基于记忆提取消退结合睡眠的范式干预药物成瘾

药物成瘾是一种慢性复发性疾病,给个人及社会造成巨大的损失。既往研究表明,在记忆再巩固时间窗内进行记忆提取消退任务能够有效降低人类及大鼠的觅药成瘾记忆自发恢复、续新及重建。睡眠是记忆巩固的最佳时期,与个体认知功能存在复杂的作用关系,结合睡眠与提取消退范式在临床中具有良好应用前景。本文将从记忆再巩固理论、提取消退范式结合睡眠的角度对相关研究进行综述及展望,以期为药物成瘾行为干预提供新思路。     

成瘾记忆提取的心理加工及其神经环路基础

成瘾性药物与用药时的相关线索或环境反复匹配形成病理性的成瘾记忆，是成瘾行为长期存在的基础之一。记忆提取是内部或外部线索诱导的记忆印迹表达的过程。成瘾记忆的提取一方面可以诱发复吸，另一方面也可以诱发再巩固过程，为修饰甚至抹除成瘾记忆提供可能，此外多次提取还可能导致成瘾行为的消退，因此理解成瘾记忆提取的过程及其机制非常重要。本文主要从心理加工的角度，阐述成瘾记忆提取的三个阶段：注意选择、痕迹激活以及策略性加工，探讨线索环境诱发的成瘾记忆提取的神经环路基础，并试图提出可深入的研究展望。     

微小RNA132在突触可塑性以及药物成瘾中的作用

复吸是药物成瘾防治的一个难题,它被认为是由于脑内正常的奖赏相关学习记忆环路被篡夺或改变而导致的病理行为。研究成瘾记忆形成和提取后突触可塑性的机制,对于寻找能够消除成瘾记忆的靶分子极为重要。已有研究显示,成瘾性药物（如可卡因）能诱导成瘾相关脑区中多种非编码微小RNA(microRNA,miRNA)表达水平的变化,而部分miRNAs也被证明可通过调控靶基因的表达参与调控突触结构可塑性。其中,非编码微小RNA 132(microRNA-132,miR-132)不仅与树突棘的形态发生、学习记忆等功能相关,也可能参与药物成瘾过程。因此,本文对miR-132调控突触可塑性的作用作一综述,以期为miR-132在药物成瘾病理性记忆方面的深入研究提供思路。     

记忆晚期巩固过程的研究进展

近年来,药物成瘾的学习记忆理论越来越受到国内外学者的关注。研究认为,成瘾相关记忆占据了正常学习记忆环路,形成一种病理性记忆。这种病理性成瘾记忆一旦形成将长期持续存在,是导致成瘾者发生复吸的主要原因。因而对学习记忆过程的研究将有助于了解病理性成瘾记忆的调控机制,为药物成瘾及相关疾病的治疗提供新思路。     

伏核壳部含有GluN2B亚基的NMDA受体参与吗啡奖赏记忆的再巩固

目的:再次暴露于药物相关线索能唤起药物成瘾记忆并使之处于不稳定状态,此时可经再巩固后形成稳定记忆,也可干扰其再巩固过程削弱或消除该记忆。本研究检测了伏核内含有GluN2B亚基的NMDA受体在吗啡奖赏记忆再巩固中的作用。方法:将已形成吗啡条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)的大鼠再次暴露于伴吗啡箱后,观察其伏核壳部和核心部NMDA受体各亚基的蛋白水平;再次暴露于伴吗啡箱后,在大鼠双侧伏核壳部和核心部分别注射GluN2B亚基选择性NMDA受体拮抗剂Ro 25-6981,观察对大鼠吗啡CPP表达的影响。结果:(1)吗啡CPP大鼠再次暴露于用药环境后,伏核壳部NMDA受体的GluN2B亚基蛋白水平特异性升高,Glu N2A亚基降低,Glu N1亚基不变;核心部GluN2B、Glu N2A和Glu N1亚基蛋白水平均无明显变化。(2)再次暴露于用药环境后,伏核壳部注射Ro 25-6981的大鼠没有表现出对伴吗啡箱的偏爱,这种对吗啡CPP的抑制作用可持续至给药后14 d,并且小剂量吗啡处理不能使CPP行为重建;核心部注射Ro 25-6981的大鼠仍可表现出对伴吗啡箱的偏爱。结论:伏核壳部含有GluN2B亚基的NMDA受体在吗啡奖赏记忆再巩固中发挥了重要的作用。     

大麻素CB1受体对条件性药物渴求的控制作用

最近研究表明,大麻素CB1受体是用于治疗药物成瘾的一个新靶标。CB1受体存在于大脑激动环路,能调节药物摄取。在模拟人类成瘾的诱导复发动物模型上,阻断CB1受体能减弱暗示诱导性药物渴求的恢复。在多种滥用药物如精神兴奋剂、阿片、尼古丁及酒精等均可观察到防复发的作用。此外,CB1受体在奖赏相关性记忆中也有重要作用,这与内源性大麻素在记忆相关的可塑性中的作用相一致。临床试验证明,CB1受体拮抗剂利莫那班能够抑制复发反应和体重增加。总之,临床及临床前研究均表明,CB1受体拮抗剂为成瘾行为开辟了一种新的治疗途径。     

应激、学习记忆与精神活性物质依赖及复发的关系

异常学习记忆、应激与成瘾行为的发生及发展有着重要关系。本课题围绕与心理依赖相关的核心问题,推进和开创性地建立了与精神依赖相关的动物行为模型,在药物依赖及复吸等不同阶段,考察了成瘾相关的脑的奖赏环路、核团、递质、受体及不同亚型活性以及相关的基因调控等,对成瘾相关学习记忆的影响。探索了应激与负性情绪状态对成瘾行为发生及发展的影响。并应用基因芯片技术考察了重要的成瘾易感性相关基因序列在脑内的表达。     

L-型钙通道阻滞剂对吗啡奖赏记忆再巩固的影响

目的:确定L-型钙通道阻滞剂对吗啡奖赏记忆再巩固的影响。方法:采用大鼠条件性位置偏爱模型,条件性线索暴露后,单次系统给予硝苯地平和维拉帕米,观察其对吗啡奖赏记忆条件位置偏爱分值的影响,同时检测对自发活动的影响。结果:维拉帕米组与对照组相比,条件性位置偏爱分值明显降低,统计学差异具有显著性(P<0.05),其自发活动统计学差异无显著性(P>0.05)。硝苯地平组与其对照组相比,条件性位置偏爱分值统计学差异无显著性(P>0.05),硝苯地平组自发活动降低(P<0.05),差异有显著性。结论:维拉帕米可干扰药物奖赏记忆再巩固的过程,且对大鼠自发活动没有影响,具有潜在的戒毒防复吸的临床应用前景,而硝苯地平对奖赏记忆作用不明显,且加大剂量明显抑制大鼠自发活动,其戒毒防复吸作用受到限制。     

复方天棘胶囊益智作用的实验研究

给昆明种小鼠连续灌服复方天棘胶囊6～10d，采用跳台法及Y型水速路法测定其益智作用。结果表明该药物对记忆获得、记忆巩固、记忆再现3个不同阶段均有明显的促进作用。     

应激损害吗啡奖赏记忆再巩固及其对海马CA1脑区活性调节细胞骨架蛋白（Arc）表达的影响

目的：观察应激是否损害吗啡奖赏记忆再巩固及其对海马活性调节细胞骨架蛋白（Arc）的影响。方法：（1）建立大鼠吗啡条件位置偏爱（conditioned place preference,CPP）模型,给予不同的处理即暴露、应激、暴露后立即应激,观察应激对吗啡奖赏记忆再巩固的作用。（2）建立吗啡CPP模型,暴露6 h后应激,观察应激损害吗啡奖赏记忆再巩固是否存在时间窗。（3）处理测试后的大鼠断头取脑,采用免疫荧光法和Western blot法分析应激对吗啡CPP大鼠海马Arc表达的影响。结果：（1）吗啡奖赏记忆唤起后立即给予应激,其再巩固受到损害（P〈0.05）。（2）应激损害吗啡奖赏记忆再巩固作用存在时间窗（P〈0.05）。（3）暴露后给予应激组大鼠在CPP测试后海马CA1脑区中的Arc表达下降（P〈0.05）。结论：（1）应激可损害吗啡奖赏记忆再巩固,且其作用具有时间窗。（2）应激损害吗啡记忆再巩固可能与其降低海马CA1脑区的Arc表达有关。     

中枢神经递质与学习记忆的相关性研究进展

学习和记忆是脑的基本功能。学习是指人或动物通过神经系统接受外界信息而影响自身行为的过程，在行为学上的定义为引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行为的全部过程。记忆是获得的信息或经验在脑内储存和提取（再现）的神经活动过程。学习和记忆的基本过程包括获得、巩固和再现。获得是感知外界事物或接受外界信息（外界信息）的阶段，也就是通过感觉系统向脑内输入讯号的阶段，注意力对获得的信息影响很大。巩固是获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段，保存时间的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否反复应用有关。再现是将贮存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程，即回忆。     

学习后给予咖啡因能够促进人类记忆的长期巩固简

长期以来,大量研究证实咖啡因具有改善认知功能的效果,但是咖啡因对人类长期记忆的调节作用却研究较少。近日,有研究者通过学习后给予咖啡因测试了咖啡因对记忆巩固的作用。结果表明,咖啡因能够促进24 h的记忆巩固,并且这种作用特异性针对记忆的巩固阶段,而对记忆的唤起则没有影响。因此得出结论：咖啡因能够促进人类长期记忆的巩固。来自美国约翰霍普金斯大学的Daniel Borota等设计并完成了这项研究。     

“五步脱敏疗法”在甲基苯丙胺成瘾患者中的应用效果初探

目的:探讨"五步脱敏疗法"对成瘾患者渴求、线索敏感及成瘾记忆的影响。方法:在湖北省武汉市3所自愿戒毒医院中招募39名甲基苯丙胺依赖患者,随机分配入干预组和对照组。干预组接受连续5天,每天90分钟的"五步脱敏"治疗,在此期间对照组不干预。分别采用"渴求视觉模拟标尺"(VAS)、"线索敏感问卷"(CSQ)和"成瘾记忆强度量表"(AMIS)对患者的渴求、毒品相关线索敏感性及成瘾记忆强度进行测试。结果:研究对象的VAS得分变化存在组别和时间的交互效应(P=0.005),CSQ和AMIS得分变化均存在组别效应(P<0.05)。接受干预后,干预组各测量指标得分均低于对照组。结论:"五步脱敏"治疗可有效降低成瘾患者的渴求水平、对毒品相关线索的敏感程度及其成瘾记忆强度。     

恐惧记忆消退的表观遗传学机制

恐惧消退被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗最初的恐惧记忆的复杂过程。目前,通过旨在促进恐惧消退的疗法治疗诸如创伤后应激障碍等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效,并且持续的恐惧记忆是很多精神心理障碍的重要基础,如焦虑症、抑郁症、恐惧症、创伤后应激障碍等。这也使得恐惧记忆消退的相关研究在近年来受到高度重视。此外,恐惧记忆的消退受到表观遗传机制的调控,关于表观遗传调控的研究为恐惧记忆相关疾病的治疗提供了潜在靶点。因此,深入探讨恐惧记忆消退的表观遗传学机制,对于相关疾病的临床治疗及药物研发具有十分重要的意义。本文就恐惧记忆消退的表观遗传学机制研究进展进行综述。     

针药结合对反复短暂脑缺血再灌注大鼠行为学及脑损伤的影响

目的：探讨针刺对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及对脑组织丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)、血清降钙素基因相关肽(CGRP)影响。方法：观察大鼠颈动脉反复缺血的动物模型的行为学改变和MDA、GSH、CGRP的变化。结果：大鼠反复脑缺血再灌注3d后与模型组比较，针刺干预组和针剌加药组无论在学习和记忆方面，其时间和错误次数均有显著性差异。MDA降低，有显著性差畀。GSH升高，有显著性差异和极显著性差异。尼莫地平组和针剌加药组血清CGRP含量有极显著性差异，而针刺干预组有显著性差异。结论：针剌可以发挥对脑缺血再灌注损伤的神经保护作用。针刺与药物的结合作用较好。临床上对缺血性脑血管病应该进行综合治疗。对预防缺血性脑血管病亦有重要意义。     

阿片成瘾记忆的神经分子机制

阿片类药物包括吗啡、海洛因、二氢埃托啡等,其共同特点是具有高度成瘾性.阿片成瘾是由于滥用阿片类药物而与大脑奖赏系统相互作用后产生的慢性、复发性脑疾病,主要表现为强迫性用药症状和持续性渴求状态[1].成瘾一旦形成,可延续终生.病人戒断数年、甚至十几年之后,只要遇到与他们以前用药有关的人物、地点或暗示时,都将发生觅药和用药行为,从而导致复吸.这一现象说明:阿片成瘾后大脑发生了极其稳定的形态或功能改变,形成了成瘾记忆.与成瘾有关的成瘾特异性记忆奇特而稳固,我们称其为"成瘾记忆"或"畸形记忆"[2].成瘾记忆一旦形成将终身不忘,或至少长期存在,这便成为成瘾者长期、甚至终生行为异常的主要原因.     

海洛因成瘾大鼠回避性条件反射的研究

回避条件反射是研究学习和记忆的重要方法之一。本文在建立海洛因成瘾大鼠模型后，用成瘾大鼠和正常大鼠进行回避性条件反射的研究。结果发现，实验回避电刺激的时间比对照组长，同时建立顺避性条件条件反射的训练次数比对照多，提示海洛因对学习和记忆有损害作用。     

成瘾行为消退性学习的研究进展

药物成瘾被认为是一种异常的学习记忆,主要特征表现为强迫性用药和易复发;其中高复吸率一直是药物成瘾研究和治疗的难题,消退性学习可以明显增加成瘾动物的戒断时间。因此,深入研究消退性学习的机制成为神经科学家关注的重点,消退性学习被认为是形成了一种新的抑制性记忆。该文主要就消退性学习可能涉及的核团以及谷氨酸受体和表观遗传学机制在消退学习研究中的主要发现作了简单的综述;另外还对以消退性学习为原理的暴露疗法在临床治疗中的应用进行了综述,并对未来的研究工作进行了展望。     

小鼠暂时性脑缺血引起学习记忆障碍模型的制备及人参皂甙的保…

人参皂甙是人参的主要有效成分。本文在建立小鼠脑缺血再灌注导致学习记忆障碍模型的基础上，用跳台、避暗两种实验方法观察了人参皂甙对小鼠脑缺血再灌注后学习记忆功能的保护作用。结果显示小鼠脑缺血再灌注可以导致学习记忆障碍，而人参皂甙可以对这种记忆障碍起到保护作用。     

多巴胺、奖赏系统与毒品成瘾

多巴胺是大脑奖赏系统的关键神经递质之一。同时,多巴胺和大脑奖赏系统在毒品成瘾的初始、维持、戒断和复发阶段均具有重要作用。对多巴胺系统和奖赏系统功能的深入研究将有助于揭示毒品成瘾的病理机制和发现新的药物治疗靶点。本文从多巴胺系统、多巴胺受体、多巴胺与奖赏系统、多巴胺系统与毒品成瘾过程、DA和毒品成瘾的药物治疗作一综述。