Die Hemmung der Ketogenese in Lebergewebe durch Tolbutamid und Glykodiazin in vitro

Zusammenfassung Die Wirkung von Tolbutamid und dem ebenfalls blutzuckerwirksamen Glykodiazin auf die Ketonkörperbildung im inkubierten Leberbergewebe von Ratten wurde untersucht. Leberschnitte hungernder Ratten bildeten in Gegenwart von Tolbutamid weniger Acetessigsäure und -Hydroxybuttersäure. Ein blutzuckerunwirksamer Methylsulfonylharnstoff hatte keine entsprechende Wirkung. Glykodiazin hemmte die Ketogenese stärker als Tolbutamid. Der Metabolit I des Glykodiazin, der ebenfalls noch Hypoglykämien auslösen kann, war unwirksam. Auch die Ketonkörperbildung in Leberschnitten alloxandiabetischer Ratten und von Ratten, bei denen durch Anti-Insulin-Serum ein akuter Insulinmangel ausgelöst worden war, wurde durch Glykodiazin gehemmt. Dagegen erniedrigte Glykodiazin in vivo die Konzentration der Ketonkörper im Blut der diabetischen Tiere nicht. Der eindeutige in vitro Effekt wirkt sich auf die Ketose in vivo nicht aus, weil die Leber hier Ketonkörper aus unveresterten Fettsäuren bildet, die sie mit dem Blut erreichen. Auch in vitro hemmte Glykodiazin die Umwandlung von ¹⁴C-Acetat und ¹⁴C-Palmitinsäure in markierte Ketonkörper nicht. Dagegen hemmte Glykodiazin die Bildung von Ketonkörpern aus Estern der ¹⁴C-Palmitinsäure. Das zeigte sich in Versuchen, in denen Leberschnitte in Gegenwart von markierten Chylomikronen inkubiert wurden oder in denen die Fettsäure-Ester der Leber selbst durch eine Vorbehandlung mit ¹⁴C-Palmitinsäure markiert worden waren. In beiden Fällen wurden in Gegenwart von Glykodiazin weniger markierte Ketonkörper gebildet. Die Ergebnisse zeigen, daß Glykodiazin die Ketonkörperbildung in inkubierten Leberschnitten hemmt, weil es die lipolytische Spaltung der Fettsäure-Ester in der Leber unterdrückt. Dadurch werden weniger Fettsäuren für den oxydativen Abbau zu Ketonkörpern zur Verfügung gestellt. Die Leber diabetischer Tiere bildet Ketonkörper aus unveresterten Fettsäuren. Daher vermag Glykodiazin nicht die Ketonämie diabetischer Tiere zu unterdrücken.Herrn Prof. Dr. Ludwig Lendle zum 70. Geburtstag in Verehrung gewidmet.     

Effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on the in vivo and in vitro dechlorination of pentachlorophenol

The metabolism of pentachlorophenol has been studied in the rat after pretreatments with phenobarbital, 3-methyl-cholanthrene or 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). In addition to the previously identified metabolite, tetrachloro-p-hydroquinone, trichloro-p-hydroquinone has been identified in urine as a metabolite. The formation of the latter represents a type of dechlorination different from that of the formation of tetrachlorohydroquinone. The inducing agents, 3-methylcholanthrene and TCDD have similar effects on the dechlorination and increase the formation of tetrachloro-p-hydroquinone more pronounced than does phenobarbital. In contrast to phenobarbital they also increase the formation of trichloro-p-hydroquinone and the total elimination of pentachlorophenol and its metabolites. The in vivo findings are supported by in vitro studies with microsomes from rats pretreated with phenobarbital or TCDD. Use of the inhibitor -diethylaminoethyl-diphenyl propylacetate (SKF 525-A) in vitro showed a more pronounced inhibition on microsomes from phenobarbital-treated rats than on microsomes from untreated or TCDD-treated rats.Gas chromatography-mass spectrometry have been used for the identification and quantification of pentachlorophenol and its metabolites.

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Zusammenfassung Der Metabolismus von Pentachlorphenol nach Vorbehandlung der Versuchstiere (Ratten) mit phenobarbital, 3-Methylcholantren oder 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-Dioxin (TCDD) ist untersucht worden. Zu dem schon früher nachgewiesenen Metaboliten Tetrachlor-p-Hydrochinon wurde nun auch Trichlor-p-Hydrochinon als Harnmetabolit festgestellt. Die Bildung des letzteren stellt eine andere Art von Dechlorierung dar als diejenige die bei der Entstehung von Tetrachlor-p-Hydrochinon vorliegt. 3-Methylcholantren und TCDD haben ähnlichen Einfluß auf die Dechlorierung und steigern die Bildung von Tetrachlor-p-Hydrochinon mehr ausgeprägt als es bei phenobarbital der Fall ist. Im Gegensatz zu phenobarbital steigern sie auch die Bildung von Tri-chlor-p-Hydrochinon sowie die totale Eliminierung von Pentachlorphenol und von Metaboliten. Die in vivo-Befunde werden von in vitro-Studien mit Mikrosomen von mit phenobarbital oder TCDD vorbehandelten Ratten gestützt. Anwendung des Inhibitors -Diethylaminoethyl-Diphenyl-Propylacetat (SKF 525-A) zeigte in vitro eine ausgeprägtere Inhibition der Mikrosomen von mit phenobarbital behandelten Ratten als der Mikrosomen von unbehandelten oder TCDD-behandelten Ratten. Nachweis und Bestimmung von Pentachlorphenol und seinen Metaboliten wurden gaschromatographisch-massenspektrometrisch durchgeführt.

     

Die toxische Wirkung von Tri-n-butylzinn-Verbindungen auf weiße Mäuse

Zusammenfassung Es wurde die toxische Wirkung reiner Tri-n-butylzinn-Acetat,-Benzoat, -Chlorid, -Laurat, -Oleat-Präparate an weißen Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 25 g verfolgt. Diese Verbindungen wurden in Oleum helianthi gelöst und den nüchternen Mäusen mittels einer Magensonde in einer Menge von 500 mg/kg Lebendgewicht einmalig verabfolgt.In jeder Versuchsgruppe, 10 Mäuse zählend, wurde eine der obengenannten Verbindungen appliziert. In den drei Kontrollgruppen wurde Oleum helianthi, Oleum helianthi + Alkohol, Wasser, appliziert.Die Tiere wurden 8 Std beobachtet, dann getötet, seziert und die Organe histologisch verarbeitet. Die Präparate wurden mit Hämatoxylin-Eosin und die Gefrierschnitte mit Oil red gefärbt.Im klinischen Bild entwickelten sich schon 4 Std nach der Applikation bei den Tieren der Gruppe-Acetat,-Benzoat,-Chlorid und-Oleat typische Anzeichen einer akuten Intoxikation, während der Zustand der Tiere aus der Gruppe Laurat, nur gering verändert war. 8 Std nach der Applikation hatte sich der Zustand aller Experimentaltiere verschlechtert, sie waren im präfinalen Stadium.Im makroskopischen Befund überwogen bei allen Gruppen Zeichen der Schädigung des Verdauungstraktes, der Leber und der Milz.Im histologischen Bild wurden bei den Tieren aller Gruppen eine Steatose der Leberzellen, aber unterschiedlicher Schwere, Spuren von Lipiden in den Zellen der Nierentubuli (in der Gruppen Laurat und Oleat) und zahlreiche Hämorrhagien im Verdauungstrakt und in den Nieren gefunden.Bei allen Tieren der Kontrollgruppen wurden keine Veränderungen, weder im klinischen, noch im morphologischen Befund (Bild) nachgewiesen.     

Role of liver glutathione in 1,1-dichloroethylene metabolism and hepatotoxicity in intact rats and isolated perfused rat liver

The liver glutathione content was measured after oral administration of 1,1-dichloroethylene (vinylidene chloride = VDC; dissolved in olive oil) and its significance for the metabolism and hepatotoxicity of VDC was investigated. After treatment with 1000 mg/kg VDC p.o., glutathione decreased to 33% of the control values within 4 h but returned to the control level after 24 h. An identical fall in glutathione after VDC administration was found to occur in animals which had been fasted for 18 h. In these animals the baseline values of glutathione were lowered by 21%. The depletion of glutathione was dependent on the dosage of VDC.The conversion rate of VDC by the isolated perfused livers was 7.64 moles/g liver after 3 h-perfusion, if 5000 ppm of VDC were supplied in the gas phase. Lowering the glutathione content to 15% of the normal value (by diethylmaleate, 25 moles added directly to the perfusate) resulted in a reduction of VDC conversion by 18%. Furthermore the viability (with the lactate/pyruvate ratio serving as the parameter) of the liver was distinctly depressed.No effect on viability nor on metabolization rate was noted when perfusing the livers of 18-h fasted animals. The concentrations of the glutamate-oxaloacetate transaminase (SGOT) and glutamate-pyruvate transaminase (SGPT) in the perfusate failed to show an increase. These findings indicate that there is no correlation between the liver glutathione level and the increased lethality of VDC in fasted rats.

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Zusammenfassung Der Leberglutathiongehalt wird nach oraler Gabe von 1,1-Dichloräthylen (Vinylidenchlorid = VDC; in Olivenöl gelöst) gemessen und seine Bedeutung für Metabolismus und Hepatotoxizität von VDC untersucht. Nach oraler Applikation von 1000 mg/kg VDC sinkt Glutathion in 4 Std auf 33% der Kontrollwerte ab. Nach 24 Std sind die Kontrollwerte wieder erreicht. Der Abfall ist bei 18 Std-Nüchterntieren, die um 21% erniedrigte Ausgangswerte aufweisen, gleich. Die Glutathiondepletion ist dosisabhängig.Die Metabolisierungsrate von VDC in der isoliert perfundierten Leber beträgt nach 3 Std Perfusion, mit 5000 ppm VDC in der Gasphase, 7,64 mol/g Leber. Die Rate ist um 18% erniedrigt, wenn der Glutathiongehalt mit Diäthylmaleat (25 mol direkt ins Perfusat) auf 15% der Kontrollwerte gesenkt wird. Unter diesen Perfusionsbedingungen wird nach Diäthylmaleatzugabe die Funktionsfähigkeit (als Parameter hierfür dient der Lactat/Pyruvatquotient) der Leber eingeschränkt.Die Funktionsfähigkeit der Leber und die Metabolisierungsrate von VDC wird durch 18stündiges Fasten der Tiere nicht beeinflußt. Die Konzentration von Serumglutamatoxalacetattransaminase (SGOT) und Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) im Perfusat ist nicht erhöht. Diese Befunde deuten darauf hin, daß keine Beziehung zwischen dem Leberglutathiongehalt und der erhöhten Letalität von VDC mit Nüchterntieren besteht.

     

Über die Wirkung von k-Strophanthin am Herz-Lungen-Präparat der Ratte und des Meerschweinchens

Zusammenfassung Am Herz-Lungen-Präparat der Ratte und des Meerschweinchens wurde durch intermittierende Belastung des rechten Herzens sowie durch Vezgiftung mit Somnifen eine Insuffizienz erzeugt und die Wirkung von k-Strophanthin am insuffizienten Ratten- und Meerschweinchenherzen geprüft.Bei der Ratte war die bei mäßiger Belastung entstandene Insuffizienz in 11 Versuchen durch Strophanthin therapeutisch zu beeinflussen. Die therapeutische Dosis lag im Mittel bei 81,1 /g Herzgewicht und betrug 4,95% der letalen Dosis. Bei der Somnifeninsuffizienz war Strophanthin ohne Wirkung.Beim Meerschweinchen war Strophanthin in 2 Fällen von Spontaninsuffizienz sowie 5 Fällen von Somnifeninsuffizienz von günstiger Wirkung. Die therapeutische Dosis betrug 11,4 /g Herzgewicht entspr. 14,3% der letalen Dosis.Danach hat Strophanthin bei der Ratte die größere therapeutische Breite.Mit 3 Textabbildungen     

Über die Aufnahme von Brenzcatechinaminen in die adrenergischen Nerven des Froschherzens

Zusammenfassung Mit Hilfe der histochemischen Fluorescenzmethode zur Darstellung biogener Monoamine wurden die adrenergische Innervation des Froschherzens (Rana temporaria) und die Aufnahme von Brenzeatechinaminen in die adrenergischen Nerven nach Vorbehandlung mit Reserpin untersucht.1. Der Vorhof des Froschherzens enthält zahlreiche adrenergische Nervenfasern (Axone und Nervenendigungen mit kleinen Varicositäten), die im Sinusknoten ein Netzwerk bilden. Im Ventrikel waren zahlreiche varicöse Nervenendigungen sichtbar, besonders im Bereich des atrioventrikulären Knotens.2. Nach Vorbehandlung mit Reserpin (3×25 mg/kg) war in Vorhof und Kammer keine oder nur sehr geringe spezifische Fluorescenz zu beobachten. Injektionen von Adrenalin, Noradrenalin und den entsprechenden -methylierten Verbindungen restituierten die Fluorescenz der adrenergischen Nerven in Atrium und Ventrikel, wobei sich jedoch die Varicositäten der Nervenendigungen nicht darstellten.Die Fluorescenzintensität der adrenergischen Axone war am stärksten nach Injektionen von -Methyladrenalin, weniger stark nach Verabfolgung von -Methylnoradrenalin und Adrenalin und am schwächsten nach Noradrenalin. Ihre Restitution war zeit- und dosisabhängig; das Maximum der Fluorescenz wurde nach 1 Std mit 2 mg/kg erreicht. Vorbehandlung mit Amphetamin und Desmethylimipramin hemmte die Aufnahme.3. Auch in vitro ließ sich eine konzentrationsabhängige, weitgehend temperaturunabhängige (25° und 0°C) Aufnahme von -Methyladrenalin und Adrenalin nachweisen.4. Die Ergebnisse sprechen dafür, daß auch beim Kaltblüter (Frosch) Reserpin die Aufnahme von Brenzeatechinaminen durch die Zellmembran der adrenergischen Nerven nicht beeinträchtigt.Max-Planck-Institut für Hirnforschung Frankfurt a. Main. Neuroanatomische Abteilung.     

Zum Nachweis der Revonalvergiftung

Zusammenfassung Es wird über drei Vergiftungsfälle mit Revonal berichtet, von denen einer tödlich verlief.Die Vergiffcungssyniptome weichen teilweise von dem üblichen klinischen Bild einer Schlafmittel Vergiftung ab. Vor allem können klonischtonische Krämpfe auftreten, welche die Anwendung von Cardiazol und Eukraton unmöglich machen. Die pathologisch-anatomischen Befunde waren uncharakteristisch.In zwei Fällen ließ sich im sauren Harnextrakt, bei der tödlichen Vergiftung auch in der Leber (Valov-Extrakt), unabgebautes Revonal papierchromatographisch und spektrophotometrisch nachweisen. Der Nachweis gelang auch noch nach monatelanger Aufbewahrung der Proben im Kühlschrank.Die Arbeit wurde mit Hilfe der Deutschen Forschungsgemeinschaft durchgeführt, wofür wir auch an dieser Stelle unseren besten Dank aussprechen.     

Über die Stimulierbarkeit der Dopadecarboxylase und anderer cytoplasmatischer Leberenzyme durch Induktoren von Mikrosomenfermenten

Zusammenfassung Da der Induktion von Mikrosomenfermenten der Leber durch Pharmaka eine gesteigerte Proteinsynthese zugrunde liegen kann, wurde untersucht, ob auch nicht partikulär gebundene, cytoplasmatische Enzyme durch bekannte Induktoren eine Aktivitätssteigerung erfahren.Die Aktivität der cytoplasmatischen l-Dopadecarboxylase (Überstand 100 000 · g, 1 Std, von Rattenleberhomogenaten mit Zusatz maximal aktivierender Pyridoxal-5-phosphatmengen) war 48 Std nach ein- oder mehrmaliger i.p. Injektion von Phenobarbital (je 100 mg/kg) um 150% erhöht: von 21,4±3,3 auf 53,5±4,3 M CO₂/Std/g Feuchtgewicht (F.G.) (ca. 50 g schwere männliche Ratten). Gleichzeitig stieg der Quotient Lebergewicht/Körpergewicht an. Ähnliche Aktivitätssteigerungen traten in der Leber ausgewachsener, 200 g schwerer Tiere auf, wenn die Ausgangsaktivität nur 50 M CO₂, nicht hingegen, wenn sie 75–80 M CO₂/Std/g F.G. betrug. Die Fermentaktivität in Niere und Gehirn blieb unverändert. -Hexachlorcyclohexan (je 200 mg/kg i.p. an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, 48 Std nach der letzten Injektion) aktivierte bei 180 g schweren Ratten die Dopadecarboxylase der Leber um 60% (von 40,2±2,5 auf 64,3±6,0 M CO₂/Std/g F.G.). — Tolbutamid (fünfmal je 100 mg/kg i.p.) war wirkungslos.Mit SKF 525 A sowie mit Hemmstoffen der Proteinsynthese — Äthionin und Actinomycin D — ließ sich die durch Phenobarbital ausgelöste Aktivitätssteigerung der Dopadecarboxylase unterdrücken.Es bestand eine engere Korrelation zwischen Aktivierung der cytoplasmatischen Dopadecarboxylase als zwischen derjenigen des mikrosomalen Hexobarbital oxydierenden Enzymsystems und Zunahme des relativen Lebergewichts. Phenobarbital (100 mg/kg i.p., 48 Std), das in der Leber nur 10 g schwerer Ratten eine Aktivierung des Hexobarbitalabbaus um fast 600% hervorrief, war ohne Einfluß auf Dopadecarboxylaseaktivität und relatives Lebergewicht.Für die Identität des Dopa- und 5-HTP decarboxylierenden Ferments und die Verschiedenheit der Histidindecarboxylase der Rattenleber spricht, daß Phenobarbital die Decarboxylierung von Dopa und 5-HTP in gleichem Ausmaß stimulierte, jedoch nicht diejenige von Histidin. Unbeeinflußt blieb auch die Aktivität der cytoplasmatischen Lactatdehydrogenase und diejenige der Monoaminoxydase der Lebermitochondrien.Über einen Teil der Ergebnisse wurde in einer kurzen Mitteilung und in einem Vortrag auf der 30. Tagung der Dtsch. Pharmakol. Ges. in Kiel (1966) berichtet: Ernzerhoff, Holtz u. Palm (1967a und b).     

Die Frühwirkung von Tetrachlorkohlenstoff auf die Ascorbinsäure-Konzentration in der Leber und die Ascorbinsäure-Ausscheidung mit dem Urin bei der Ratte

Zusammenfassung Die Wirkung von CCl₄ auf die Ascorbinsäure-Konzentration in der Leber und die Ascorbinsäure-Ausscheidung mit dem Harn wurde bei erwachsenen Ratten innerhalb der ersten 22 Std nach der Applikation untersucht. In der Frühphase der CCl₄-Wirkung kommt es zum Anstieg der Konzentration in der Leber. Der früheste signifikante Anstieg wurde 30 min nach der Applikation beobachtet. Das Maximum wurde dosisabhängig zwischen 90 und 180 min erreicht.Das Anwachsen der Ascorbinsäure-Konzentration in der Leber wird mit einer Aktivitätssteigerung vorhandener an der Ascorbinsäure-Synthese beteiligter Enzyme erklärt. Der Erhöhung der Leber-Ascorbinsäure-Konzentration folgt ein dosisabhängiger Abfall mit einem Minimum 12 Std nach der Applikation, der mit einer gleichfalls dosisabhängigen Erhöhung der Ascorbinsäure-Ausscheidung verbunden ist. Danach kommt es zu einem im zeitlichen Verlauf dosisabhängigen Wiederanstieg der Leber-Ascorbinsäure-Konzentration.     

Die Resorptionsweise von Aminosäuren aus dem Dünndarm

Zusammenfassung 1. An 16 Hunden werden nach Eingabe von 50 g Aminosäuren in eine Dünndarmschlinge papierchromatographisch die Konzentrationen der einzelnen Aminosäuren im abströmenden Mesenterialvenenblut, in den Lebervenen und im Mesenterialarterienblut gemessen.2. Die Resorption der einzelnen Aminosäure erfolgt periodisch. Sie ist von Molekülgröße, Diffusionskonstante und Konzentrationsgefälle Darminhalt-Pfortaderblut unabhängig. Sie ist also kein passiv-physikalischer Vorgang, sondern eine aktive Leistung der Darmwand.3. Die der Leber mit dem Pfortaderblut zuströmenden Aminosäuren werden von ihr abgefangen, und zwar selektiv. Einige verlassen die Leber zeitlich und mengenmäßig verschieden in geringer Konzentration. Der Vorgang wird als Funktion der Leber, die die abgefangenen Aminosäuren entweder verbrennt oder zu Peptiden synthetisiert, und nicht als Verdünnungseffekt durch Leberarterienblut gedeutet.4. Die Aminosäurekonzentration des dem Darm zuströmenden Arterienblutes ändert sich während der Versuchsdauer von 120 min, während der die Aminosäure vollständig aus dem Darm resorbiert sind, nicht.Mit 7 TextabbildungenDie Arbeit wurde mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft durchgeführt.     

A case of fatal poisoning by rifampicin

The toxicologic findings of a fatal poisoning with rifampicin (Rimactan) are presented. The concentration of rifampicin and its two major metabolites 25-desacetylrifampicin and 3-formylrifamycin in post-mortem blood, urine, bile and liver at about 10 h after ingestion of 14–15 g was determined using a high-performance liquid chromatographic method. The results of the toxicological analyses were compared with findings in fatal and non-fatal intoxications and after therapeutic administration of the drug. Possible explanation for the fatal outcome is given.

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Zusammenfassung Es wird über die Ergebnisse der Obduktion und der toxikologischen Untersuchung einer tödlichen Vergiftung mit Rifampicin berichtet. Die Konzentration von Rifampicin und seinen beiden Hauptmetaboliten 25-Desacetylrifampicin und 3-Formylrifamycin wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie in Blut, Harn, Gallenflüssigkeit und Leber bestimmt.Der Tod war etwa 10 Std nach Einnahme von 14–15 g Rifampicin eingetreten. Die Ergebnisse der toxikologischen Analysen werden mit den Ergebnissen in anderen tödlichen und nichttödlichen Vergiftungen sowie mit den Ergebnissen nach therapeutischer Applikation des Arzneimittels verglichen. Für den tödlichen Ausgang wird eine mögliche Erklärung gegeben.

     

Pharmakologische Eigenschaften von Hydrochlorothiazid im Vergleich zur Wirkung anderer Diuretica

Zusammenfassung In klinisch-experimentellen Untersuchungen an insgesamt 133 Versuchspersonen werden pharmakologische Eigenschaften, Nebenwirkungen und vermutlicher Wirkungsmechanismus von 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd(Hydrochlorothiazid),einem oralen Diureticum, dargestellt und mit den Effekten anderer Diuretica verglichen. Danach bewirkt Hydrochlorothiazid (HC) durch Verminderung der tubulären Reabsorption von Natrium und Chlorid und in geringem Maße auch von Kalium eine osmotische Diurese. Die saluretische Maximalwirkung, die nach oraler Applikation von 100 mg HC zustande kommt, ist mit der von parenteral verabreichbaren Hg-Diuretica und von Chlorothiazid, dem stärksten bisher bekannten oralen Diureticum, vergleichbar. Die renale Ausscheidung von Kalium wird mit dem Schweregrad der Hydropsie gefördert, die von Calcium, Magnesium und Phosphor nicht beeinflußt. Die saluretische Wirksamkeit ist weitgehend konstant, steuerbar und nahezu unabhängig von der Ausgangslage im Säure-Basen-Haushalt. Bei Hypertonie kann der Blutdruck — vermutlich durch den Entzug von Natrium — gesenkt werden. HC hemmt die Aktivität der Carboanhydratase im Nierentubulus noch weniger als Chlorothiazid. Als Nebenwirkungen sind eine reversible Erhöhung der Serumkonzentrationen von Harnsäure und Harnstoff, die Tendenz zur Entwicklung einer hypochlorämischen und hypokaliämischen Alkalose, ein akutes Kaliummangel-Syndrom und bei hydropischen Patienten die Neigung zu hyponatriämischem Ödem zu nennen. Weitere Eigenschaften von HC sowie die akute Wirkung von 7-(-Isopropylamino-propyl)-theophyllin auf Nierenfunktion und Wasserhaushalt werden mitgeteilt.Mit 2 Textabbildungen     

Erklärung der Temperaturabhängigkeit der resorptiven toxischen Wirkung des Novocains

Zusammenfassung Ebenso wie bei der Maus nahm auch bei der Ratte die toxische Wirkung der Lokalanaesthetika mit steigender Umgebungstemperatur zu, obwohl der zeitliche Verlauf der resorptiven Wirkung in der Wärme abgekürzt war.Neben anderen resorptiven Wirkungen wurde der Einfluß des Novocains auf die Wärmeregulation an Ratten messend verfolgt. Dabei ergab sich: Bei konstanter Umgebungstemperatur gingen bei der Untersuchung einer Anzahl von Ratten die thermische, die zentrallähmende und krampferzeugende, die tödliche und die mydriatische Wirkung einander parallel, indem ihre Streuung im ganzen gleichsinnig war. Während die übrigen resorptiven Wirkungen einer Novocaindosis sich mit der Umgebungstemperatur änderten, blieb das durchschnittliche Maximum der mydriatischen Wirkung in dem geprüften Bereich von 22–37° C von der Temperatur unabhängig. Die Zunahme der zentrallähmenden und krampferzeugenden sowie der tödlichen Wirkung des Novocains in warmer Umgebung wurde auf die von dem Lokalanaesthetikum verursachte Dämpfung der zentralen Temperaturregulation zurückgeführt, welche die Tiere bis zu einem gewissen Grade poikilotherm macht. Die in warmer Umgebung tötende Wirkung von bei gewöhnlicher Zimmertemperatur nicht tödlichen Novocaindosen ist in der Hauptsache durch Erstickung infolge des Zusammentreffens zentraler Atmungsstörung mit durch Hyperthermie und Krämpfe gesteigertem Sauerstoffverbrauch zu erklären. Die Zunahme der zentralen Lähmung mit Krämpfen bei den hyperthermen Tieren geht mit einer Erniedrigung der zur Auslösung dieser Wirkungen nötigen Konzentrationsschwelle des Lokalanaesthetikums einher. Dies läßt sich ebenfalls als Anoxiefolge erklären.Die Bestimmung der kritischen Mydriasis bildet eine Methode, um die Empfindlichkeit des Zentralnervensystems von Ratten und Mäusen gegen die Giftwirkung der Lokalanaesthetika im Einzelversuch zu messen.Mit 3 Textabbildungen.Eine vorläufige Mitteilung wurde auf der Tagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft 1951 in Mainz gemacht. Arch. exper. Path. u. Pharmakol. (Tagungsbericht) 216 (1952).     

Bildung von Metaboliten der Benzoyl-para-amino-salicylsäure (C14-B-PAS) in der Rattenleber und deren Ausscheidung in Harn und Galle

Zusammenfassung 1. Bei Maus, Ratte und Meerschweinchen findet nach oraler Belastung mit C¹⁴-B-PAS eine Anreicherung von B-PAS bzw. B-PAS-Metaboliten in der Galle statt. Die Ausscheidung beträgt bei der Ratte mit Gallenfistel, sowie an der isolierten perfundierten Rattenleber 0,05–0,2 Mol B-PAS/g Leber Trockengewicht/Std (entsprechend etwa 3–5% der Dosis). Das Metabolitenmuster in der Galle ist Species- und Zeitabhängig.2. Im Perfusionsexperiment an der Rattenleber ist die Debenzoylierungsrate für B-PAS zu 10–25 Mol/g Leber Trockengewicht/Std und die Acetylierungsrate zu 3–5 Mol/g/Std bestimmt worden. Die zwischen diesen beiden Umsätzen bestehende Differenz steht in Einklang mit dem in vivo sowie in vitro zu beobachtenden Anstau von freier PAS nach B-PAS-Belastung.3. Die in vitro an der Rattenleber gemessene Decarboxylierungsrate für C¹⁴-B-PAS ist von derselben Größenordnung (5–7·10^–3 Mol/g Leber/Std) wie die in vivo beobachtete C¹⁴O₂-Ausscheidung in der Atemluft.Mit 4 Textabbildungen     

Leberfunktionsprüfungen bei Vergiftungen mit Trinitrotoluol durch Bestimmung des Abbaus von p-Oxyphenylbrenztraubensäure

Zusammenfassung Bei Ratten wurden wiederholte akute und chronische Vergiftungen und bei Hunden chronische Vergiftungen mit Trinitrotoluol durchgeführt und die Leberfunktion durch Bestimmung des Abbaus von p-Oxyphenylbrenztraubensäure zu prüfen versucht. Obgleich alle Tiere, die infolge der Vergiftung starben, histologisch nachweisbare Schädigungen der Leber aufwiesen, konnte nur bei einigen Ratten, die wiederholt mit großen Dosen Trinitrotoluol vergiftet worden waren, die bei Leberschädigungen erwartete Zunahme der Ausscheidung von p-Oxyphenylbrenztraubensäure beobachtet werden. Während der chronischen Vergiftung von Ratten mit kleinen Dosen Trinitrotoluol nahm die Ausscheidung von p-Oxyphenylbrenztraubensäure in keinem Falle zu, bei mehreren Tieren dagegen ab. Es war also auch bei den — soweit die histologische Untersuchung einen diesbezüglichen Schluß erlaubt — stärkeren Schädigungen der Leber durch Trinitrotoluol ebenso wie bei den früheren Untersuchungen mit m-Dinitrobenzol eine quantitative Bestimmung der Störung der Leberfunktion bei Ratte und Hund nicht möglich. Daß die Änderungen der Ausscheidung der p-Oxyphenylbrenztraubensäure während der Vergiftung durch Änderungen der Leberfunktion bedingt werden, ist sehr wahrscheinlich und bietet einen weiteren Hinweis auf die Wirkung des Trinitrotoluols auf die Leber.Mit 1 Textabbildung.     

Die akute hepatotoxische Wirkung unterschiedlich konzentrierter Alkohollösungen bei oraler und intraperitonealer Applikation

Zusammenfassung Männliche Wistarratten erhielten einmalig 4,8 g/kg Äthanol entweder per Schlundsonde in Form einer 10, 20, 40 bzw. 60 %igen (v/v) Mischung mit Aqua dest. oder intraperitoneal in Form einer 10, 20 bzw. 30%igen (v/v) Mischung mit 0,9%iger NaCl-Lösung. 4, 8 und 16 Std später wurden die Serumaktivitäten der GOT, GPT und GLDH sowie der Blutalkoholspiegel bestimmt.Sowohl nach oraler wie intraperitonealer Applikation bestand eine negative Korrelation zwischen der Konzentration der zugeführten Alkohollösungen und der Höhe der Blutalkoholspiegel. Nach oraler Gabe von Äthanol kam es in 4 der 12 Versuchsgruppen zu leichten Aktivitätserhöhungen der Transaminasen, während die Aktivität der GLDH im Serum nicht beeinflußt wurde. Die intraperitoneale Injektion von 4,8 g/kg Äthanol führte demgegenüber zu wesentlich stärkeren Aktivitätserhöhungen der Serumtransaminasen sowie auch zu einem Anstieg der GLDH. Dieser Aktivitätsanstieg der Serumfermente war am stärksten nach der Injektion der 30 %igen, am geringsten nach der Injektion der 10 %igen Alkohollösung, obwohl die applizierte Gesamtdosis an Alkohol die gleiche war. Die Bromsulfaleinprobe wurde durch intraperitoneal injizierten Alkohol jedoch nicht beeinträchtigt.Nach intraperitonealer Injektion von Äthanol traten entzündliche Reaktionen des Peritoneums auf, deren Ausmaß von der Konzentration der Lösungen abhing. Histologisch waren ausgedehnte Nekrosen des Leberparenchyms nachzuweisen; diese fanden sich ausschließlich subkapsulär an der Oberfläche der Leber, während die tiefer gelegenen Parenchymschichten lichtoptisch normal waren.Die besonders starke hepatotoxische Wirkung des Alkohols bei intraperitonealer Applikation beruht auf einer unspezifischen lokalen Schädigung der Leber. Für Untersuchungen zur Frage der generalisierten spezifisch-hepatotoxischen Wirkung des Alkohols ist die intraperitoneale Injektion somit ungeeignet.Wir danken Frau R. Buettner und Frau Peetz für ihre gewissenhafte technische Mitarbeit.     

Vergleichende Versuche mit β-Methyl-β-äthylglutarimid,Pentamethylentetrazol und Pikrotoxin am EEG und Blutdruck der Katze

Zusammenfassung 1. Nach Vergiftung mit 300–500 mg/kg Veronal gelingt es bei Katzen, die erloschenen Rindenpotentiale mit 20–70 mg/kg -Methyl--äthylglutarimid (Megimid, Eukraton), 50–175 mg/kg Pentamethylentetrazol (Cardiazol, Metrazol) und 0,5–2 mg/kg Pikrotoxin, fraktioniert verabreicht, zu reaktivieren und den Blutdruckabfall wieder zu beseitigen.2. Die therapeutische Breite von Megimid und Cardiazol ist dabei im Hinblick auf das Auftreten von Krampfströmen und Krampfstromanfällen praktisch gleich, diejenige von Pikrotoxin geringer.3. Durch Überdosierung von Megimid und Cardiazol kommt es zu einem Wiederabfall des Blutdrucks, der die Krampfphase begleitet und mit der Dosis zunimmt. Bei Pikrotoxin steigt der Blutdruck langsam an und erreicht sein Optimum erst in einem relativ hohen, von Krampfströmen begleiteten Dosenbereich.4. Ab 700 mg/kg Veronal ist die Wirkung aller 3 Analeptica auf das EEG abgeschwächt. Bei 1100 mg/kg Veronal ist die Cardiazolwirkung erloschen. Megimid zeigt nur noch eine schwache, Pikrotoxin etwa die gleiche, jedoch von Krampfströmen durchsetzte Wirkung.5. Bei zunehmender Veronalvergiftung nimmt die Blutdruckwirkung der Analeptica trotz zunehmender Dosierung ab, scheint jedoch länger als die hirnelektrische Wirkung zu persistieren.6. Die Befunde bilden eine Stütze für die Auffassung, daß Megimid zur Cardiazol-Pikrotoxin-Gruppe gehört mit größerer Annäherung an das Cardiazol.Mit 3 TextabbildungenHerrn Prof. Dr. F. Hildebrandt zum 70. Geburtstag gewidmet.     

Zur Pharmakologie des Prenylamins

Zusammenfassung Das pharmakologische Wirkungsspektrum des Prenylamins umfaßt 1. indirekt sympathicomimetische, 2. cocain- bzw. imipraminähnliche, 3. unspezifisch-spasmolytische, papaverinähnliche Wirkungen.1. Die tachykardische und blutdrucksteigernde Wirkung des Prenylamins an der Katze wurde durch Cocain abgeschwächt. Seine Kontraktionswirkung an der Nickhaut war jedoch verstärkt, da Cocain offensichtlich die für die Freisetzung von Noradrenalin erforderliche Aufnahme der lipophilen Substanz weniger hemmt als die Wiederaufnahme des freigesetzten Brenzcatechinamins. — Die coronargefäerweiternde und positiv inotrope Wirkung des Prenylamins am isoliert durchströmten Rattenherz (Langendorff) war nach Vorbehandlung mit Reserpin aufgehoben und ließ sich durch Noradrenalininfusion restituieren. — I.v. Injektion von 5 mg/kg Prenylamin führte bei Ratten zu einer Abnahme des Noradrenalin- und Dopamin-gehaltes, nicht jedoch zu einer Abnahme des Serotoningehaltes im Gehirn. Versuche mit ¹⁴C-Prenylamin ergaben, daß die für die Freisetzung von Noradrenalin in Herz und Gehirn erforderliche Prenylaminkonzentration im Gewebe mindestens fünffach über derjenigen des Noradrenalins liegen mußte. Die Ergebnisse sprechen weniger für einen reserpinähnlichen Wirkungsmechanismus als vielmehr für denjenigen eines indirekt wirkenden sympathicomimetischen Amins.2. Die cocain- bzw. imipraminähnliche Wirkungsqualität des Prenylamins kam darin zum Ausdruck, daß es die an der Nickhaut durch Noradrenalin ausgelösten Kontraktionen stärker potenzierte als die durch Adrenalin verursachten. Prenylamin hemmte die Aufnahme von ³H-Noradrenalin in das isoliert perfundierte Rattenherz.Prenylamin erwies sich in vitro als ein reversibler und kompetitiver Hemmstoff der Monoaminoxydase. Eine Hemmung des Ferments auch in vivo könnte mitverantwortlich dafür sein, daß die Tyraminwirkung an der Nickhaut nach Prenylamin verstärkt war.3. Eine unspezifisch-spasmolytische, papaverinähnliche Wirkungskomponente war die Ursache dafür, daß Prenylamin am Meerschweinchenileum die Acetylcholin-und Histaminwirkung, am Vas deferens der Ratte die Acetylcholin- und Noradrenalinwirkung nicht-kompetitiv abschwächte. Sie erklärt auch, weshalb Prenylamin an der Katze nach Cocain nur noch eine blutdrucksenkende Eigenwirkung besaß, die blutdrucksteigernde Adrenalinwirkung abschwächte und in höherer Dosierung zu einer chinidinartigen Depression des Herzmuskels führte. Die antiadrenergischen Wirkungen des Prenylamins sind somit weder - noch -sympathicolytische, sondern unspezifische Effekte.Herrn Prof. Dr. H. Spatz zum 80. Geburtstag gewidmet.     

Der Einfluß von Alkylphosphaten auf die Nettoproduktion von Glucose und Harnstoff in der isoliert perfundierten Rattenleber

Zusammenfassung Bei Wistar-Ratten sinkt nach s.c. Applikation von Soman (0,05 mg/kg) bzw. Diisopropylfluorphosphat (1,0 mg/kg) innerhalb einer Std der Lebergehalt an ATP auf ca. 50% der Normalwerte. Der ATP-Abfall erklärt die Einschränkung der Gluconeogenese und Harnstoffproduktion in Alkylphosphatgeschädigter Leber. Der gleichzeitig feststellbare Anstieg der Quotienten Lactat/ Pyruvat und -Hydroxybutyrat/Acetoacetat auf das zwei-bis dreifache der Kontrollwerte zeigt eine deutliche Verschiebung der Redoxgleichgewichte zum reduzierten Zustand hin an, was bedingt sein könnte 1) durch herabgesetzte Utilisation von Reduktionsäquivalenten für biosynthetische Prozesse und 2) durch Sauerstoffmangel der Leberzellen. Die dargestellten Effekte zeigen sich an Atropinvorbehandelten Ratten nur noch in abgeschwächter Form; demnach ist die leberschädigende Wirkung der Alkylphosphate als indirekt anzusehen und mit großer Wahrscheinlichkeit auf Hypoxie und Ischämie als Folgen der unter Alkylphosphatvergiftung eintretenden Akkumulation von Acetylcholin zu beziehen.Wir danken Frau L. Meissner für ausgezeichnete technische Assistenz. Die Untersuchungen wurden in großzügiger Weise von der Fraunhofer-Gesellschaft, München, unterstützt.     

Zur Toxikologie des α-Phenyl-α-äthylglutarimid (Doriden)

Zusammenfassung Die bisher in der Literatur niedergelegten pharmakologisch-toxikologischen und klinischen Erfahrungen mit Glutethimid (Doriden-CIBA) werden mitgeteilt und diskutiert. Die Gesamterfahrungen rechtfertigen die Verwendung dieses neuen Arneimittelkörpers als Schlafmittel. Eine Ausnahmestellung gegenüber anderen leicht abbaubaren Schlafmitteln der Barbitursäurereihe wird nicht ersichtlich. Es wird deshalb die Aufnahme von Glutethimid in die Liste der rezeptpflichtigen pharmazeutischen Spezialitäten für notwendig erachtet. Neben einigen bekannt gewordenen Intoxikationszuständen durch Glutethimid wird über eigene Beobachtungen bei einer tödlich verlaufenen Vergiftung mit dem gleichen Präparat (Einnahme von möglicherweise 70 Tabletten) berichtet. Die bei der feingeweblichen Untersuchung der Organteile und bei der Sektion erhobenen Befunde werden mitgeteilt. Im weinsauren Ätherauszug gelang es -Phenyl--äthylglutarimid in dem hierbei erhaltenen kristallinen Rückstand nach Mikrokristallbildung mit ammoniakalischer Alkohollösung nachzuweisen.