高嗜酸性粒细胞综合征的研究进展

高嗜酸性粒细胞综合征(HES)系骨髓增殖性疾病的一种变异型，具有恶性肿瘤的表型特征。研究发现HES的发病机制包括：①异常克隆性T细胞增殖．该类T细胞分泌细胞因子(IL-5、IL-2、IL-15)可促使嗜酸性粒细胞增殖；②染色体异常与FIPIL1-PDGFRα融合基因形成有助于嗜酸性粒细胞增殖。由于FIPIL1-PDGFRα融合基因具有酪氮酸激酶活性，用酪氨酸激酶抑制剂——STI571治疗HES，至少50％以上的病例可获完全缓解。     

原发性嗜酸粒细胞增多症分类诊断、发病机制和治疗研究进展

近年来先进的分子生物学检测技术重新揭示了某些嗜酸粒细胞增多症真正的发病机制,例如FIP1L1-PDGFRα融合基因引起的慢性嗜酸粒细胞白血病。成功的靶向治疗,如伊马替尼(Imatinib)和抗IL-5单克隆抗体(mepolizumab)、抗CD52单克隆抗体(alemtuzumab)越来越引起人们的注意。因此本文就原发性嗜酸粒细胞增多症在分类诊断、发病机制和治疗方面的最新研究进展作一综述。     

嗜酸性粒细胞增多患者的细胞遗传学和分子生物学特征的研究

本研究旨在探讨嗜酸性粒细胞增多患者的细胞遗传学和分子生物学特征。通过间期荧光原位杂交(FISH)和逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)的方法对79例嗜酸性粒细胞增多(嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L)患者的PDGFRA/B和FGFR1基因重排进行检测,并对44例患者的T细胞受体(TCR)基因重排进行了检测。结果显示:79例患者中检出FIP1L1/PDGFRA(F/P)融合基因阳性19例,检出CHIC2缺失19例,检出PDGFRB基因重排4例,未检测到FGFR1基因重排患者。按照2008年WHO分类修订诊断后,有42%(20/48)的高嗜酸性粒细胞综合征(HES)和83%(5/6)的慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)患者更正诊断为伴PDGFRA/B重排的髓系肿瘤,17%(1/6)的CEL更正诊断为慢性嗜酸性粒细胞白血病,非特指型(CEL-NOS)。染色体核型分析检出克隆性细胞遗传学异常4例,1例为CEL-NOS,3例为伴PDGFRB重排的髓系肿瘤,所有21例伴PDGFRA重排的患者均未检测出4q12异常。伴PDGFRA/B重排的髓系肿瘤、HES和继发性嗜酸性粒细胞增多3组患者的克隆性TCR基因重排检出率分别为33%(5/15)、40%(6/15)和36%(5/14),3组间无明显差异。结论:在既往诊断HES和CEL的患者中存在较高比例的PDGFRA/B基因重排,通过间期FISH和PCR方法可以提高伴PDGFRA/B重排的髓系肿瘤的诊断。     

伊马替尼治疗高嗜酸粒细胞综合征FIP1 L1-PDGFRA融合基因变化的动态监测

高嗜酸粒细胞综合征（Hypereosinophilic syndrome，HES）是一种原因不明的以嗜酸粒细胞持续增高伴有多脏器受累的综合征。新近资料显示56％-75％的HES患者FIP1L1-PDGFRA融合基因异常。我们采用实时荧光定量RT—PCR法对1例接受伊马替尼治疗的HES患者进行治疗前后FIP1L1-PDGFRA融合基因的分析，从分子水平评价伊马替尼治疗HES的效果。     

慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合征临床和实验室特征研究

目的 探讨慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)/高嗜酸粒细胞综合征(HES)的临床和实验室特征.方法 回顾性分析20例CEL/HES患者,用筑巢式RT-PCR方法检测FIP1L1-PDGFRA融合基因;等位基因特异性聚合酶链反应(ASP-PCR)联合测序分析检测JAK2 V617F,PCR-限制性片段长度多态性(RFLP)检测JAK2 V617F突变状态;PCR法检测TCRγ/重排.比较CEL与HES的临床和实验室特征.结果 20例患者男:女为19:1,中位年龄33(20～57)岁.12例FIP1L1-PDGFRA检测阳性,测序证实FIP1L1断裂位点位于内含子10～12,PDGFRA断裂位点位于外显子12.1例HES患者存在JAK2 V617F,突变状态分析显示为杂合子突变.6例检出TCRγ基因重排,其中CEL 4例,HES 2例.CEL患者以呼吸道症状起病者多见,易合并循环系统损害及神经系统症状.CEL患者脾脏肿大发生率明显高于HES(分别为92.5%和42.5%,P=0.031),发生贫血及骨髓纤维化的比例亦高于后者.外周血嗜酸粒细胞绝对值、白细胞计数、血小板计数、骨髓嗜酸粒细胞比例、骨髓原始细胞比例二组之间差异无统计学意义.嗜酸粒细胞形态学异常更多见于CEL患者,主要表现为嗜酸性颗粒减少,嗜碱性颗粒增多及胞质空泡等.结论 ①嗜酸粒细胞增多男性好发,以年轻人为主;②CEL患者主要表现为循环系统、呼吸道及消化道症状,易发生贫血和血小板减少,常规检查对CEL与HES鉴别意义不大,骨髓涂片形态学检查对CEL诊断有一定帮助;③部分HES患者存在JAK2 V617F突变,进一步研究其在HES发病中的作用有助于今后此类患者的诊断及开展新的靶向药物治疗;④部分CEL FIP1L1-PDGFRA融合基因TCRγ重排同时存在,二者在HES发病中的关系需进一步研究.     

ST13-PDGFRβ阳性急性髓系白血病1例报告并文献复习

2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分型标准将伴嗜酸性粒细胞增多的髓系/淋系肿瘤中具有PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1重排或PCM1-JAK2者作为一个单独亚型定义[1]。嗜酸性粒细胞增多是这组疾病中常见且显著的特征, 但在某些病例中缺失。受编码特定酪氨酸激酶基因重排的驱动, 激酶结构域被激活, 导致细胞信号传导失调, 从而促进肿瘤细胞增殖和生存。其对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性已得到广泛认可。PDGFRβ位于染色体5q32上, 该基因编码的蛋白质是血小板源性生长因子家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体, 属于Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族成员, 其在胚胎发育、细胞增殖、存活、分化、趋化和迁移中起着重要的调节作用。目前已发现有40多种PDGFRβ重排对手基因。本文报道首例ST13-PDGFRβ融合基因阳性急性髓系白血病(AML)病例并进行文献复习。     

伊马替尼治疗伴有嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤疗效观察

目的 评价伊马替尼治疗伴有嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤的疗效.方法 对8例有PDGFRα基因异常的伴嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤及1例慢性嗜酸粒细胞白血病,不另做分类(CEL,NOS)患者门服伊马替尼100 mg/d或400 mg/d进行疗效观察.结果 中位随访16(6～26)个月,血液学缓解率100%,其中完全血液学缓解(CHR)率87.5%,部分血液学缓解率12.5%.完全分子生物学缓解(CMR)率85.7%,FIP1L1-PDGFRα融合基因转阴中位时间4(1.5～8)个月.3例获得CMR后停药,停药后中位随访时间12(9～22)个月,均未复发.伊马替尼不良反应轻微,轻度骨髓抑制发生率37.5%,中位发生时间6(4～9)d.结论 伊马替尼治疗有PDGFRα基因异常的伴嗜酸粒细胞增多的髓系肿瘤有较高的CHR和CMR,起效迅速,不良反应轻微,患者易于耐受.     

伊马替尼在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病中的应用

伊马替尼除了选择性地抑制Abl酪氨酸激酶外,还抑制干细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶活性。后者功能的异常在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病的发生发展中起着重要的作用,这为伊马替尼治疗Ph-的慢性骨髓增殖性疾病提供了理论基础。早期的临床试验表明,伊马替尼治疗真性红细胞增多症可减少部分患者对静脉放血的需要。对于常规治疗无效的慢性特发性骨髓纤维化伴髓样化生患者可试用伊马替尼。在慢性嗜酸性粒细胞白血病和高嗜酸性粒细胞综合征及相关的疾病中,伊马替尼治疗有效率为50％～80％。研究表明FIP1类似基因1与血小板源性生长因子受体α融合基因蛋白是其作用靶点之一。     

伊马替尼在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病中的应用

伊马替尼除了选择性地抑制Abl酪氨酸激酶外，还抑制干细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶活性。后者功能的异常在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病的发生发展中起着重要的作用，这为伊马替尼治疗Ph-的慢性骨髓增殖性疾病提供了理论基础。早期的临床试验表明，伊马替尼治疗真性红细胞增多症可减少部分患者对静脉放血的需要。对于常规治疗无效的慢性特发性骨髓纤维化伴髓样化生患者可试用伊马替尼。在慢性嗜酸性粒细胞白血病和高嗜酸性粒细胞综合征及相关的疾病中，伊马替尼治疗有效率为50％～80％。研究表明FIP1类似基因1与血小板源性生长因子受体α融合基因蛋白是其作用靶点之一。     

低剂量甲磺酸伊马替尼治疗慢性嗜酸性粒细胞白血病2例

慢性嗜酸性粒细胞白血病（chronic eosinophilic leukemia,CEL）是一类罕见的髓系恶性嗜酸性粒细胞增殖性疾病,l临床特点类似慢性粒细胞白血病,与特发性高嗜酸性粒细胞综合征不易鉴别。已证实CEI。发生的分子机制为血小板衍生的生长因子受体基因（PDGFR）重排,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼通过抑制PDGFR融合基因对CEL具有靶向治疗效应,     

伴有嗜酸粒细胞增多的血液病临床和实验研究

目的 探讨伴有嗜酸粒细胞增多的血液病患者的临床和分子、细胞遗传学特征.方法 对44例伴有嗜酸粒细胞增多血液病患者的骨髓标本,经直接法和24 h短期培养后按常规方法制备染色体,采用R显带技术进行细胞遗传学分析;分别应用PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1基因探针,进行荧光原位杂交(FISH)检测.结果 44例患者骨髓细胞经常规染色体核型分析,异常核型检出率为13.64%(44例中6例),而应用FISH技术分析,异常克隆检出率为29.55%(44例中13例),其中7例(15.91%)伴有FIP1L1-PDGFRα(简称F/P)融合基因,3例(6.82%)PDGFRα基因重排,2例(4.55%)PDGFRβ基因异常,1例(2.27%)FGFR1基因重排.将患者分为PDGFRα、PDGFRβ或FGFR1基因重排阳性(13例)与阴性(31例)组,阳性组患者的皮肤、心血管、脾脏、肺脏等器官受累程度以及WBC、PLT、HGB等血液学指标与阴性组患者无明显差异;与阴性组比较,阳性组患者胃肠道症状表现较为突出,且绝大多数患者外周血白细胞分类可见嗜酸粒细胞重度增高(绝对值＞5×109/L)以及骨髓中出现幼稚嗜酸粒细胞(P值均＜0.05).结论 伴有嗜酸粒细胞增多的血液病患者具有独特的临床和血液学特征.染色体核型分析与FISH方法结合具有较高的异常克隆(特别是PDGFRα基因异常)检出率,有助于鉴别疾病的良、恶性本质,判断预后及选择合理的治疗方案.

Abstract：

Objective To analyze the clinical and laboratory characteristics of hematological diseases associated with eosinophilia. Methods Karyotype analysis was performed by direct method and/or short-time culture of bone marrow cells for R-banding. Fluorescence in situ hybridization ( FISH ) was performed using PDGFRα, PDGFRβ and FGFR1 break-apart probes. Results The clinical and hematological findings of 44 patients were diagnosed as hematological diseases associated with eosinophilia. Abnormal karyotypes were detected in 6 cases ( 13.64% ) with karyotyping. The efficiency of the detection of abnormal clone was markedly increased to 29. 55% ( 13/44 ) with FISH techniques, including 7 cases with FIP1 L1-PDGFRα ( F/P,15.91% ), 3(6. 82% ) PDGFRα rearrangement, 2 (4. 55% ) aberrant PDGFRβ gene and 1 (2. 27% )FGFR1 rearrangement. Patients being PDGFRα, PDGFRβ or FGFR1 positive ( 13 cases) or negative (31 cases) showed predominant difference in clinical and laboratory features. The incidence of gut involvement, the absolute count of eosinophils in peripheral blood and the percentage of immature eosinophils in bone marrow were significantly increased in positive patients (P ＜ 0.05 ). Conclusions The hematological diseases associated with eosinophilia are characterized by unique clinical and laboratory features. Karyotyping should be a routine approach to detect the abnormal clone in these diseases. Screening for PDGFRα, PDGFRβ and FGFR1 gene with FISH can provide more genetic information.     

应用FISH技术检测嗜酸性粒细胞增多症PDGFRA基因异常表达

本研究通过荧光原位杂交（HSH）检测,观察PDGFRA基因在嗜酸性粒细胞增多症中的异常表达情况.应用HSH技术和4q12三色重排探针,检测13例嗜酸性粒细胞增多患者PDGFRA基因的重排形式,同时选择15例正常对照用于确定4q12探针异常荧光信号的正常阈值.结果表明：13例患者中有1例纠正诊断为慢性粒细胞白血病,其余12例中有2例检出FIP1L1-PDGFRA （F/P）融合基因,检出率为17％,但本研究未发现累及PDGFRA基因的其他易位形式.结论：利用4q12三色探针的HSH检测可同时观察PDGFRA基因的多种易位情况,为嗜酸性粒细胞增多症的诊断以及治疗方案的选择提供重要信息.     

T细胞淋巴瘤与外周血嗜酸粒细胞增多相关性及其发生机制研究进展

T细胞淋巴瘤与外周血嗜酸粒细胞增多之间的关系已经确立，是由肿瘤性T细胞或具有异常免疫表型的T细胞群分泌大量Th2型细胞因子，包括粒-单核细胞集落刺激因子（GM—CSF）、IL-4、IL-5等导致外周血嗜酸粒细胞增多。具有异常表型的T细胞克隆已被证实具有恶性转化潜能，很容易发展成T细胞淋巴瘤。有些诊断为特发性高嗜酸粒细胞综合征（IHES）或高嗜酸粒细胞综合征（HES）的病例现已证明是由于免疫表型异常、克隆性或非克隆性的T细胞造成的嗜酸粒细胞增多，故此类病例不再分类为HES。不管何种原因引起嗜酸粒细胞增多，都将导致器官、组织受损。     

一例儿童嗜酸性粒细胞增多综合征的护理

嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)是一种具有高度异质性的罕见疾病,外周血嗜酸性粒细胞增多并向各组织器官浸润,导致多系统、多脏器功能损害,临床上常以皮肤瘙痒、溃烂、发热、腹泻、咳嗽、胸痛等不适首次就诊[1].HES病因不明,主要根据Chusid的排他性诊断标准[2]:(1)外周血嗜酸性粒细胞计数超过1.5×109/L且持续6个月以上;(2)明确各系统脏器损害系嗜酸性粒细胞增多浸润导致;(3)排除其他可引起嗜酸性粒细胞增多的已知疾病,如寄生虫、真菌、细菌、病毒等感染,肿瘤、自身免疫性疾病、变态反应性疾病、药物毒物反应等.     

特发性嗜酸性粒细胞增多综合征误诊病例分析

目的探讨特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（IHRES）的临床病理特点与鉴别诊断。方法对1例IHRES的临床表现、病理特点、遗传学特点进行综合分析。结果本例IHRES累及心瓣膜、脾、肝等脏器,血嗜酸性粒细胞占43%～65%,血液及骨髓穿刺细胞形态学检查显示嗜酸性粒细胞增高,以成熟型为主;骨髓有核细胞RT-PCR基因扩增未检测出BCR-ABL融合基因和FIP1L1-PDFGRA融合基因,G显带分析显示正常核型46XY。患者长期被误诊为风湿性心瓣膜病。结论IHRES临床表现缺乏特异性,除外周血、骨髓外,常累及多脏器如心瓣膜、脾、肝等,易造成误诊,鉴别诊断要排除嗜酸性粒细胞性白血病等。     

8p11骨髓增殖综合征的研究进展

8p11骨髓增殖综合征是一种非典型的骨髓增殖性疾病,以外周血白细胞计数明显增高、骨髓中髓系细胞增生、嗜酸性粒细胞增多和淋巴母细胞性淋巴瘤为特征,若无适当治疗通常在1年内转化为急性白血病。分子生物学研究显示,在患者髓系和淋巴系细胞中8号染色体短臂的成纤维细胞生长因子受体 -1受累,相互易位产生融合基因,导致其表达产物的酪氨酸激酶活性组成性激活,从而导致本病的发生。     

骨髓增生异常综合征转为急性嗜酸粒细胞白血病1例并文献复习

目的观察急性嗜酸粒细胞白血病(AEL)的形态特征、遗传特征、免疫表型及分子标记特征以提高对AEL的认识。方法对我院收治的1例难治性血细胞减少伴多系发育异常(MDS-RCMD)转为AEL患者的病历资料进行回顾性总结并复习相关文献。结果该例MDS-RCMD患者12个月后转为AEL;骨髓原始细胞占10.4%,嗜酸粒细胞占70.8%,其中嗜酸性早、中、晚幼粒细胞占69.6%;外周血嗜酸粒细胞占13.5%;骨髓原始细胞伴有复杂染色体异常、CD34、CD117、HLD-DR、CD33、CD38、CD13等阳性表达;FI1L1/PDGFRα和ETV6/PDGFRα融合基因阴性。按AML治疗2个月后患者死亡。结论该例AEL患者FI1L1/PDGFRα和ETV6/PDGFRα基因重排阴性,伊马替尼治疗无效。     

3例伴嗜酸性粒细胞增多的T细胞淋巴瘤白细胞介素-5 mRNA

某些人类淋巴瘤如T细胞免疫母细胞瘤和霍奇金病,有时发生大量嗜酸性粒细胞浸润或血液中伴有广泛的嗜酸性粒细胞增多。作者曾用原位杂交方法证明,霍奇金病伴嗜酸性粒细胞浸润是由于Reedsternbery细胞产生的白细胞介素-5(IL-5)所致,因IL-5是一种能够促进嗜酸性粒细胞分化、增殖和趋化的细胞因子。本文应用高度敏感特异的多聚酶链反应(PCR)方法,旨在确定3例伴有嗜酸性     

1例嗜酸粒细胞增多症并发脑梗死病人的护理

<正>嗜酸粒细胞增多综合征是一组嗜酸粒细胞持续升高,并伴有器官损害的疾病,最早在1968年由Hardy报道[1],由于其病因不明,故又称为特发性嗜酸粒细胞增多综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome,HES)。成人外周血嗜酸性粒细胞分类计数0.07,绝对值0.45×109/L时称为嗜酸性粒细胞增多症。当外周血中嗜酸性粒细胞计数绝对值持续1.5×109/     

8p11骨髓增殖综合征的研究进展

8p11骨髓增殖综合征是一种非典型的骨髓增殖性疾病，以外周血白细胞计数明显增高、骨髓中髓系细胞增生、嗜酸性粒细胞增多和淋巴母细胞性淋巴瘤为特征，若无适当治疗通常在1年内转化为急性白血病。分子生物学研究显示，在患者髓系和淋巴系细胞中8号染色体短臂的成纤维细胞生长因子受体-1受累，相互易位产生融合基因，导致其表达产物的酪氨酸激酶活性组成性激活，从而导致本病的发生。