天然免疫系统新兴免疫检查点的相关研究进展

传统的免疫检查点抑制剂(抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1)靶向免疫稳态系统触发更强的免疫应答来抗肿瘤,已成为一线晚期肿瘤的治疗策略,但这些药物仅在少数适应证患者中有效。靶向新兴的免疫调节来激活自身抗肿瘤免疫反应的策略已成为趋势。本综述对新兴免疫靶点的基础研究与临床试验的报道提出一个简单的总结。将讨论先天性免疫系统的共抑制/刺激标志物:(1)巨噬细胞标记:CD40、CD47/信号调节蛋白α(SIRP),吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)。(2)自然杀伤细胞标记:CD160/MHCⅠ和杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族和人类白细胞抗原G(HLA-G)。最后,我们简要地总结当前的研究进展及治疗策略。     

同时激活CD4~+Th和CD8~+CTL细胞——诱导抗肿瘤免疫的一个理想策略

细胞免疫在肿瘤的免疫应答中占主导地位,以往人们更多地关注CD8+CTL细胞反应,而忽视了CD4+Th细胞的作用。随着CD4+Th细胞对于诱导、维持和增殖CD8+T细胞作用的不断发现,许多学者希望通过同时激活CD4+Th和CD8+CTL细胞来增强抗肿瘤免疫效果。运用肿瘤全抗原、融合蛋白、融合细胞、靶向于树突状细胞恒定链以及TCR转染等手段,大量尝试显示初步结果令人满意。同时激活CD4+Th和CD8+CTL细胞可能成为诱导抗肿瘤免疫的一个理想策略。     

TIGIT/CD155在恶性肿瘤中的研究进展

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, TIGIT)是一种共抑制性受体,在T细胞和NK细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。在肿瘤免疫监视中,TIGIT的作用与PD-1/PD-L1轴在肿瘤免疫抑制中的作用类似;其通过与配体CD155结合抑制T细胞和NK细胞抗肿瘤反应,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。有研究发现抗TIGIT单克隆抗体可减轻小鼠肿瘤负荷;抗TIGIT抗体和抗PD-1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此,TIGIT/CD155有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点和更精准的筛选PD-1/PD-L1抑制剂受益人群的生物标志物。该文就TIGIT及其配体CD155的分子结构、生物学功能及其在恶性肿瘤中的表达和免疫调控作用作一综述。     

免疫共刺激分子CD40在肿瘤临床治疗中的应用

共刺激分子CD40/TNFRSF5隶属肿瘤坏死因子受体超家族,在机体固有免疫应答及适应性免疫应答中均发挥关键作用.CD40生理性表达于专职性抗原提呈细胞、内皮细胞等细胞表面,是T细胞表面CD40L分子的天然糖蛋白受体.CD40-CD40L信号通路的激活参与T淋巴细胞活化、抗体类别转换、抗原提呈细胞激活等一系列免疫相关生物学过程.除免疫细胞等生理性表达外,CD40在血源性及上皮源性恶性肿瘤细胞表面亦存在表达,并通过直接影响肿瘤细胞或间接干预肿瘤微环境参与肿瘤的发生、发展.大量研究表明,CD40激动型抗体可能通过激活宿主抗肿瘤免疫应答或直接促进CD40肿瘤细胞凋亡等途径正向干预实体肿瘤进展,提示CD40可能作为有效的肿瘤免疫治疗靶点.现对CD40分子在肿瘤发生、发展中的生物学作用及CD40-CD40L通路在肿瘤免疫治疗中的应用进展及存在问题予以综述.     

T-bet和Eomes对细胞免疫功能的调控作用

T-box expressed in T cells(T-bet)和Eomesodermin(Eomes)是调控I型效应T细胞的重要转录因子,对CD4I型辅助T细胞(Th1细胞)、NK细胞、CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)等的分化发育和功能调控有重要作用。机体的抗肿瘤免疫主要依赖T淋巴细胞介导的适应性免疫应答和NK细胞介导的固有免疫应答。T-bet和Eomes通过调控这些免疫细胞影响抗肿瘤免疫应答,对肿瘤的发生、发展及转归有重要意义。     

肿瘤免疫治疗的进展——靶向阻断负性免疫调节分子

肿瘤免疫治疗具有靶向抗肿瘤作用而成为人们研究的热点.然而,肿瘤细胞通过多种途径诱导“免疫豁免”效应,削弱免疫治疗的疗效.大量研究表明,在T细胞活化中,一些关键性负性免疫调节分子是肿瘤诱导免疫耐受的重要机制.因此,靶向阻断这些负性免疫调节分子在增强抗肿瘤免疫应答中具有重要意义.     

诱导CD4+CD25+自然调节性T细胞发育的免疫识别

CD4+ CD25+ 自然调节性T细胞(nTreg)对维持自身免疫耐受极为重要,了解其发育途径具有重大理论和实用价值.最近一些证据表明在胸腺内nTreg的发育可能由不同于常规CD4+ T细胞发育的免疫受体刺激类型诱导,存在特殊的细胞内信号转导途径.这提示CD4+T细胞的不同免疫识别类型或机制在T细胞分化或免疫功能形成中有重要作用,并为深入理解复杂的免疫现象提供了一种新观念.     

口服免疫Ag85A脂质体DNA诱导T细胞亚群应答效应研究

目的:拟采用构建的可在真核细胞内表达Ag85A基因的质粒,以阳离子脂质体为运载体,制成DNA疫苗,经口途径投予小鼠,以观察Ag85A脂质体DNA疫苗诱导免疫应答效应,为口服DNA疫苗的临床应用提供理论和实验依据.方法:ELISA方法检测Ag85A特异性抗体产生水平及血清Th1型细胞因子IFN-γ及Th2型细胞因子IL-4的分泌水平,ELISPOT技术检测口服DNA疫苗后小鼠可分泌IFN-γ和IL-4脾淋巴细胞数量.流式细胞术观察口服DNA疫苗后小鼠脾淋巴细胞CD4+T细胞及CD8+T细胞亚群的变化,从而判断口服DNA疫苗的免疫效果及脂质体是否有免疫增强作用.结果:口服自制Ag85ADNA疫苗可见血清中抗Ag85A特异性抗体的产生;下调了脾CD4+T细胞和CD8+T细胞亚群的数量;分泌IFN-γ的Th1型细胞比率和血清中的IFN-γ水平下降,而分泌IL-4的Th2型细胞比率和血清中的IL-4水平升高.口服DNA疫苗组诱导Ag85A特异性抗体产生,脂质体具有免疫佐剂作用.结论:应用阳离子脂质体为运载体,重组Ag85A DNA疫苗口服免疫C57BL/6小鼠,诱导了CD4+及CD8+T细胞亚群的下调及IFN-γ的表达减少,而玎IL-4的分泌呈增高趋势;疫苗可诱导Ag85A特异性抗体的分泌,产生了明显的体液应答.     

T细胞疫苗免疫前后外周血CD4~ 和CD8~ T细胞变化的分析

目的 观察T细胞疫苗免疫前后外周血CD4~+和CD8~+T细胞的变化情况,探讨T细胞疫苗诱导特异性免疫耐受的作用及其机理。方法 制备针对Wistar大鼠的SD大鼠T细胞疫苗,用制备好的T细胞疫苗去免疫正常的SD大鼠,同时设特异性抗原对照组和空白对照组。于免疫前和免疫后规定时点分别进行单向混合淋巴细胞反应(MTT法),于相同时点通过流式细胞分析对外周血CD4~+和CD8~+T细胞进行检测。结果 在T细胞疫苗组,平均OD值免疫后比免疫前显著降低(P<0.01)CD4/CD8比值免疫后比免疫前显著降低(P<0.05);在特异性抗原对照组,免疫后的OD值显著高于免疫前(P<0.01),同时CD4/CD8比值于免疫后显著增高(P<0.05);空白对照组各时点各指标比较无显著差异(P>0.05)。结论T细胞疫苗可以诱导同种抗原特异性免疫耐受,CD4~+反应性T细胞克隆与CD8~+抗独特型T细胞克隆相对比例优势的转换可能在T细胞疫苗诱导的免疫耐受形成中发挥关键作用。     

SARS S DNA疫苗不同免疫方案诱导细胞免疫应答的影响

目的观察SARS S DNA疫苗经不同的免疫途径及免疫次数,所诱导的免疫效果之间的差异。方法 C57BL/6小鼠经肌肉和皮下途径初次或加强免疫SARS S DNA疫苗,取其脾和肺淋巴细胞经S抗原多肽刺激以后,应用ELISA、ELISPOT和FACS等检测诱导细胞产生细胞因子情况。结果肌肉初次免疫后产生IFN-γ的量较低(均值脾:2.7 pg/ml;肺:68.9 pg/ml),加强免疫2次或3次后IFN-γ水平明显提高(脾:809.2～1398.7 pg/ml;肺:202.3～534.6 pg/ml),与初次免疫比较差异有统计学意义(脾P<0.001,肺P<0.05)。皮下二次免疫后IFN-γ产生量为54.3～106.1 pg/ml,但三次免疫后IFN-γ量显著提高均值达到729.1 pg/ml与对照组比较P<0.05。二次免疫后抗原特异性阳性细胞的频率肌肉免疫(188个/2×105细胞)高于皮下免疫(57个/2×105细胞),两者差异有统计学意义(P<0.05),而免疫3次后2种免疫途径可诱导数量相当的特异性阳性细胞(169～198个/2×105细胞,P>0.05)。S抗原特异性CD4+T细胞亚群以分泌IL-2为主,而抗原特异性CD8+T细胞分泌IFN-γ为主。结论经肌肉和皮下2种途径注射SARS S DNA疫苗免疫后,均可诱导小鼠产生特异性细胞免疫应答;加强免疫后诱导免疫应答明显强于初次免疫;肌肉免疫两次或皮下免疫三次后可达最佳免疫效果。     

Interference with the C-terminal structure of MARF1 causes defective oocyte meiotic division and female infertility in mice

The Third Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong 510150, China; 3Collaborative Innovation Center of Genetics and Development, Fudan University, Shanghai 200433, China; 4Key Laboratory of Model Animal Research, Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 211166, China     

高三酰甘油血症对BGGI孕妇妊娠结局和并发症的影响

目的评价高三酰甘油(TG)血症对交界性糖耐量受损(BGGI)孕妇妊娠结局和并发症,以及对孕妇产后恢复和新生儿生长的影响。方法216例合并高TG血症的BGGI孕妇作为高TG组,184例TG正常的孕妇作为对照组。比较两组孕妇妊娠结局和新生儿结局,比较产后6周时的FPG、2hPG、HbA1c、TC、低LDL和HDL水平,比较产后6周时的孕妇体重增加、糖尿病发生率和新生儿体重。结果与对照组比较,高TG组的孕妇体重增加和新生儿体重明显偏高,APGAR评分明显偏低,产后出血、剖宫产、GDM和巨大儿发生率上升,差异均具有统计学意义(P<0.05)。产后6周时高TG组的FPG、2hPG、HbA1c、TC和LDL明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。产后6周时高TG组糖脂代谢异常率、糖尿病发生率、孕妇及新生儿体重均显著高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析显示产后6周时孕妇体重增加、糖尿病和新生儿体重与FPG、2hPG、HbA1c、TC和LDL呈正相关关系(P<0.05)。结论合并高TG血症的BGGI孕妇不良母婴结局的发生率相对偏高,并且产后糖、脂恢复较慢;糖、脂水平与产后孕妇恢复和新生儿生长发育具有一定的相关性。     

帕金森病冻结步态的实时监测系统

目的由于帕金森病冻结步态的突发性,临床上对其进行评估存在一定困难,为此本文研究了一种用于实时监测冻结步态的系统。方法该系统由可穿戴设备和配套的APP两部分构成,其中设备通过惯性传感器和超声波传感器采集患者腿部运动的加速度和抬脚高度数据,并传输至APP软件中,通过软件中的冻结步态识别模型进行分析。系统为构建冻结步态识别模型,首先通过实验采集12位患者的运动数据,然后经过信号预处理、特征提取和机器学习算法训练出模型,最后通过对数据集采用十折交叉验证来评估模型的准确度和精确度。结果系统对冻结步态的识别准确率可达98.6%,精确率达97.2%。结论该系统能够实时监测帕金森病患者日常生活中的冻结步态发作情况,为医生的诊疗提供定量、可靠的参考依据。     

Epithelioid angiosarcoma: a clinicopathological study of 16 Chinese cases

Aims: To review retrospectively 16 cases of epithelioid angiosarcomas (EAs) with emphasis on their clinical and pathological characteristics, treatment and possible prognostic factors. Methods and results: All eligible cases were searched and acquired from archives of the pathology departments of two hospitals in Shanghai, The Fifth People’s Hospital of Shanghai, Fudan University, and the Shanghai Cancer Center, Fudan University, China. The patients ranged in age from 19 to 77 years, and 5 patients were below 50 years of age. Microscopically, the tumors were mostly composed of large, round or polygonal epithelioid cells that were predominantly arranged in solid sheets or nests. The tumor cells had basophilic or eosinophilic cytoplasm, vesicular nuclei, and prominent nucleoli. Mitotic figures including abnormal mitoses were frequently encountered. In all 16 cases in our series, immunohistochemical studies showed positivity for CD31, and partial positivity for Fli-1, CD34 and factor VIII-related antigen. Of the 14 patients available for follow-up, 3 patients were alive with disease, 9 patients died as a result of the tumor, 1 died of local hemorrhage, and one died of unknown etiology. The median survival was 17.1 months. Conclusions: EA is highly aggressive and carries a very poor prognosis. Therefore, the clinical recognition and correct diagnosis of EA are essential.     

医院内外双网通环境下的文档云系统

目的针对医院内外网间文档安全传输、共享和保密等问题,本文提出一种云端模块化、可扩展的解决方案。方法在防火墙后面建立一个文档云服务器,利用Node.js和Mongodb等技术,通过自动分析电脑的位置属性、文档属性、标签属性等,对文档应用杀毒、审计、归属分组、销毁、全局备份等策略。结果版本1.0在基于外网的行政部门和基于内网的临床部门间进行了试运行,效果良好。版本1.0界面较简洁,用户操作也很简单。由于取代了USB和共享方式,切断了蠕虫、病毒传播的途径;智能文档模式让用户日常文档操作更简单、效率更高。结论该系统较好地满足了医院对文档管理的技术、管理、效率等层面的要求,实用价值较高。     

训练轨迹对上肢肌肉协同的影响

目的通过分析康复机器人辅助训练过程中沿不同轨迹运动的上肢肌肉协同特性,探究运动轨迹对上肢肌肉骨骼特性的影响,为康复机器人训练轨迹优化设计提供基础实验数据与指导。方法首先在末端牵引式康复机器人系统中设计3种上肢运动训练轨迹(L1为直线,L2为弧线,L3为半圆),然后采集12名健康志愿者在沿3种训练轨迹上肢运动过程中的表面肌电信号,并使用非负矩阵分解算法进行肌肉协同特性的获取,对不同轨迹组间肌肉协同结构的相似系数、屈肌占比以及募集模式积分系数进行对比分析,探讨康复机器人不同训练轨迹对上肢肌肉骨骼特性的影响。结果同一训练轨迹中各志愿者的肌肉协同结构具有较高相似性(平均SI>0.81)。各轨迹组的肌肉协同结构中的屈肌占比随运动进程逐渐增加。各轨迹组的肌肉协同募集模式均具有时序特性,前期伸肌起主要作用,后期屈肌起主要作用,中期屈肌占比随轨迹曲率增加而增加。轨迹L1与L2、L2与L3协同结构非常相似(SI>0.90),而L1与L3协同结构较为相似(SI>0.75)。结论康复机器人辅助上肢的训练轨迹对上肢肌肉特性有一定影响,不同训练轨迹带来的肌肉协同结构较为相似,但是运动过程中屈肌群占比及协同贡献度会为了协调动作而发生变化。由此可推测不同训练轨迹对不同肌群的训练强度可能会有所不同。康复机器人训练轨迹设计需根据康复需求进行优化设计。     

Prevalence and genotypes of human parechovirus in stool samples from hospitalized children in Shanghai, China, 2008 and 2009

Human parechoviruses (HPeVs) are widespread pathogens belonging to the Picornavirus family. The aim of the present study was to assess the prevalence and genetic diversity of HPeV in Shanghai, China, during a HPeV screening program in 2008 and 2009. Of 300 stool samples from children under the age of 5 years with acute diarrhea seen at Children's Hospital, Fudan University, Shanghai, China, 165 (55%) were HPeV‐positive. The median age of infected children was 3 months. The prevalence of HPeV was high (57%) in infants up to 2 years old but dropped to 30.4% in children between 2 and 5 years old. The prevalence did not differ by sex. Infections were present throughout the year but peaked in July and August. The most predominant genotype was HPeV1. Of the 139 strains, 4 were found in 9 samples: HPeV4 (n = 4), HPeV5 (n = 1), HPeV6 (n = 1), and HPeV8 (n = 3). This study provided useful data on the epidemiology of HPeV infection by documenting the distribution of genotypes, age of infection, and seasonal patterns in Shanghai, China. J. Med. Virol. 83:1428–1434, 2011. © 2011 Wiley‐Liss, Inc.     

无线镇痛系统的研制

目的研制一套由镇痛泵泵头、路由基站和远程监控台组成的无线镇痛系统,以缓解术后患者的疼痛。方法镇痛泵泵头终端模块完成麻醉液输注的具体动作,并通过Wi-Fi与远程监控台进行无线数据通信。通过优化系统软件以及模块的电源管理等方面对镇痛泵泵头进行了低功耗软硬件设计;从机械装夹和软件校准等多方面提出了增大泵头精度的方法。基于压力模块和霍尔模块对镇痛泵报警方法进行研究并建立模型,根据不同的算法提取压力信号相应的特征,从而识别出管路堵塞、有气泡、无液和正常工作4种状态。结果通过对研制的无线镇痛系统进行精度和工作时长测试以及管路4种不同工作状态报警分析,可知本系统能够正常工作,压力模块可精确报警。结论本系统的功耗低、精度高,具有精确的报警提示功能,可实现患者自控镇痛。     

富含半胱氨酸蛋白61在结直肠癌中的应用

目的通过测定结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者血清富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich Protein 61,Cyr61)水平,分析其用于结直肠癌诊断和病理评估的价值。方法用ELISA方法检测血清Cyr61浓度,再用ROC曲线计算最佳灵敏度和特异性,比较Cyr61在诊断结直肠癌的效果;分析Cyr61水平与结直肠癌TNM分期及淋巴结转移的关系,探究血清Cyr61水平与结直肠癌临床病理分期的关系。结果 CRC患者的血清Cyr61水平明显高于健康对照组(P<0.05),血清Cyr61、CEA和CA19-9检测对诊断结直肠癌的灵敏度分别为70.2%、48.2%和48.9%,Ⅲ-Ⅳ期血清Cyr61表达高于Ⅰ-Ⅱ期,有淋巴结转移的血清Cyr61表达高于无淋巴结转移。结论血清Cyr61水平可作为CRC诊断的潜在标志物,且与肿瘤分期和淋巴结转移有关,血清Cyr61水平对结直肠癌的监测有重要意义。     

扩张-伸缩式机器人在肠道中的力学特性研究

目的肠道机器人内镜是新一代肠道疾病诊疗设备,为了提高这类设备在肠道内自主运动的效率,本文研究了机器人运动机构与肠道之间的相互作用力对设备自主运动的影响。方法针对扩张-伸缩式机器人的运动原理提出了两个模型,分别是扩张机构与肠道之间的力学模型、机器人机身与肠道之间的力学模型,并在猪体外肠道环境下开展了实验验证。结果机器人机身与肠道之间的阻力在0. 1～0. 4 N之间;扩张机构与肠道之间的阻力在0. 1～1. 8 N之间,且与扩张直径成正比。扩张机构的扩张直径大于肠道直径超过10 mm后,扩张机构受到的肠道阻力将明显大于0. 1～0. 4 N,有利于有效驻留的产生。结论这种利用腿式结构在肠道内产生力学差使机器人实现在肠道内自主运动的方式,以及腿式结构与肠道之间的力学可以为能对胃肠道机器人的设计提供参考。