二甲双胍相关性自噬与肿瘤的关系

二甲双胍是最广泛使用的双胍类抗糖尿病药物,其通过需肝激酶B1的机制降低肝葡萄糖,该酶为控制体内代谢的要点,二甲双胍通过该机制引起蛋白合成减少、细胞增殖减慢,这激发了人们研究其在肿瘤细胞增殖、自噬和凋亡调控方面作用的兴致,其中二甲双胍相关性自噬在不同的肿瘤及其肿瘤细胞的不同时期,对肿瘤发生发展的影响并不相同。目前,已有大量的实验致力于二甲双胍能否作为抗肿瘤药物应用于临床,二甲双胍有望成为新一代抗肿瘤药物或辅助用药。     

二甲双胍在肿瘤免疫治疗中的进展和挑战

二甲双胍属于双胍类口服降糖药物,广泛应用于2型糖尿病的治疗。流行病学和临床研究表明,二甲双胍除了具有降血糖作用外,对肿瘤的预防、治疗和预后均有裨益。这使得二甲双胍可能成为癌症预防和治疗的候选药物。免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为许多肿瘤的有效治疗手段。新近研究表明,二甲双胍用作ICIs辅助用药可以使某些肿瘤患者获益,这对研究新型免疫治疗模式,提高免疫治疗的疗效,以期取得更持久的生存获益意义重大。本文就二甲双胍改善免疫微环境的机制、二甲双胍辅助ICIs治疗的相关研究进展展开综述,并探讨联合用药的不良反应,以期指导临床用药。     

二甲双胍抗肿瘤与 K－ras 突变的相关性

近年来,越来越多的研究表明,二甲双胍除了作为一种常用的降糖药物,还具有抗肿瘤作用。二甲双胍抗肿瘤作用机制包括：激活 AMPK 途径,促使细胞周期停滞,降低循环中胰岛素和 IGFs,自噬抗肿瘤,抑制肿瘤新生血管生成,杀灭肿瘤干细胞等。然而,二甲双胍抗肿瘤与基因突变是否相关还尚未明确。有研究证实,二甲双胍通过诱导细胞凋亡和抑制体内肿瘤细胞增殖的途径,能够有效地抑制 K －ras 突变型肿瘤细胞的生长,但并不抑制 K －ras 野生型肿瘤细胞的生长。因此,我们推论二甲双胍可作为 K －ras 突变型肿瘤的一个潜在的靶向药物。     

二甲双胍对肺腺癌A549细胞迁移及侵袭活性的影响

背景与目的:二甲双胍是临床广泛应用的降糖药物.近年来的研究认为,该药物在调节机体糖类代谢的同时,还具有一定程度的抑制肿瘤细胞生长的作用.然而最近的研究结果提示,二甲双胍能促进肿瘤血管发生,可能促进肿瘤的早期转移.为了进一步明确二甲双胍与肿瘤转移的相关性,本研究对二甲双胍作用下人肺腺癌A549细胞的侧向迁移能力及体外侵袭能力的变化进行了检测,并初步探讨其可能的机制.方法:以不同浓度(0.5、2、8 mmol/L)的二甲双胍处理A549细胞72 h后,采用细胞划痕试验检测二甲双胍对A549细胞侧向迁移能力的影响;采用Boyden-Chamber分析法测定细胞的体外侵袭能力;Real-time PeR检测二甲双胍作用前后基质金属蛋白酶(MMP):MMP2和MMP9 mRNA的转录情况.结果:经较高浓度的二甲双胍(8 mmol/L)干预72 h后,人肺腺癌A549细胞的侧向迁移速度明显提高.二甲双胍8 mmol/L组穿过基质胶的细胞数量明显增多(59.8±7.2),与对照组(37.4±4.6)相比差异有显著性(P＜0.05).而0.5 mmol/L及2 mmol/L组细胞的迁移及侵袭能力无明显改变.二甲双胍干预后,A549细胞内MMP2和MMP9的mRNA转录水平均明显增加,以8 mmol/L组最为显著.结论:二甲双胍能增强人肺腺癌A549细胞的侧向迁移速度及体外侵袭能力,其机制可能与显著上调细胞内MMP2和MMP9的转录水平有关.     

低糖增强肿瘤对二甲双胍的敏感度

目的 观察不同浓度葡萄糖对二甲双胍抗肿瘤作用的影响并探讨其作用机制。方法 在含不同浓度葡萄糖的培养基中加入二甲双胍培养细胞24 h后,检测细胞增殖情况及ATP水平。构建裸鼠皮下移植瘤,随机分成四组：正常饮食（SD）组、SD+二甲双胍（Met）组、生酮饮食（KD）组、KD+Met组,实验干预8周后,检测瘤体体积、重量以及裸鼠血糖水平。结果 培养基中葡萄糖水平≥10 mmol/L时,二甲双胍对胰腺癌细胞增殖抑制不明显,但在低糖培养基（≤5 mmol/L）中, 10mmol/L二甲双胍能明显抑制胰腺癌细胞增殖。同时,低糖培养基中各细胞ATP水平显著降低（P<0.01）。体内实验中,KD组血糖水平明显降低（P<0.01）,肿瘤生长受到显著抑制（P<0.01）。与KD组相比,KD+Met组可进一步抑制移植瘤生长（P<0.05）。结论 低糖增强肿瘤对二甲双胍的敏感度,其机制可能与减少机体ATP生成有关。     

二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展

二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的合成及肠道葡萄糖的吸收达到降低糖尿病患者空腹及餐后血糖的目的，主要用于 肥胖型2型糖尿病。而近年来的研究发现，二甲双胍还可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭、抑制肿瘤血管生成、干扰肿瘤细 胞周期并诱导细胞凋亡、诱导细胞分化等发挥抗肿瘤作用。它主要通过单磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）依赖性和非AMPK依赖 性机制，其中二甲双胍激活AMPK的途径又分为直接途径和间接途径两种。两种机制可单独发挥作用也可交叉发挥作用，通 过影响肿瘤细胞和免疫细胞的信号转导通路和能量代谢，参与改善乏氧和免疫抑制的肿瘤免疫微环境，以及通过调节肠道菌 群改善机体代谢和免疫功能，发挥抗肿瘤作用，抑制肿瘤发生、发展，以达到治疗肿瘤的目的。目前已有若干临床试验采取不 同的治疗方式与二甲双胍联用，并取得了一定的成绩。现就二甲双胍对肿瘤细胞、肿瘤微环境、肠道菌群的影响及其抗肿瘤的 相关临床试验四个方面展开综述。     

二甲双胍在肿瘤治疗基础研究中的进展

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物。临床流行病学研究发现在2型糖尿病患者中, 相较于胰岛素及其他口服降糖药物治疗组, 二甲双胍治疗组的恶性肿瘤发病率和死亡率均显著降低。同时, 基础研究证实在体外培养细胞及体内动物模型中二甲双胍可抑制多种恶性肿瘤细胞的生长。其可能的机制为调节体内胰岛素/IGF-1轴间接抑制肿瘤生长; 直接作用于肿瘤细胞并抑制其生长。这些结果提示二甲双胍具有抗肿瘤的作用, 可能成为恶性肿瘤辅助治疗的新手段之一。      

二甲双胍辅助治疗合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识（2022年版）

恶性肿瘤是近年来慢性非传染性疾病死亡的主要原因,也是影响人类预期寿命的最重要原因,其治疗效果差,预后不良。二甲双胍为2型糖尿病首选的降糖药物,其抗肿瘤的作用得到越来越多同行的认可。然而,目前国内外缺乏独立的临床指南、共识及大型前瞻性临床试验。本共识旨在为二甲双胍在抗肿瘤方面的临床应用提供参考。对于大多数合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者,推荐联合使用二甲双胍治疗,可以辅助抗肿瘤及增强化疗药物敏感性,降低多种恶性肿瘤的发病率、转移率,从而降低死亡率;对于少部分合并2型糖尿病的恶性肿瘤患者,不推荐也不反对使用二甲双胍,如雌激素受体（estrogen receptor,ER）阴性或三阴性乳腺癌;对于大部分不合并糖尿病的恶性肿瘤患者,不推荐使用二甲双胍,如肺癌、结直肠癌、前列腺癌等;而对于极少部分不合并糖尿病的恶性肿瘤患者,在充分知情同意的情况下,可使用二甲双胍。     

二甲双胍在非霍奇金淋巴瘤中的研究进展

临床前研究表明腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂二甲双胍可以抑制淋巴瘤细胞的生长, 不影响正常淋巴细胞的功能, 同时可促进淋巴瘤细胞凋亡, 改善肿瘤免疫环境。临床研究表明二甲双胍用于初治及维持治疗均可以提高非霍奇金淋巴瘤(NHL)化疗疗效, 改善预后;通过对糖代谢的影响, 改善血糖水平, 减少类固醇糖尿病的发生。二甲双胍抗NHL的主要分子机制包括激活肿瘤细胞内AMPK, 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号、抑制关键的胆固醇合成、改善葡萄糖代谢、增强高细胞毒性T淋巴细胞活性等。目前研究显示, 二甲双胍可能成为NHL治疗的一种新策略。     

GLUT1和PKM2在二甲双胍抑制人乳头状甲状腺癌细胞增殖中的作用

目的:观察不同浓度二甲双胍对人乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer,PTC）细胞增殖、凋亡的影响,检测细胞中葡萄糖转运关键蛋白—葡萄糖转运体1（GLUT1）和糖酵解关键酶—M2型丙酮酸激酶（PKM2）表达水平的变化。方法:体外培养人PTC细胞BCPAP和K1,分为对照组和不同浓度二甲双胍（1、5和10mmol/L）处理组,并分别培养24h、48h和72h。四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测细胞增殖,Annexin V-FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡,实时定量PCR检测GLUT1和PKM2 mRNA的表达,Western blot检测GLUT1和PKM2蛋白的表达。结果:与对照组相比,二甲双胍抑制PTC细胞增殖,随浓度及处理时间的增加,抑制效应加大,呈剂量-时间依赖性（P<0.05）。二甲双胍诱导PTC细胞凋亡,随浓度及处理时间的增加,其中晚期凋亡率明显增加,呈剂量-时间依赖性（P<0.05）。二甲双胍可抑制PTC细胞中GLUT1和PKM2 mRNA的表达水平,呈剂量-时间依赖性（P<0.05）。二甲双胍可抑制PTC细胞中GLUT1和PKM2蛋白的表达水平,呈时间依赖性。结论:二甲双胍抑制人PTC细胞增殖并诱导凋亡,其机制之一可能是抑制葡萄糖转运关键蛋白和糖酵解关键酶的表达,负面影响癌细胞生长的能量供应。     

二甲双胍的放疗增敏机制及临床应用前景分析北大核心CSCD

二甲双胍是2型糖尿病的基础用药。越来越多研究显示二甲双胍具有抗肿瘤作用,同时其放射增敏作用也逐渐被发现。二甲双胍可通过改善乏氧、增加活性氧、抑制DNA损伤修复、诱导细胞周期阻滞、调节免疫微环境等机制增加肿瘤细胞的放射敏感性。但近期公布的几项随机对照研究却未证实二甲双胍能增加放化疗疗效。本文梳理了二甲双胍的放疗增敏机制和临床结果,二甲双胍的剂量是未来开展基础和临床研究的重要考量因素。     

二甲双胍的放疗增敏机制及临床应用前景分析

二甲双胍是2型糖尿病的基础用药。越来越多研究显示二甲双胍具有抗肿瘤作用,同时其放射增敏作用也逐渐被发现。二甲双胍可通过改善乏氧、增加活性氧、抑制DNA损伤修复、诱导细胞周期阻滞、调节免疫微环境等机制增加肿瘤细胞的放射敏感性。但近期公布的几项随机对照研究却未证实二甲双胍能增加放化疗疗效。本文梳理了二甲双胍的放疗增敏机制和临床结果,二甲双胍的剂量是未来开展基础和临床研究的重要考量因素。     

葡萄糖代谢重编程在肿瘤基础研究及临床诊疗中的研究进展

肿瘤通过葡萄糖代谢重组为自身提供物质与能量,满足其快速增长所需.研究表明参与葡萄糖代谢过程中的多种代谢酶及信号分子在肿瘤发生、发展中发挥着重要作用,被认为是恶性肿瘤诊断与治疗的重要靶点.基于肿瘤葡萄糖代谢的检测技术在肿瘤基础研究及临床诊疗中应用也受到广泛的关注.本文总结了肿瘤葡萄糖代谢的特点、驱动因素及关键调控靶点,同...     

Role of MicroRNAs in the Warburg Effect and Mitochondrial Metabolism in Cancer

Metabolism lies at the heart of cell biology. The metabolism of cancer cells is significantly different from that of their normal counterparts during tumorigenesis and progression. Elevated glucose metabolism is one of the hallmarks of cancer cells, even under aerobic conditions. The Warburg effect not only allows cancer cells to meet their high energy demands and supply biological materials for anabolic processes including nucleotide and lipid synthesis, but it also minimizes reactive oxygen species production in mitochondria, thereby providing a growth advantage for tumors. Indeed, the mitochondria also play a more essential role in tumor development. As information about the numorous microRNAs has emerged, the importance of metabolic phenotypes mediated by microRNAs in cancer is being increasingly emphasized. However, the consequences of dysregulation of Warburg effect and mitochondrial metabolism modulated by microRNAs in tumor initiation and progression are still largely unclear.     

高糖、高胰岛素对乳腺癌MCF-7细胞腺苷酸活化蛋白激酶表达的影响及二甲双胍的干预研究

目的 观察高糖和高胰岛素及不同浓度二甲双胍干预后乳腺癌MCF-7细胞中腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的表达,探讨AMPK在糖尿病合并乳腺癌发生、发展中的作用及二甲双胍抑制糖尿病合并乳腺癌患者肿瘤生长的可能机制。方法 通过Western blot、RT-PCR方法检测MCF-7细胞在高糖、高胰岛素、高糖+高胰岛素及不同浓度二甲双胍干预后AMPK的表达水平,并应用流式细胞仪检测细胞周期。结果 高糖+高胰岛素条件下,p-AMPKα1/2及AMPKα1蛋白表达与对照组相比下降（P＜0.05）。与对照组相比,高糖组中,AMPK_α1、p -AMPK_{α 1 / 2}蛋白表达和AMPK_α1mRNA表达在二甲双胍处理组均增高（P＜0.05）;高胰岛素组中,AMPK_α1、p-AMPK_α1/2蛋白表达和AMPK_α1 mRNA表达在二甲双胍处理组中明显增高（P＜0.05）;高糖+高胰岛素组中,p-AMPK_α1/2、AMPK_α1蛋白及AMPK_α1 mRNA表达在二甲双胍处理组中均升高（P＜0.05）。流式细胞仪检测细胞周期,高糖+高胰岛素共同作用下,G₁期乳腺癌MCF-7细胞所占百分比有所下降,且二甲双胍的干预高糖和（或）高胰岛素作用下的MCF-7细胞,可使细胞周期停滞于G₁期（P＜0.05）。结论 高糖+高胰岛素可以降低乳腺癌MCF-7细胞中AMPK的表达水平,减少处于G₁期细胞,而二甲双胍可以使高糖和（或）高胰岛素作用下AMPK表达增多,且使细胞停滞于G₁期。     

二甲双胍在乳腺癌中抗肿瘤作用研究进展

临床前研究表明降糖药二甲双胍对乳腺癌有抗肿瘤作用,能降低糖尿病患者乳腺癌发病风险和死亡风险,也能提高乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全缓解率。体内外实验表明二甲双胍有效抑制各种乳腺癌细胞和移植瘤,并和化疗药物、HER2靶向药物、新型抗肿瘤药物有良好协同作用。主要分子机制包括全身性下调胰岛素及相关信号通路、肿瘤细胞内激活LKBl／AMPK、抑制下游mTOR通路等。目前各国开展了多个临床试验评估--sp双胍在乳腺癌防治中的应用价值。     

Metformin-induced energy deficiency leads to the inhibition of lipogenesis in prostate cancer cells

The deregulation of lipid metabolism is a hallmark of tumor cells, and elevated lipogenesis has been reported in prostate cancer. Metformin, a drug commonly prescribed for type II diabetes, displays antitumor properties. Here, we show that metformin inhibits lipogenesis in several prostate cancer cell lines. In LNCaP cells, this effect parallels the decrease of key lipogenic proteins: ACC (acetyl-CoA carboxylase), FASN (fatty acid synthase) and SREBP1c (sterol regulatory element binding protein-1c), whereas there is no modification in DU145 and PC3 cells. Despite the relatively high level of lipogenic proteins induced by the overexpression of a constitutively active form of SREBP1c or treatment with androgens, metformin is still able to inhibit lipogenesis. Metformin does not alter the concentration of malonyl-CoA (the fatty acid precursor), and it only slightly decreases the NADPH levels, which is a co-factor required for lipogenesis, in LNCaP. Finally, we show that the inhibitory effect of metformin on lipogenesis is primarily due to a cellular energy deficit. Metformin decreases ATP in a dose-dependent manner, and this diminution is significantly correlated with the inhibition of lipogenesis in LNCaP and DU145. Indeed, the effect of metformin is linked to changes in the ATP content rather than the regulation of protein expression. Our results describe a new mechanism of action for metformin on prostate cancer metabolism.     

The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level

Metformin is a widely used antidiabetic agent, which regulates glucose homeostasis through inhibition of liver glucose production and an increase in muscle glucose uptake. Recent studies suggest that metformin may reduce the risk of cancer, but its mode of action in cancer remains not elucidated. We investigated the effect of metformin on human prostate cancer cell proliferation in vitro and in vivo. Metformin inhibited the proliferation of DU145, PC-3 and LNCaP cancer cells with a 50% decrease of cell viability and had a modest effect on normal prostate epithelial cell line P69. Metformin did not induce apoptosis but blocked cell cycle in G(0)/G(1). This blockade was accompanied by a strong decrease of cyclin D1 protein level, pRb phosphorylation and an increase in p27(kip) protein expression. Metformin activated the AMP kinase pathway, a fuel sensor signaling pathway. However, inhibition of the AMPK pathway using siRNA against the two catalytic subunits of AMPK did not prevent the antiproliferative effect of metformin in prostate cancer cells. Importantly, oral and intraperitoneal treatment with metformin led to a 50 and 35% reduction of tumor growth, respectively, in mice bearing xenografts of LNCaP. Similar, to the in vitro study, metformin led to a strong reduction of cyclin D1 protein level in tumors providing evidence for a mechanism that may contribute to the antineoplastic effects of metformin suggested by recent epidemiological studies.     

二甲双胍抑制结直肠肿瘤的相关机制研究进展*

结直肠癌（colorectal cancer ,CRC ）是世界上发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤,近年来我国结直肠癌发病率和死亡率有增长趋势。二甲双胍作为降糖药物,广泛应用于临床,其抗结直肠肿瘤的研究已广泛开展,作用机制主要与抑制mTOR 信号通路、抑制p53缺乏细胞癌变、抑制STAT3 作用、降低脂肪酸合成、抑制细胞周期、诱导细胞自噬及凋亡、减弱胰岛素和胰岛素受体作用、与化疗药物协同等有关。因此,二甲双胍作为抗肿瘤药物或辅助化疗药物仍需进一步深入研究,为其更好地应用于临床提供理论依据。本文就二甲双胍抗结直肠肿瘤的流行病学研究及相关机制进行综述。