010 肺癌易感性与外源性化学物代谢酶基因多态性的关系

探索外源性化学物代谢酶的基因多态性与个体肺癌易感性的关系是近年肺癌病因学研究的热点之一.本文对Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶(CYP450、GSTs、NATs、mEH)基因多态性与个体肺癌易感性关系的研究进行综述.     

代谢酶的基因多态性与疾病遗传易感性的关系

基因多态性是指正常人群中在某一基因位点上存在着2个或 2个以上不同等位基因的现象。出现基因多态性的原因可以是单核苷酸变异 ,或是某些高重复序列 (如微卫星序列等 )的拷贝数变异[1] 。基因多态性的研究对筛选和保护易感人群并采取有效的干预措施具有十分重要的意义。随着聚合酶链式反应 -限制性片段长度多态性 (ＰＣＲ ＲＦＬＰ)分析等分子生物学技术的发展 ,外源性代谢酶的基因多态性与疾病遗传易感性间的关系已得到了较深入的研究。下面着重对几大类主要的外源性代谢酶的基因多态性与疾病遗传易感性的关系加以综述。一、细胞色素Ｐ45 …     

CYP2E1、GSTT1基因多态性与胃癌易感性的关系

目的 探讨CYP2El、GSTTl基因多态性与胃癌遗传易感性的可能关系。方法 运用病例—对照分子流行病学研究方法和聚合酶链反应技术对胃癌病例组和正常对照组基因组DNA进行CYP2El、GSTTl基因分型。结果 RsaI酶切的CYP2El各基因型在胃癌病例组与对照组间的分布频率分别为A(c1/c1)型71．1％、52．2％，B(c1/c2)型24．4％、43．3％，C(c2／c2)型4．4％、4．4％，分布差异有显著性(X^2＝7．34，P＝0．025)，A型基因使胃癌发生的危险性增加(OR＝2．25，95％CI＝1．16-4．37)；cl等位基因在病例中的分布频率为83．3％，显著高于对照(73．9％)(X^2＝4．77，P＝0．028)。胃癌组GSTTl空白基因型(null)频率(60．0％)显著高于对照(43．3％，X^2＝5．0l，P＝0．025)，GSTTl基因缺失增加胃癌发生的危险性(OR＝1．96，95％口为1．04-3．71)。按GSTTl基因存在与否分层分析发现，当GSTTl基因存在时，CYP2El基因多态性与胃癌发生未见显著关联，而在GSTTl基因缺失组，CYP2ElA(c1/c1)基因型者发生胃癌的危险性显著增加。CYP2ElA(cl/c1)且GSTTl(null)型个体患胃癌的危险性是CYP2ElB(cl/c2)亿(c2/c2)且GSTTl(nonnull)个体的3．7l倍(95％CI＝1．54—8．94)。结论CYP2El、GSTTl基因多态性与胃癌的遗传易感性有关联，CYP2ElRsaI酶切A基因型是胃癌的易感基因型，GSTTl基因缺失使胃癌的易感性增加，CYP2El、GSTTl两基因间存在交互作用。     

湖南人群CYP1A1、GSTM1、GSTT1基因多态性与急性白血病易感性关系研究

目的分析生物代谢酶Ⅰ相酶细胞色素P4501A1（CYP1A1）和Ⅱ相酶谷胱甘肽转硫酶GSTM1、GSTT1基因的遗传多态在湖南人群急性白血病患者和健康人群中的分布。方法采用病例对照研究方法，应用聚合酶链反应及聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术对112例急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者和120例急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）患者以及204名健康个体的CYP1A1 MspⅠ多态（3801 T—C突变）、GSTM1和GSTT1等基因的多态分布进行分析。结果ALL组与ANLL组的CYP1A1基因3801位点等位变异的频率分别为74．1％、70．8％，高于对照组（63．3％），但其差异无统计学意义（P〉0．05）；ALL组GSTM1缺失基因型（GSTM1-／-）的频率为60．7％，与对照组（55．4％）比较差异无统计学意义（P〉0．05）；ANLL组GSTM1-／-基因型频率为68．3％，与对照组比较差异有统计学意义（P〈0．05）。ALL组、ANLL组及对照组的GSTT1缺失基因型（GSTT1-／-）的频率分别为50．9％、55．0％和49．0％，病例组与对照组差异无统计学意义（P〉0．05）。GSTM1-／-和GSTT1-／-联合基因型在ALL、ANLL患者组和对照组中的频率分别为33．0％、40．0％和27．5％，其中ANLL组与对照组比较，其差异有统计学意义（P〈0．05）。同时携带CYP1A1 MspⅠ多态突变基因型（杂合突变型或纯合突变型）与GSTM1-／-、GSTT1-／-基因型的个体患ANLL的风险增加（OR=1．890，95％CI：1．084～3．295）。结论单一的CYP1A1 MspⅠ多态突变基因型或GSTT1-／-基因型与急性白血病易感性不相关；GSTM1-／-基因型及其与GSTT1-／-基因型、CYP1A1 MspⅠ多态突变基因型（杂合突变型或纯合突变型）同时存在时增加患ANLL的风险。提示GSTM1-／-可能是ANLL发病的易感因素之一，且与其他缺陷基因型存在协同作用。     

三氯乙烯药疹样皮炎代谢酶基因多态性的病例对照研究

目的 筛选三氯乙烯药疹样皮炎的易感基因。方法 比较43例病人和47例健康三氯乙烯接触工人细胞色素P450酶（CYP1A1）、谷胱甘肽S-转移酶（GSTM1、GSTP1、GSTT1）和N-乙酰基转移酶（NAT2）的基因多态性分布，并计算相对危险度，结果 NAT2基因Kpnl位点的变异可显著增加三氯乙烯皮炎的危险性；具有NAT2慢代谢基因型的个体患皮炎危险性显著高于快代谢基因型个体，未发现其它代谢酶基因多态性与三氯乙烯皮炎易感性的相关关系。结论 NAT2基因的变异可能是导致三氯乙烯皮炎个体易感性差异的原因之一。     

谷胱甘肽硫转移酶Mul—1（GSTM1）基因多态性与肺癌易感性关系的研究

目的　探讨中国汉族广东人群中谷胱甘肽硫转移酶 Mul- 1(GSTM1)基因缺失及吸烟与肺癌易感性的关系。　方法　采用病例 -对照研究方法 ,应用 PCR技术检测 91例肺癌患者、138例对照的 GSTM1基因多态性。　结果　GSTM1基因缺失在肺癌组和对照组中的频率分别为 6 1.5 %和 5 2 .9% ,OR=1.38(0 .80～ 2 .38)差异无统计学意义 (P>0 .0 5 ) ,与吸烟联合分析时发现 GSTM1基因缺失的 OR值为 3.0 7,比单纯吸烟对肺癌的 OR值 (1.87)大 (P<0 .0 1)。　结论　 GSTM1基因缺失与吸烟可能协同增加患肺癌的危险性     

代谢酶基因多态性与结直肠癌的易感性

目的研究代谢酶细胞色素P450（cytochrome P450s,CYP）1A1、谷胱甘肽转移酶（glutathione—S-transferase,GST）M1和T1、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPglucumnosyltransferase,UGT）1A7基因多态性与结直肠癌的易感性及其交互作用。方法2002年5月在浙江省嘉善县开展的现场病例对照研究及单纯病例研究,获得140例结直肠癌患者和343名健康对照,用PCR-限制性片段长度多态性等方法检测CYP1A1、GSTM1、GSTT1和UGT1A7的基因多态,并应用非条件logistic回归方法进行数据分析。结果CYPIA1 MspI多态（非编码区T6235C）C／C基因型、T／C和C／C基因型者相对于T／T基因型者的OR值分别为0．493（95％CI：0．254—0．956）和0．638（95％CI：0．427—0．952）,具有统计学意义;GSTM1、GSTT1非缺陷型与缺陷型的分布频率对照组和病例组比较差异无统计学意义;对照组和病例组UGT1A7变异／变异型基因与野生纯合型基因比较差异有统计学意义（OR=2．501,95％CI：1．456—4．296）。单纯病例研究分析,CYP1A1与GSTT1、GSTM1与GSTT1对结直肠癌的发生存在交互作用,COR值分别为2．617（95％CI：1．015—6．752）和3．935（95％CI：1．323—11．706）;而CYPlAl与GSTM1、CYP1A1与UGT1A7之间无交互作用。结论CYP1A1 MspI变异型可降低机体对结直肠癌的易感性,而UGT1A7的变异／变异基因型可增加结直肠癌的罹患风险,CYP1A1与GSTT1、GSTM1与GSTT1对结直肠癌的发生存在交互作用。     

维生素D受体基因多态性与肺结核易感性的病例对照研究

目的 探讨维生素D受体(VDR)基因多态性与中国汉族人群肺结核发病间的关系。方法 采用病例对照研究设计，用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性分析(PCR—RFLP)检测VDR基因中T／C多态性位点，对肺结核相关的环境因素进行问卷调查，并进行单因素分析和多因素1ogistic回归分析。结果 对76例病例和171名对照进行了VDR的基因分型，VDR—FF、VDR—Ff与VDR—ff三种基因型在病例组和对照组中的分布频率分别为38．2％、44．7％、17．1％和52．6％、40．9％、6．4％，其中ff基因型在病例组中的频率显著高于对照组，OR值95％CI：3．668(1．483—9．071)；在多因素分析中调整卡介苗接种史和吸烟状况后，VDR—ff基因型与肺结核发病仍有显著性关联，调整OR值95％CI：3．036(1．117—8．253)。结论 VDR—ff基因型可能是中国汉族人群肺结核病的易感基因型。     

Ⅰ、Ⅱ相代谢酶基因多态性与肺癌易感性关系的研究

目的探讨Ⅰ相代谢酶CYPlA1、2E1、2D6和Ⅱ相GSTM1基因多态性与肺癌遗传易感性的关系及吸烟与基因之间的交互作用。方法 采用病例对照研究和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性等技术,检测217例肺癌患者和200例对照CYPlA1、2E1、2D6和GSTM1基因型频率分布以及与吸烟的关系。结果 肺癌组GSTM1缺陷型频率为58.5％,与对照组(47.5％)比较差异有统计学意义(P=0.02);CYPlA1、2E1、2D6在肺癌组和对照组分布差异无统计学意义(P>0.05)。吸烟与GSTM1有协同作用,与CYPlA1、2E1、2D6未见明显的协同作用。结论 吸烟和GSTM1缺陷型均是肺癌的危险因素,GSTM1缺陷型有吸烟行为的人更易患肺癌,是肺癌的高危人群。     

代谢酶、DNA修复酶基因多态性与胃癌遗传易感性

本文对代谢酶基因多态性、DNA修复酶基因多态性与胃癌遗传易感性的关系进行综述.代谢酶基因多态性是不同个体代谢酶活性差异的主要原因,代谢酶在外源性致癌物体内生物转化的过程中占重要地位,关于这些酶的基因多态性与不同个体甚至种族的胃癌易感性的研究主要有CYP家族、GSTs家族、NATs家族等.DNA修复酶基因的多态性,表现为不同的遗传性状,使人群对环境有害因素的易感性各异,关于这些酶的基因多态性与不同个体甚至种族的胃癌易感性的研究主要有MGMT、XRCC、错配修复基因等.     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性、饮酒与结直肠癌关系的病例对照研究

目的 研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态与结直肠癌(包括结肠癌、直肠癌)易感性的关系。方法 应用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性方法(RFLP),检测了126例结直肠癌患者和343名正常对照的MTHFR C677T和A1298C两个位点基因多态,并比较不同基因型单独、联合时与结直肠癌风险的关系,以及两个多态位点与饮酒的联合作用。结果MTHFR677T和1298C突变基因在对照组中的频率分别为39.7％和17.1％。1298C突变基因携带者与野生型相比,患结直肠癌的风险均降低;在携带677C和1298C等位基因组合个体中,结直肠癌的风险略有降低(OR=0.718,95％CI:0.367～1.407),同时含677T和1298A等位基因者,结直肠癌的风险降低1倍;同时含有677T和1298C等位基因者,结直肠癌的风险降低4倍,直肠癌的风险降低7倍(OR=0.304,95％CI:0.108～0.852)。在过去饮酒者中,1298A等位基因携带者结直肠癌风险性增加2倍(OR=3.307,95％CI:0.521～17.698)。结论 MTHFR C667T和A1298C位点多态性在结直肠癌发生过程中起着一定作用,携带MTHFR 1298AC基因多态型者过去饮酒是结直肠癌的危险因素。     

血清中有机氯农药残留及谷胱甘肽转移酶T1基因多态性与乳腺癌关系的病例对照研究

目的 研究血清中有机氯农药水平及符胱甘肽转移酶T1(GSTT1)基因多态性对女性乳腺癌患病风险的交互作用.方法 运用1:1配比的病例对照研究方法 ,自2006年9月至2007年10月,收集经病理学确诊为乳腺癌的女性病例及对照共70对.采用问卷调查获取病例和对照乳腺癌相关危险因素的信息;采用气相色谱-电子捕获(GC-ECD)方法 检测血清中有机氯农药残留水平,用PCR检测GSTT1基因多态性,根据交互作用系数(γ=βeg/βe)判断交互作用存在与否以及不同的基因一环境作用类型.结果 GSTT1基因多态性与氯苯乙烷(DDT)及六氯环己烷(HCH)间存在一定的交互作用,交瓦作用系数分别为1.352、1.528,交互作用都表现为超相乘模型.结论 乳腺癌的发生是环境和遗传因素综合作用的结果 .GSTT1基因多态性与环境危险因素DDT/HCH的暴露在乳腺癌发生中存在一定的交互作用.     

谷胱甘肽转移酶M1基因多态性与大肠癌发生关系的多水平Meta回归分析

目的探讨谷胱甘肽转移酶（GST）M1基因多态性与大肠癌发生的关系及其影响因素。方法采用多水平Meta回归分析方法进行合并效应值估计和异质性相关因素的研究。结果GSTM1基因多态性与大肠癌发生有关（合并OR值为1．17，95％CI：1．08～1．26），种族类别、人群GSTM1基因基线缺失率等为研究间异质性的相关因素（P〈0．05）；分层回归中，亚洲人、高加索人及低基线缺失水平人群（50％以下）中的GSTM1基因缺失型是大肠癌发生的危险因素（合并OR值分别为1．14、1．25、1．29），结果具有统计学意义（P〈0．05）。结论GSTM1纯合缺失型是大肠癌发生的危险因素，并与人群的GSTM1基线缺失率和种族类别有关。     

5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与结直肠癌易感性关系的Meta分析

目的探讨5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性与结直肠癌易感性的关系，方法以结直肠癌组和健康对照组基因型分布的OR值为效应指标,全面检索相关文献,纳入符合入选标准的文献,应用REVMAN4，2软件对各研究结果进行异质性检验和效应值合并,并进行发表偏倚评估和敏感性分析，结果纳入677位点相关文献18篇,1 298位点9篇,两位点的各研究结果均无统计学意义,677位点TT/（CT＋CC）合并OR值为0，80（95%CI 0，74～0，87）,1 298位点CC/（AC＋AA）合并OR值为0，84（95% CI 0，72～0，97）,两位点均不存在显著发表偏倚,敏感性分析提示,677位点结果较稳定,1298位点结果不稳定，结论MTHFR基因多态性的677 TF为结直肠癌的保护因素,1298 CC亦可能与结直肠癌危险性降低有关联。     

被动吸烟与母婴CYP450、GST基因多态性对低出生体重的交互作用

目的:探讨被动吸烟与细胞色素P4501A1(CYP1A1)、谷胱甘肽S-转移酶M1(GSTM1)、谷胱甘肽S-转移酶T1(GSTT1)基因多态性对新生儿低出生体重的影响。方法:采用病例对照研究方法,调查2009～2011年在该院产科入院分娩孕妇及其单胎、活产的低出生体重儿,同期正常出生体重新生儿作为对照;液相色谱法(HPLC)检测母血、脐带血可替宁水平;PCR-RFLP技术确定其CYP1A1、GSTM1、GSTT1基因型。结果:期间共得到328个母亲-新生儿对,其中低出生体重组128对,正常出生体重对照组200对。低出生体重组母血、脐带血可替宁水平分别为(536.12±15.56)ng/ml、(255.36±16.08)ng/ml,正常出生体重对照组母血、脐带血可替宁水平分别为(110.25±10.65)ng/ml、(20.35±5.45)ng/ml。低出生体重组的CYP1A1基因MSP1多态C型(纯合子突变型)的频率与正常出生体重对照组差异有统计学意义(P<0.05),携带C型的个体为低出生体重的危险度比B型(杂合子突变型)与A型(野生型)个体的高(OR=1.98,95%CI:1.08～3.62);低出生体重组中单一的GSTM1或GSTT1基因缺失型分布频率与正常出生体重对照组相比无统计学差异(P>0.05);同时携带CYP-lAl C型和GSTM1、GSTT1缺失型的联合基因型个体为低出生体重儿的风险明显增加(OR=2.24,95%CI:1.18～4.26)。结论:被动吸烟对低出生体重有明显影响;CYP1A1基因MSP1多态纯合子突变型(C型)与低出生体重的易感性可能有关;单一的GSTM1或GSTT1基因缺失型与低出生体重易感性可能无关;同时携带CYP1A1 C型和GSTM1、GSTT1基因缺失型可能是低出生体重的易感因素之一。     

CYP1A1、GSTM1基因多态性与食管癌遗传易感性的关系

目的 探讨ＣＹＰ１Ａ１、ＧＳＴＭ１基因多态性与食管癌遗传易感性的可能关系。方法 采用ＰＣＲ法对正常人和食管癌患者基因组ＤＮＡ进行ＣＹＰ１Ａ１、ＧＳＴＭ１基因分型。结果 食管癌组ＧＳＴＭ１（－／－）型频率（６４％）高于正常对照组（５０％）（Ｐ〈０．０５）;食管癌ＣＹＰ１Ａ１基因Ｉ／Ｉ、Ｉ／Ｖ、Ｖ／Ｖ基因型频率与正常组相比差异无显著性,尽管食管癌ＣＹＰ１Ａ１基因Ｉ／Ｖ、Ｖ／Ｖ型频率（６０％）稍高于正常     

脂联素基因rs2241766、rs1501299多态性与结直肠癌发生风险研究

目的　探讨脂联素基因（ADIPOQ）rs2241766、rsl501299位点多态性与结直肠癌发生风险的关系,并分析2个位点与环境因素的交互作用在结直肠癌发生中的作用。方法　采用1：1匹配的病例对照研究,应用自行设计的调查问卷对400例经组织病理学确诊的结直肠癌原发新发病例及400例同期体检者进行面对面调查,收集两组研究对象的一般情况、生活方式及饮食习惯等资料,应用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）对两组研究对象ADIPOQ rs2241766、rs1501299基因型进行检测。结果　调整结直肠癌家族史、BMI、每日静坐时间、每周红肉摄入频次和经常饮茶等因素后,条件logistic回归分析结果表明,rs2241766TG+GG携带者结直肠癌发生风险高于TT携带者（OR=1．354,95％CI：1．004～1．827）,rsl501299 GT+TT携带者结直肠癌发生风险低于GG携带者（OR=0．680,95％CI：0．501～0．923）。广义多因子降维法分析结果显示,ADIPOQ rs2241766、rsl501299与红肉摄入可能存在交互作用（P=0．001）。趋势X²分析显示,风险基因型携带个数与结直肠癌发生风险之间存在剂量一反应关系（X²=8．458,P=0．004）。结论　ADIPOQ rs2241766、rs1501299位点多态性可能与结直肠癌发生有关,且可能与红肉摄入存在交互作用,共同影响结直肠癌发生。     

谷胱甘肽-S-转移酶M1基因多态与食管癌的Meta分析

目的 对谷胱甘肽-S-转移酶M1(GSTM1)基因多态与食管癌的关联性进行Meta分析。方法 以食管癌组与对照组人群基因型分布的OR值为效应指标,各资料间进行一致性检验,以确定采用固定或随机效应模型进行合并分析。发表偏倚评估用漏斗图法进行。结果 共收集国内外相关资料11篇,积累病例1190例,对照1964名,合并OR值为1.197(95％CI:0.846～1.692)。对其中5篇资料按吸烟与否分层,吸烟组合并OR值为1.523(95％CI:1.099～2.109);不吸烟组合并OR值为0.933(95％CI:0.469～1.692)。结论 GSTM1基因多态与食管癌的易感性无关,但携带GSTM1空白基因型的吸烟者患食管癌的危险性可能会增加。