Unlicensed NK细胞的免疫效应

NK细胞(Natural killer cells,NK cells)在控制某些病毒感染与抗肿瘤中发挥着重要作用[1].无需抗原预先刺激与活化,NK细胞即可发挥细胞毒效应,并可分泌多种细胞因子与趋化因子.此种天然免疫细胞表达多样化活化性受体和抑制性受体.在NK细胞的激活与功能调控过程中,活化性和抑制性受体均发挥十分重要的作用[2].大多数活化性受体缺乏细胞内信号区域,而是以非共价方式结合含有免疫受体酪氨酸相关活化基序(ITAM)的衔接蛋白(Adaptor),如DAP12、CD3ζ或FcεRIγ;或者与包含Tyr-Ile-Asn-Met基序的衔接蛋白DAP10结合.衔接蛋白通过一系列下游信号激发细胞骨架重排,诱导细胞增殖与分泌可溶颗粒和细胞因子.     

人类自然杀伤细胞FcγRⅢ(CD_(16))与ξ复合物的酪氨酸磷酸化:由ADCC而不由自然杀伤作用所诱导

NK 细胞以MHC 非限制方式杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞。此外,它还具有由CD_(16_(IgG 的FcR)触发的抗体依赖细胞毒作用。在INK 细胞中,CD_(16)与TcR 复合物的信号转导亚单位ζ一同表达,通过CD_(16)活化的NK 细胞可使其ζ亚单位的酪氨酸磷酸化,从而进行信号的转导。从PBMC 中分离得到的T 细胞及NK 细胞经不同抗体或靶细胞活化后,应用免疫印迹检测酪氨酸磷酸化,用~(51)Cr 释放实验检测NK 细胞的杀伤功能。结果表明:CD_(16)是NK 细胞发挥ADCC 作用的受体。它在识别抗体包被的靶细胞的同时,还能激发NK 细胞的活性。作用于CD_(16)的mAb 能够诱导NK 细胞Ca~++内流、淋巴因子表达以及对靶细胞的     

自然杀伤细胞表面受体NKp30的研究进展

自然杀伤(NK)细胞无需预先致敏即可快速杀伤靶细胞,是机体发挥抗肿瘤免疫和抗感染免疫的重要执行者.NK细胞的活化与否取决于细胞表面活化性受体和抑制性受体信号的平衡.NKp30是NK细胞表面的一种重要的活化性受体,可接收相应配体如BAG-6、B7-H6等分子信号进而激活NK细胞,发挥抗肿瘤和抗感染免疫作用.同时NKp30也是肿瘤细胞和病原体发生免疫逃逸的重要靶点,可通过多种机制逃逸NK细胞杀伤.此外,NKp30还参与了NK细胞和树突状细胞(DCs)间的双向免疫调节.     

NK细胞受体及作用机制

自然杀伤细胞(NK细胞)是固有免疫中具有重要功能的细胞,在抗肿瘤和抗病毒反应以及免疫监视中发挥重要作用。NK细胞可表达多种抑制受体和激活受体,这两类受体的平衡调控NK细胞的杀伤功能。识别靶细胞上MHCⅠ类分子是NK细胞活化调节的关键,活化受体配体表达的增加及活化信号的转导,使得NK细胞激活并发挥效应。深入了解NK细胞受体与配体相互作用的机制及信号途径,将有助于开拓对感染性疾病和肿瘤进行基础研究和临床治疗的思路。     

中国汉族群体KIR基因多样性的研究进展

人杀伤细胞免疫球蛋白样受体分子(killer cell immnoglobulin-like receptor,KIR)主要表达于NK细胞和部分T细胞表面.KIR分子的配体是表达于靶细胞上的某些HLA Ⅰ类分子,两者可形成配体/受体复合物.HLA-Ⅰ/KIR分子相互识别,通过传导活化或抑制信号调节NK细胞的杀伤功能,这是NK细胞参与适应性免疫应答的重要机制之一.在免疫应答过程中,HLA-Ⅰ/KIR分子的相互作用,可保护机体抵御各种各样病原体的侵袭.本文就我国汉族群体KIR基因多样性的研究进展作一综述.     

NK细胞受体群谱偏移与肿瘤免疫逃逸及逆转

NK细胞功能的发挥取决于其表面活化受体和抑制性受体识别靶细胞表面相应配体后所传递信号的平衡状态。肿瘤在发生发展的过程中进化出许多机制,调控NK细胞活化受体和抑制性受体的表达及肿瘤细胞NK细胞识别的配体表达的平衡状态,通常表现为活化受体/配体表达受到抑制而抑制性受体/配体表达增强的群谱偏移现象,成为肿瘤细胞削弱肿瘤微环境中NK细胞功能、诱导NK细胞免疫耐受甚至功能耗竭,最终导致肿瘤免疫逃逸的重要机制。本文就肿瘤发生发展过程中NK细胞受体/配体表达的失衡与肿瘤免疫逃逸的关系及基于逆转NK受体及其配体失衡的免疫治疗策略(尤其是抑制性受体的Checkpoint阻断疗法和CAR修饰的NK细胞治疗)等方面的研究进展做一综述。     

结直肠癌患者外周血淋巴细胞亚群比例及表面受体表达的变化

目的 根据结直肠癌T细胞、自然杀伤(NK)细胞、 NKT细胞表面蛋白受体表达情况，探索结直肠癌患者免疫功能评价体系。方法 收集144例结直肠癌患者和87例健康对照组的外周血样本，通过流式细胞术、细胞培养等方法，分析患者外周血淋巴细胞亚群表面受体与健康对照组的差异。结果 与健康对照组相比，结直肠癌患者外周血总淋巴细胞、 CD16^brightCD56^dimNK细胞、 NKT细胞百分比降低；T细胞、 CD16^brightCD56^dimNK细胞、 NKT细胞表面抑制型受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域(TIGIT)百分比增加；T细胞、 NK细胞、 NKT细胞表面趋化因子受体CC趋化因子受体7(CCR7)略降低。结论 结直肠癌患者外周血NK细胞亚群比例及表面受体表达谱存在差异。     

杀伤细胞抑制性受体研究进展

杀伤细胞抑制性受体为细胞表面糖蛋白受体 ,其表达在NK细胞和一部分T细胞表面 ,能特异性地与靶细胞表面HLAⅠ类分子相应的等位基因产物结合 ,诱导负反应信号 ,抑制NK及T细胞的细胞毒活性。NK细胞表达抑制受体 ,有利于防止自身免疫的发生以及裂解肿瘤或病毒感染的靶细胞。T细胞表达抑制受体 ,可能对自身抗原起交叉反应的CTL克隆有抑制作用 ,但其很可能拮抗CTL的主要功能而不能有效地控制病毒感染或消除肿瘤细胞。理解抑制性受体有利于制订相应的治疗方案 ,并为防止移植物排斥反应开辟一条新的途径。     

NK细胞中的信号传导

NK细胞的免疫应答是由细胞表面受体分子介导的激活性信号和抑制性信号调控的。抑制性受体胞浆区内免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM)的磷酸化募集酪氨酸或脂类磷酸酶 ,调控细胞内经Syk、ZAP70或PI 3激酶途径激活的信号分子。最近对一些基因缺失动物如Syk和ZAP70缺失小鼠的研究表明NK细胞拥有广泛及强大的受体系统来保证其正常发育和发挥效应。本文拟对NK细胞信号传导研究的新进展作一综述。     

记忆性NK细胞的研究进展

自然杀伤细胞(Natural Killer cells,NK cells)作为固有免疫系统的重要组成部分,可以在无预先活化的情况下对病原体的入侵作出快速广泛的应答,杀伤靶细胞并释放细胞因子,尤其是IFN-γ.然而最近的研究表明,NK细胞跨越了传统意义上固有免疫和适应性免疫的界限,不仅发挥固有免疫的作用,而且具备适应性免疫的所有特点甚至包括记忆性,通过识别活化性受体或细胞因子可以诱导记忆性NK细胞的形成.     

NK细胞中的信号传导

NK细胞的免疫应答是由细胞表面受体分子介导的激活性信号和抑制性信号调控的。抑制性受体胞浆区内免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)的磷酸化募集酪氨酸或脂类磷酸酶，调控细胞内经Syk、ZAP70或PI-3激酶途径激活的信号分子。最近对一些基因缺失动物如Syk和ZAP70缺失小鼠的研究表明NK细胞拥有广泛及强大的受体系统来保证其正常发育和发挥效应。本文拟对NK细胞信号传导研究的新进展作一综述。     

基于自然杀伤(NK)细胞的肿瘤免疫治疗研究新进展

针对程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白1配体1(PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)等免疫检查点分子的抑制剂在肿瘤临床治疗中的成功应用，开辟了肿瘤免疫治疗的全新领域。近年来，如何维持肿瘤微环境中的免疫细胞活性始终是肿瘤免疫治疗领域热点问题。随着研究的深入，自然杀伤(NK)细胞在肿瘤免疫治疗中的作用正在被逐步阐明。NK细胞在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥关键作用，具有多种细胞毒作用机制，并能够通过产生细胞因子调节免疫反应。NK细胞作为肿瘤微环境中重要的效应细胞之一，其活化、增殖和杀伤效应依赖于多种受体间活化与抑制信号的协调与平衡，不受主要组织相容性复合体(MHC)表达限制，是T细胞肿瘤免疫治疗策略的重要补充手段。我们着重总结了基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略，并讨论了NK细胞免疫卡控分子作为新的肿瘤免疫治疗靶点的可能性。     

自然杀伤细胞活化性受体的研究进展

自然杀伤细胞（NK）是机体固有免疫系统的重要效应细胞,其不仅能杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞,还参与调节固有免疫应答和适应性免疫应答.NK细胞对靶细胞的杀伤效应取决于NK细胞抑制性受体和活化性受体与其配体相互作用的整合,而NK细胞不杀伤正常组织是因为抑制性受体对HLA-Ⅰ类分子的优势识别.NK细胞抑制性受体研究比较成熟,近几年NK细胞活化性受体研究进展很快.     

KIR2DL分子的研究进展

KIR2DL分子是NK细胞受体(NKR)的一种,属免疫球蛋白样受体家族成员,分布在NK细胞和部分细胞毒性T淋巴细胞上。KIR2DL与相应的配体HLA-C结合后传递抑制信号,使NK细胞对靶细胞的杀伤作用被抑制。本文对此受体的结构及其识别与信号转导机制的研究进展作一综述。     

ERK1/2信号传导途径参与调控NK细胞的杀伤活性

目的：阐明NK细胞系持续活化的信号通路ERK1／2在调节NK细胞增殖和杀伤活性中可能发挥的作用。方法：制备NK-92和YT细胞的全细胞提取物，进行Westrn blot，检测在细胞系中持续活化的信号传导途径，信号通路特异性阻断剂PD098059阻断ERK1／2活化，MTT方法评价ERK1／2在调节NK细胞杀伤和增殖活性中发挥的作用，RT-PCR检测阻断试剂作用前后杀伤相关分子表达水平的变化。结果：2个代表性的NK细胞系(YT，IL-2非依赖；NK-92，IL-2依赖)中存在ERK1／2(p44／42MAPK)、NF-kB和STAT3信号通路的持续磷酸化，去除IL-2和血清较长时间后仍保持活化状态，而其它信号途径(STAT1、STAT6、PI-3K、p38MAPK)则未见活化。特异性阻断剂PD098059 200μmol／L阻断ERK1／2活化后，NK细胞杀伤。K562靶细胞的能力显著降低。但细胞的增殖活性不受影响。RT-PCR证实，PD098059阻断ERK1／2抑制NK细胞毒活性的同时，杀伤相关分子IFNγ、FasL 、pcrforin的表达水平也不同程度地下调。结论：NK细胞系中持续性活化的ERK1／2主要传递与NK细胞细胞毒性相关的信号，并不参与调节细胞的增殖，该途径通过控制杀伤相关分子IFNγ、FasL、perforin的基因表达从而主导NK对靶细胞的杀伤。     

杀伤细胞抑制性受体P58分子的结构与功能

P5 8分子是存在于自然杀伤细胞 (NK)和部分 T细胞的跨膜受体 ,属免疫球蛋白 (Ig)样杀伤细胞抑制性受体 (KIR)家族成员 ,具有复杂的结构多态性和精细的配体特异性。P5 8的配体为靶细胞膜上的 HL A- C分子 ,两者结合后启动 P5 8细胞内段的免疫抑制基序 (ITIM)中的酪氨酸磷酸化 ,磷酸化的 ITIM可与激活信号传导所必须的含 SH2结构的磷酸酶偶联 ,从而抑制免疫激活信号的细胞内传导 ,抑制杀伤细胞对靶细胞的杀伤活性。P5 8介导信号是杀伤细胞区分“异己”和外周免疫耐受形成的重要机制 ,与造血干细胞移植后的移植物抗宿主病 (GVHD)密切相关     

NK细胞受体NCR在肿瘤和病毒感染中的作用

自然杀伤细胞(natural killer cell, NK cell)作为固有免疫应答的主要效应细胞,在机体抗肿瘤和抗病毒感染过程中发挥关键作用。自然细胞毒性受体( natural cytotoxicity receptors, NCR)是NK细胞表面的活化性受体,主要包括NKp30、 NKp44和NKp46。这些受体和同源性细胞表面或病毒来源的配体相互结合,可促使NK细胞活化,进而发挥杀伤功能以及分泌细胞因子。相反,肿瘤细胞和病毒也可以通过NCR实现免疫逃逸,促进疾病的发生发展。     

天然杀伤细胞与靶细胞之间的相互作用—4F2抗原在人体的作用

天然杀伤(NK)细胞是一种对多种肿瘤细胞具有自发细胞毒效应的淋巴细胞。由于其在体内水平高,且不需长期活化,因此被认为在对自发肿瘤的早期免疫监视上发挥重要作用。目前还不清楚NK是如何识别靶细胞的,虽然有人设想NK的靶细胞上有NK特异性受体能识别的独特的抗原。最近Mcingeon等报告:预先将靶细胞用4F2单克隆抗体处理,可防止被克隆化NK细胞杀     

重组可溶性MHC Ⅰ类相关蛋白A对NK细胞生物学活性的影响

目的:研究体外重组可溶性MHC Ⅰ类相关蛋白A(sMICA)对NK细胞杀伤靶细胞活性、分泌IFN-γ、增殖和凋亡的影响.方法:将重组sMICA蛋白与人外周血NK细胞相互作用过夜后,流式细胞仪检测NK细胞杀伤K562靶细胞的能力;ELISA检测培养上清IFN-γ浓度;MTS/PMS法检测sMICA对NK细胞增殖的影响;给NK细胞标记Annexin V和碘化丙啶检测凋亡情况.结果:可溶性MICA抑制NK细胞杀伤K562细胞的活性,下调IFN-γ的分泌,却对NK细胞的增殖和凋亡没有影响.结论:肿瘤细胞表面脱落的sMICA抗原可通过抑制NK细胞活性而逃逸机体的免疫监视功能.     

自然杀伤T细胞在抗感染免疫中的作用研究进展

自然杀伤T细胞（NKT）是一类同时表达T细胞受体（TCR）dB和NK细胞表面标志的T细胞亚群,能识别由抗原提呈细胞（APC）表面CD1d分子提呈的脂类抗原。NKT细胞经抗原刺激后能迅速分泌大量的细胞因子（如IFN-1和IL-4）,调节固有免疫和适应性免疫,还能直接杀伤靶细胞,具有效应细胞的功能,在机体抗感染、肿瘤和自身免疫病方面发挥重要作用。