（P=0.37、0.50、0.94、0.31）。转换前后各1年感染发生率差异无统计学意义（P=0.418）。肿瘤患者随访期间均无临床复发。1例尿路上皮癌患者肿瘤消退,1例因输尿管瘢痕增生的患者转换后未再发狭窄。结论肾移植后3年以上的患者,低目标浓度的雷帕霉素突然转换方案安全有效。对于肿瘤及增生性疾病患者,雷帕霉素可能有特殊的治疗作用。     

雷帕霉素抑制肿瘤血管生成的研究进展

实体瘤的生长和转移与血管生成密切相关,抑制肿瘤血管生成可作为控制肿瘤的重要手段。最近研究表明免疫抑制剂雷帕霉素具有抗肿瘤血管生成作用,这种作用可能与抑制血管内皮细胞增殖与迁移,减少促血管生成因子释放及促进肿瘤血管血栓形成等有关。对雷帕霉素抗肿瘤血管生成作用的深入研究可使其不仅作为一种免疫抑制剂,还可作为一种抗肿瘤药物应用于临床。现就雷帕霉素抑制肿瘤血管生成的可能机制作一综述。     

雷帕霉素及其在肾移植中的应用

雷帕霉素是一种高效低毒的大环内酯类免疫抑制药，在国内外已开始较广泛地应用于肾移植。本文就雷帕霉素免疫抑制作用机理，临床药理学和在肾移植中应用的研究进展综述如下。     

雷帕霉素联合环孢素和皮质类固醇预防肾移植急性排斥反应的临床研究

目的 探讨雷帕霉素(rapamycin，RPM)联合环孢素和皮质类固醇预防肾移植急性排斥(AR)的临床疗效和安全性。方法 来自国内四家移植中心的首次尸体肾移植患者共100例，免疫抑制疗法为RPM联合CsA和皮质类固醇。移植后48h内开始服用RPM，首次负荷剂量为6mg/d，维持剂量为2mg/d。结果 随访6个月以上84例，提前中止治疗16例。发生AR 8例，7例经MP冲击治疗后逆转，其中6例仍维持RPM 2mg/d的治疗，另1例改为RPM 3mg/d，继续随访半年以上，未见AR复发。不良反应有高脂血症(占47％)、肝功能异常(占27％)等。结论 RPM联合CsA和皮质类固醇预防移植肾排斥的临床疗效肯定，AR发生率低，但高脂血症和肝功能异常发生率高。长期疗效有待进一步观察和研究。     

肾移植术后肾肿瘤2例

例１女,３９岁。慢性肾小球肾炎导致尿毒症,同种异体肾移植术后１３个月,因血尿２周于１９９９年６月２８日入院。尿呈深红色,有多量不规则血凝块,排尿血凝块梗阻时有尿痛症状．曾按泌尿系感染治疗５ｄ无效。血生化检查：肌酐９０μｍｏｌ／Ｌ。Ｂ超检查移植肾未见异常,左肾萎缩,体积为４ｃｍ×３ｃｍ×２ｃｍ,有肾体积为６ｃｍ×５ｃｍ×３ｃｍ,右肾盂及输尿管上段积水,有不规则高回声区,疑为血凝块,不能明确有占位性病变。膀胱镜检查见右输尿管口喷血,逆行肾盂造影示右肾盂及输尿管上段积水,右肾下盏轻度受压变形,左侧正常…     

肾移植术后恶性肿瘤47例分析

目的 了解恶性肿瘤在肾移植患者中的发病率，并探讨其发病率增高的机理。方法 回顾性分析1978-2000年6月间接受免疫抑制治疗（至少半年）的肾移植患者中发生恶性肿瘤的病例。结果 在1120例肾移植患者中，发生恶性肿瘤47例，其中40例资料完整，34例得到病理证实。恶性肿瘤发病率为4.2%。肿瘤治疗以手术治疗为主。辅以化疗和放疗，免疫治疗，有25例至今存活，最长存活期达4年半。结论 肾移植患者恶性肿瘤发生率明显高于一般人群。其机理除了应用免疫抑制治疗所带来的后果外，也不能忽视移植术本身带来的影响。如癌基因嵌合，致癌病毒的转移等。     

肾移植后恶性肿瘤58例的治疗体会

目的 总结肾移植后并发恶性肿瘤的治疗体会.方法 同顾分析1812例肾移植后接受免疫抑制治疗6个月以上患者的资料.1812例中,58例发牛恶性肿瘤.患者发生恶性肿瘤时的年龄为31～67岁,平均为45岁,诊断时间为移植术后18～220个月,平均为98个月.58例中,44例经病理检查证实为恶性肿瘤,其中泌尿系统肿瘤19例,消化系统肿瘤14例,血液系统肿瘤5例,其他6例;6例临床诊断为恶性肿瘤,但未经病理证实;8例资料不全,不参与结果 统计.50例参与统计的患者接受以外科手术为主的综合治疗,其中10例停用免疫抑制剂,其余40例的免疫抑制剂用量减少1/3～1/2.结果 50例诊断肿瘤后的1年存活率为68.0%,其中19例泌尿系统肿瘤患者的1年存活率为73.7%,14例消化系统肿瘤患者的1年存活率为42.9%.同前存活的26例中,移植肾仍有功能者20例,维持性血液透析者2例,腹膜透析者4例.结论 完善的随访制度有利于肾移植后恶性肿瘤的早期诊断,此类患者的治疗以手术治疗为主,同时应合理减少免疫抑制剂的用量,并调整用药方案.     

肾移植术后并发自体尿路上皮多器官癌六例的临床分析

目的 探讨6例肾移植术后并发自体尿路上皮多器官癌的病因、临床诊断及治疗结果.方法 回顾性分析6例肾移植术后并发自体尿路上皮多器官癌患者的临床资料,对肿瘤的发生原因、临床诊断和治疗结果进行了总结.结果 6例患者肾移植术后均采用环孢素A(CsA)或他克莫司(Tac)+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)的三联免疫抑制方案;并以抗CD3单克隆抗体(OKT3)或达利珠单抗进行免疫诱导.6例患者发生肿瘤的时间在肾移植术后2～48个月,平均为26个月.除1例是在使用B型超声波复查时发现膀胱肿瘤外,其余患者均以间歇性血尿为首发症状,临床症状发生后通过B型超声波、尿找脱落瘤细胞、膀胱镜、输尿管镜、静脉尿路造影(IVU)、逆行肾盂造影及CT明确诊断,并经内窥镜下取材活检证实.6例患者均为非同时发生的尿路上皮多器官癌,非同时发生肿瘤的间隔期为1.5～15个月.每例患者均因肿瘤复发或新发而接受了2～5次肿瘤切除术,其中1例行全膀胱切除术及移植肾输尿管皮肤造瘘术,1例行全膀胱切除术、移植肾输尿管皮肤造瘘术及全尿道切除术.术后均通过膀胱灌注给予丝裂霉素、吡柔比星和表柔比星等进行化疗.治疗效果满意,但复发率高.结论 肾移植术后并发的尿路上皮多器官癌与免疫抑制剂的使用密切相关;并发自体尿路上皮多器官癌往往进展快,易扩散和转移,因此,应注重患者移植后的筛查,做到早期诊断,积极治疗,慎重对待移植肾切除.     

肾移植受者术后发生恶性肿瘤的危险因素和预后分析

目的 分析肾移植受者术后发生恶性肿瘤的情况.并探讨发生恶性肿瘤的危险因素和预后.方法 回顾性分析1991年1月至2007年8月间2392例肾移植受者中术后恶性肿瘤的发生率、恶性肿瘤的类型、移植时年龄、术后至肿瘤诊断的时间、免疫抑制剂应用情况及预后等资料;比较免疫诱导组与非免疫诱导组的一般情况;并进行发生肿瘤危险因素的相关性分析.结果 31例肾移植受者术后发生恶性肿瘤,发生率为1.29%.恶性肿瘤发生率与肾移植时年龄和免疫诱导治疗呈正相关.免疫诱导组在恶性肿瘤诊断时肾功能不全发生率较非免疫诱导组明显降低,但肾移植术后至恶性肿瘤诊断时的时间明显缩短,且患者术后1年存活率无明显改善.88.7%的患者于诊断后24个月内死亡.结论 肾移植时的年龄和免疫诱导是发生恶性肿瘤的危险因素.肾移植术后发生恶性肿瘤的患者预后差.     

肾移植后停用激素行免疫维持治疗的临床分析

目的：探讨肾移植患者避免长期使用激素的可能性。方法：对９例联合应用ＦＫ５０６及骁悉（ＭＭＦ）的肾移植患者于术后６～８个月停用激素，并进行了随访。结果：９例患者无急性排斥反应发生，大多数激素引起的症状改善。结论：在ＦＫ５０６和ＭＭＦ的基础上逐渐停用激素是安全的。     

肾移植受者同时服用西罗莫司与低剂量环孢素A免疫抑制方案的探讨

目的 探讨肾移植受者同时服用西罗莫司与低剂量环孢素A的免疫抑制方案的可行性及价值.方法 研究分为实验组和对照组,每组肾移植受者各25例.实验组受者肾移植术后时间为2个月～10年,免疫抑制方案采用低剂量环孢素A+西罗莫司+低剂量泼尼松.服药期间,环孢素A血药谷值浓度维持在0.042～0.083 μmol/L;西罗莫司血药浓度控制在4～8 μg/L.并根据白细胞计数、肝功能指标、血脂及临床情况作适当调整.对照组均选择首次肾移植的受者,使用环孢素A+霉酚酸酯+泼尼松的常规免疫抑制方案.对两组受者用药后随访2～8个月.结果 两组受者随访期间,均未发生急性排斥反应,移植肾功能良好;均未发生明显的肝功能异常情况.实验组中1例发生严重肺部感染,经确诊为巨细胞病毒感染,另1例不明原因持续发热,退出观察;两组其它主要不良反应大致相似,包括外周血白细胞计数减低、血脂升高以及口腔溃疡等.结论 同时服用西罗莫司与低剂量环孢素A的免疫抑制方案在维持良好肾功能的情况下,未增加严重的不良反应发生率,而且能够有效避免或减少钙调磷酸酶抑制剂的毒副作用,同时显著降低了受者的药物费用,是一种可供选择的免疫抑制维持方案.