新型共刺激分子B7-H4在肿瘤免疫中的研究进展

B7-H4是共刺激分子B7家族的最新成员,是B7家族相关的第3个T细胞抗原特异性反应的负性调控分子,在CD4^＋、CD8^＋T细胞的分化发育、细胞周期的进展以及细胞因子的产生方面发挥广泛的抑制效应。B7-H4途径在器官特异性自身免疫病、病毒感染、移植耐受和肿瘤免疫逃避等方面可能具有重要的作用,因而对B7-H4在肿瘤免疫逃避中发挥的作用的深人研究可以为肿瘤的生物学诊断及治疗策略提供一个新的方向。     

协同共刺激分子B7-H4参与肿瘤免疫逃逸的研究进展

<正>近年来恶性肿瘤的治疗方法虽然取得了较大进展,但5年生存率仍不理想[1],寻找新的治疗策略和有效的治疗靶点显得尤为迫切。B7家族是近年来研究较广泛的共刺激分子,其中B7-H4是新近发现的B7家族新成员,对T淋巴细胞介导的免疫应答起重要的负性调节作用。研究表明,B7-H4在多种肿瘤细胞及组织中均高表达,与肿瘤免疫逃逸关系密切。研究B7-H4在肿瘤中的表达和意义,有助于     

新型共刺激分子B7-H6的研究进展

B7-H6是近年来发现的共刺激分子B7家族新成员,主要表达于肿瘤组织,B7-H6是B7家族第一个特异表达在肿瘤组织中的成员,能够促进NK细胞的活化,负向调节肿瘤逃逸和固有免疫.目前对于B7-H6与其配体NKp30的相互作用的确切机制尚未完全明确,故对近年来关于B7-H6的分子结构、表达与分布情况,配体分子NKp30与肿瘤的关系研究很有意义.     

免疫检查点分子B7-H3在肿瘤中作用的研究进展

免疫检查点分子B7-H3在多种类型的恶性肿瘤中异常高表达,普遍与肿瘤的不良愈后相关,参与了肿瘤的免疫逃逸.最近研究表明B7-H3在促进肿瘤发生和转移中起到关键作用,并证实B7-H3是肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、上皮-间充质转变、肿瘤干性、耐药和Warburg效应的关键启动子.B7-H3在肿瘤免疫应答中的调控机制尚不清楚,...     

B7-H3：一种新的共刺激分子

B7-H3是B7家族的最新成员，B7-H3 mRNA广泛存在于非淋巴组织，其受体在活化的T细胞表面可被诱导表达，且此受体不同于CTLA-4、ICOS和PD-1。在抗人CD3单克隆抗体存在的情况下，B7-H3可增加CD4^ 和CD8^ 细胞的生成，且是剂量依赖性的，并可选择性的增加IFN-γ的生成，参与T、B细胞的活化和机体免疫，在肿瘤治疗、器官移植和自身免疫病的治疗方面具有重要的作用。     

共刺激分子B7-H1在胃癌中表达上调

目的了解胃癌患者胃黏膜组织中共刺激分子B7-H1的表达情况及其与肿瘤转移和预后的关系。方法应用流式细胞技术、免疫化学染色、免疫荧光染色与Western blot检测胃癌细胞系SGC-7901与新鲜切除的胃癌组织、癌旁组织及其远端正常胃黏膜组织中B7-H1的表达,并对相关数据进行相应的统计学分析,确定B7-H1表达水平与患者临床病理指标的关系。结果SGC-7901细胞中有B7-H1蛋白表达,主要分布在细胞膜,细胞质中少量;胃癌组织中B7-H1阳性表达率为(13/21)62%,癌旁组织中为(7/21)33%,而正常胃黏膜组织中没有B7-H1表达。统计分析显示,胃癌组织中B7-H1表达与肿瘤的浸润深度、周围淋巴结转移、远处转移及pTNM分期有关(P<0.05)。结论B7-H1分子可作为胃癌早期诊断与预后判断的新指标。     

B7家族的新成员—B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC

T细胞的活化需要TCR与抗原肽-MHC的第一信号，以及共刺激因子的第二信号系统。B7家族是重要的共刺激分子，属于免疫球蛋白家族。除B7-1和B7-2外，近几年又发现了B7家族的新成员——B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC等，与T、B细胞的活化及免疫应答等有关。深入研究B7家族成员的结构和作用机制，有助于T、B细胞活化机制以及免疫耐受、肿瘤免疫研究的深入和发展。     

B7-H3:一种新的共刺激分子

B7 H3是B7家族的最新成员 ,B7 H3mRNA广泛存在于非淋巴组织 ,其受体在活化的T细胞表面可被诱导表达 ,且此受体不同于CTLA 4、ICOS和PD 1。在抗人CD3单克隆抗体存在的情况下 ,B7 H3可增加CD4 + 和CD8+ 细胞的生成 ,且是剂量依赖性的 ,并可选择性的增加IFN γ的生成 ,参与T、B细胞的活化和机体免疫 ,在肿瘤治疗、器官移植和自身免疫病的治疗方面具有重要的作用     

B7家族的新成员-B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC

T细胞的活化需要TCR与抗原肽-MHC的第一信号,以及共刺激因子的第二信号系统.B7家族是重要的共刺激分子,属于免疫球蛋白家族.除B7-1和B7-2外,近几年又发现了B7家族的新成员--B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-DC等,与T、B细胞的活化及免疫应答等有关.深入研究B7家族成员的结构和作用机制,有助于T、B细胞活化机制以及免疫耐受、肿瘤免疫研究的深入和发展.     

B7家族PD-L1和B7-H4的研究进展

“协同刺激信号”的提出很好地解释了免疫系统对自身和外源性抗原的不同调节机制.B7家族作为唯一能从抗原提呈细胞传递信号给T细胞的共刺激分子,其与相应配体结合在调节免疫反应、炎症及癌症中都起着重要作用.对于B7家族成员在免疫反应中的调节机制仍然不甚清楚,本文综述了程序性死亡配体1(PD-L1)、B7-H4的生物学功能及其与疾病的关系.     

B7-H1/PD-1共刺激途径与病毒感染

B7-H1及其受体PD-1是共刺激分子B7-CD28家族的重要成员.B7-H1在淋巴组织及外周非淋巴组织广泛诱导性表达,PD-1则主要表达在活化的T细胞、B细胞及髓系细胞表面.B7-H1/PD-1共刺激途径主要作用是负性调节T、B细胞的免疫反应,参与维持外周组织的免疫耐受.病毒感染可以上调B7-H1及PD-1的表达,抑制病毒特异性T细胞的免疫功能,B7-H1/PD-1途径是病毒逃避免疫监视,引发慢性感染的重要通路,因而阻断B7-H1/PD-1共刺激途径能够恢复病毒特异性T细胞的功能,清除病毒感染,这对于病毒感染的免疫治疗,尤其是病毒慢性感染的免疫治疗具有重要意义.     

B7-H 3在神经胶质瘤免疫逃逸过程中的作用机制研究

目的：通过对不同级别的神经胶质瘤（glioma）组织中的刺激分子B7‐H3的检测,进一步探讨其在神经胶质瘤免疫逃逸过程中的作用机制,为神经胶质瘤临床免疫治疗提供理论基础和实验依据。方法：采用免疫组化法,检测58例脑神经胶质瘤患者瘤组织和9例正常脑组织中B7‐H3的表达,并分析其与神经胶质瘤生物学行为及预后之间的关系。结果：58例不同级别的胶质瘤组织均表达B7‐H3,9例正常脑组织中发现很少有B7‐H3的表达,低级别（1～2级）及高级别（3～4级）胶质瘤组与正常脑组织组之间B7‐H3的表达差异均有显著意义（ P＜0．05）,低级别（1～2级）胶质瘤组与高级别（3～4级）胶质瘤组之间有明显差异性（P＜0．05）,B7‐H3的表达与患者的年龄、性别无关,与病理级别及预后有关,生存期超过2年的神经胶质瘤患者B7‐H3阳性表达率显著高于生存期短于2年的胶质瘤患者（ P＜0．01）。结论：B7‐H3的表达与神经胶质瘤之间具有相关性,且随神经胶质瘤病理级别的增高而降低,在神经胶质瘤的免疫逃逸过程中有重要作用,可以作为反映神经胶质瘤生物学行为和患者预后的一个新的指标;并为神经胶质瘤免疫逃逸机制的进一步研究提供了线索,为临床制定合理的治疗方案、预后判断及疗效评定提供客观参考依据。     

B7-H3——肿瘤免疫治疗的新热点

B7-H3是新近发现的共刺激分子B7家族的一个新成员,在T细胞介导的免疫反应中起重要的调节作用。B7-H3蛋白质在正常组织、细胞中不表达或极低表达,却高表达于多种肿瘤组织,并与肿瘤的进展、患者的生存及预后密切相关。有研究发现该分子可能是通过与髓样细胞触发受体家族成员TLT-2结合发挥作用,但确切的作用机制尚不完全清楚。目前认为B7-H3在肿瘤免疫中的作用存在争议,一方面它可以发挥共刺激作用,增加IFN-γ及TNF-α等细胞因子的分泌,增强CTL活性,提高机体抗肿瘤免疫反应。另一方面,它还能够抑制CD4+T淋巴细胞活化以及IFN-γ及IL-4等细胞因子的产生,发挥共抑制作用。进一步研究B7-H3的生物学作用将为肿瘤免疫中T细胞介导的免疫应答调控提供新的免疫治疗前景。本文就B7-H3与肿瘤关系及其在肿瘤免疫中的作用作一综述。     

负性共刺激分子B7-H4在结直肠癌及其微环境中的表达及临床意义

负性共刺激分子B7-H4是新近发现的B7家族的新成员。为了检测人结直肠癌组织中肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)上B7-H4的表达以及分析巨噬细胞、T淋巴细胞及其亚群的浸润,进而探讨其相关临床意义,本课题采用免疫组化SP法检测98例人结直肠癌组织中肿瘤细胞及浸润淋巴细胞上B7-H4的表达以及巨噬细胞、T细胞及其亚群的浸润,统计学分析B7-H4的表达与患者临床病理参数、预后、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated mac-rophage,TAM)以及CD3+T细胞、CD8+T细胞浸润程度的相关性。结果显示,结直肠癌组织中高表达B7-H4分子,而正常组织中基本不表达,并且在肿瘤细胞及浸润淋巴细胞中均检测到B7-H4的表达。统计学分析表明,浸润淋巴细胞中B7-H4的表达与患者年龄、有无淋巴结转移、是否为粘液腺癌有关(P<0.05),与患者总体生存率呈负相关(P<0.05),且B7-H4高表达组织较B7-H4低表达组织CD3+T细胞高度浸润例数显著增加(P<0.05);肠癌细胞中B7-H4的表达与患者肿瘤分期、淋巴结转移、有无远处转移以及Dukes分期有关(P<0.05)。综上所述,人结直肠癌患者的肠癌细胞及浸润淋巴细胞较正常细胞均异常表达B7-H4分子,CD3+T细胞的浸润程度与浸润淋巴细胞中B7-H4的表达呈显著相关而与肿瘤细胞上B7-H4的表达无关,而肿瘤细胞表达B7-H4与肿瘤分期、淋巴结转移、有无远处转移以及Dukes分期有关。上述结果提示肿瘤细胞表达B7-H4与浸润淋巴细胞表达B7-H4可能分别以不同机制参与了肿瘤的发生和进展,进一步分析肿瘤组织中B7-H4在不同细胞表达的生物学和临床意义具有重要的价值。     

B7-H1阻断对未成熟树突状细胞免疫功能的影响

目的：探讨B7-H1阻断对未成熟树突状细胞(DCs)的免疫刺激活性的影响。 方法： 以细胞因子GM-CSF和IL-4体外诱导人单核细胞来源的树突状细胞，流式细胞仪检测在诱导过程中B7-H1的表达，并以B7-H1单抗阻断处理，分别以流式细胞仪、MTT法、ELISA、ELISPOT法检测B7-H1阻断对DCs的成熟和内吞能力、刺激淋巴细胞增殖、IL-12的分泌、诱导淋巴细胞分化的影响。 结果： DCs在诱导过程中B7-H1表达逐渐增强，第7 d时的阳性表达率为54.12％，以TNF-α诱导成熟后阳性表达率为83.64％；B7-H1阻断对DCs成熟和内吞能力无影响，但可使未成熟DCs刺激淋巴细胞增殖的能力和IL-12的分泌明显增强，并诱导淋巴细胞向分泌IFN-γ的Th1/Tc1的分化。 结论： B7-H1阻断可增强未成熟DCs的免疫刺激活性，利用B7-H1阻断的DCs瘤苗激发抗肿瘤免疫的方案值得进一步探讨。     

负性共刺激分子在胆囊癌中的表达及其临床意义

目的探讨负性共刺激分子B7-H1、B7-H3及B7-H4在胆囊癌中的表达及临床意义。方法采用免疫组化SP法检测90例胆囊癌及20例癌旁组织中B7-H1、B7-H3及B7-H4的表达,分析三者表达与胆囊癌临床病理特征的关系及其相关性。结果 (1)B7-H1、B7-H3及B7-H4在胆囊癌组织中的表达均高于癌旁组织(P均0.01)。(2)B7-H1的表达与远处转移相关(P0.05),B7-H3的表达与原发灶浸润深度(P0.05)、淋巴结转移(P0.01)、临床分期(P0.01)相关;B7-H4的表达与患者性别(P0.05)、肿瘤大小(P0.05)相关。(3)B7-H1与B7-H4、B7-H3与B7-H4在表达上呈正相关(P0.05,r=0.235;P0.01,r=0.315)。结论 B7-H1、B7-H3及B7-H4在胆囊癌中表达增高,在肿瘤原位生长、侵袭和转移中发挥作用。     

B7-H4--B7家族的又一新成员

在T细胞活化和耐受的免疫调节中，B7-CD28家族成员介导的T淋巴细胞共刺激信号传导途径起着至关重要的作用。它们不仅在启动、增强和维持T细胞应答中提供了关键的正性信号，而且还可提供重要的负性信号来限制、终止或削弱T细胞的免疫应答。鉴此在病毒感染、肿瘤、移植免疫排斥以及自身免疫性疾病过程中适当地调节或干预这些共刺激信号，将有助于这些疾病的治疗及改善疾病症状。     

幽门螺杆菌对体外感染胃黏膜上皮细胞TGF-β1 B7-H1表达的影响

目的 探讨适当菌量幽门螺杆菌(H.pylori)对体外感染胃黏膜上皮细胞转化生长因子β1(TGF-β1)、B7-H1 mRNA表达的影响及其诱导TGF-β1表达的菌体因素,为支持H.pylori通过诱导胃黏膜上皮细胞表达TGF-β1及B7-H1,抑制宿主免疫功能,参与H.pylori免疫逃逸提供依据.方法 (1)选用1.0×109CFU/ml(低浓度)、4.0×109 CFU/ml(中浓度)、8.0×109 CFU/ml(高浓度)H.pylori国际标准毒力菌株NCTC 11637活菌悬液分别感染体外培养胃黏膜上皮细胞,建立不同共孵育时间(0 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、4 h、8 h、12 h)H.pylori体外感染细胞模型,设立未加H.pylori的胃黏膜上皮细胞对照组,以酶联免疫吸附法(ELISA)检测感染及对照细胞各时间点培养上清TGF-β1含量,原位杂交法检测不同浓度感染及对照细胞共培养12 h B7-H1 mRNA的表达.(2)同时用H.pylori中浓度灭活菌悬液与体外培养胃黏膜细胞共孵育,测定共孵育细胞2 h、12 h培养细胞上清的TGF-β1含量.(3)用超声粉碎并经离心获取的H.pylori菌体成分上清、沉淀以及煮沸后上清、沉淀分别作用体外培养胃黏膜细胞,测定2 h、12 h培养细胞上清TGF-β1含量.结果 (1)H.pylori活菌悬液3种浓度各时间组胃黏膜上皮细胞培养上清TGF-β1含量均较对照组明显增高(P<0.05),各浓度时间组TGF-β1表达量有栩似的动态趋势,但尤以中浓度组TGF-β1表达量最高(P<0.05).(2)中浓度H.pylori灭活菌株组与同浓度活菌组细胞培养上清TGF-β1含量差异无统计学意义(P>0.05).(3)H.pylori菌体成分上清组较对照组和沉淀组细胞培养上清TGF-β1表达增高(P<0.01);上清煮沸组较未煮沸组明显降低(P<0.01);沉淀煮沸组与未煮沸组差异无统计学意义(P>0.05).(4)高、中、低浓度组感染细胞12 h B7-H1 mRNA的表达均较对照组增高(P<0.05),以中浓度组表达最高,并与高、中、低浓度组12 h感染细胞上清TGF-β1含量呈正相关(rs=0.628,P<0.01).结论 H.pylori可直接诱导胃黏膜上皮细胞分泌TGF-β1,其诱导因素为可溶性不耐热菌体成分;H.pylori同样可诱导胃黏膜上皮细胞B7-H1 mRNA表达增高,且B7-H1 mRNA表达与TGF-β1呈正相关.推测H.pylori通过诱导TGF-β1、B7-H1高表达,抑制宿主免疫应答,参与H.pylori免疫逃逸.     

人结肠直肠癌组织中B7-H1的表达及其临床意义

探讨共刺激分子B7-H1在人结肠直肠癌组织中的表达及其意义。运用免疫组织化学SP法检测B7-H1分子在60例结肠直肠癌组织中的表达,并对其表达水平与结肠直肠癌临床病理参数之间的关系进行相关性分析。结果显示,B7-H1分子在结肠直肠癌组织中的阳性表达显著高于正常结肠直肠组织(P<0.01);B7-H1在结肠直肠癌组织中阳性表达率为60%,与患者性别、年龄、肿瘤组织的类型、分级和分期无关(P>0.05),而与淋巴结是否转移显著相关(P<0.01)。B7-H1在结肠直肠癌组织中的高表达,可能在肿瘤的发生、发展中起到一定作用,有望成为结肠直肠癌免疫治疗的一个新靶点。     

B7-1/B7-H1相对比例变化对Hsp70-肽复合物抗肿瘤免疫效应的影响

目的：探讨Hsp7肽复合物对B7-1／B7-H1相对比例的影响及真核表达可溶性PD-1(sPD-1)对Hsp70-肽复合物抗肿瘤作用的影响。方法：通过RT-PCR和半定量PCR技术检测Hsp70-肽复合物体外刺激和体内免疫对小鼠脾细胞正调控共刺激分子B7-1和抑制性共刺激分子B7-H1及其受体PD-1表达的影响；体内转染表达sPD-1后，观察Hsp70-肽复合物免疫小鼠的肿瘤生长以及脾淋巴细胞毒性的变化。结果：基因表达检测表明．Hsp70-肽复合物体外刺激的小鼠脾细胞B7-1 mRNA和B7-H1 mRNA的水平随时问而变化，B7-1／B7-H1比值随刺激时间而增高；Hsp70-肽复合物体内免疫小鼠后期脾细胞B7-1表达下降，B7-H1及其受体PD-1表达上调，B7-1／B7-H1比值逆转；体内表达sPD-1可显著增强和延长Hsp70-肽复合物的抑瘤效果；体内表达sPD-1可提高Hsp70-肽复合物免疫的荷瘤小鼠脾细胞的杀伤率。结论：Hsp70-肽复合物的刺激引起共刺激分子B7-1和B7-H1表达的变化，B7-1／B7-H1的比例与激活效应相关，sPD-1通过阻抑B7-H1／PD-1途径、上调B7-1／B7-H1比例，可增强免疫应答，提高Hsp70-肽复合物特异性免疫治疗肿瘤的效应。