中性粒细胞弹性蛋白酶基因突变致先天性粒细胞减少症2例并文献复习

目的 总结2例中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）基因突变的先天性粒细胞减少症患儿的临床特征、基因诊断及治疗方法,提高对该病的认识。方法 分析2例先天性粒细胞减少症患儿的临床表现,外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）变化,中性粒细胞呼吸爆发功能及其体液、细胞免疫功能,对ELANE基因5个外显子及外显子相邻区域进行直接测序,分析突变位点,探讨其治疗方法。结果 ①例1生后3个月反复肺部感染,例2生后1个月反复规律性口腔黏膜溃疡。②2例外周血ANC持续低于1.5×109·L-1,例1最低为0.01×109·L-1,例2最低为0.09×109·L-1,2例均排除感染、自身免疫性疾病及血液系统疾病。免疫功能评价：2例中性粒细胞呼吸爆发功能均正常,IgG升高,细胞免疫功能正常。③血ELANE基因分析发现：例1存在c.661G>GT（p.G221GX）杂合无义突变,其父母基因检测未发现突变。例2存在c.377C>CT（p.S126SL）杂合错义突变,其胞姐和父母基因检测未发现突变。2个突变位点均为国内首次报道的已知致病突变,例1和2确诊年龄分别为3.25岁和13.5岁。④治疗：例2接受同胞造血干细胞移植成功,术后ELANE基因检测未发现突变,免疫重建成功;例1接受粒细胞集落刺激因子治疗。目前2例均在随访中。结论 ELANE基因是先天性粒细胞减少症的重要致病基因,造血干细胞移植是先天性粒细胞减少症的有效根治手段。     

儿童白血病造血干细胞移植后免疫性血细胞减少症3例分析

目的探讨白血病造血干细胞移植后免疫性血细胞减少症发生的影响因素,治疗和预后。方法对3例造血干细胞移植后长期存活并发生免疫性血细胞减少症的白血病患儿的临床资料进行回顾性分析。结果在19例移植后长期存活的患儿中,3例发生免疫性血细胞减少症,发生率为16%,男2例,女1例,分别发生在移植后+180 d、+186 d和+384 d;发生年龄分别为8岁、9岁8个月和9岁11个月;1例HLA 6/6相合,2例为5/6相合;均采用无关脐血移植,在预处理中使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)。仅有1例发生移植物抗宿主病(GVHD),2例在植入早期发生巨细胞病毒感染。3例均接受以糖皮质激素为基础的免疫抑制治疗,2例治疗反应良好,停药后无复发,1例需免疫抑制剂维持。结论在本研究中,性别、HLA配型差异、供受者血型不合、GVHD不是造血干细胞移植后免疫性血细胞减少症的危险因素。脐血移植、使用ATG和早期病毒感染可能与造血干细胞移植后免疫性血细胞减少症的发生有关,本病主要治疗手段为以糖皮质激素为基础的免疫抑制治疗。     

LRBA基因突变2例病例报告

目的 探讨LRBA基因突变患儿的临床特征、免疫表型、基因诊断及治疗，提高对该病的认识。方法 回顾性总结2例LRBA 缺陷患儿的临床表现、实验室检查、免疫球蛋白和淋巴细胞亚群等评估以及治疗。采用流式细胞术分析外周血淋巴细胞亚群精细分型。采用全外显子组测序进行基因分析，对检测到的点突变和缺失突变分别采用Sanger测序和荧光定量PCR验证。结果 例1，男，13岁，主要表现为反复PLT、Hb下降6年余，反复真菌感染，持续EBV血症，生长发育迟缓和肝脾肿大；例2，男，3个月2 d，主要表现为出生后反复PLT下降。2例确诊年龄分别为13岁和4个月。2例患儿淋巴细胞亚群精细分型提示初始B细胞比例明显增高，记忆性B细胞比例降低。其他免疫表型包括：例1，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平下降，CD3+ T和CD8+ T淋巴细胞增多，CD4+ T、B和NK淋巴细胞减少，初始CD4+ 和CD8+ T细胞比例下降，中央记忆性CD4+ T和CD8+ T细胞比例明显增高；例2，免疫球蛋白IgG水平升高。2例均为LRBA基因复合杂合突变，例1为c. 1933C>T（p.R645X）杂合突变和Exon 29缺失杂合突变，分别来自于母亲和父亲；例2为 c.3778G>C（p.A1260P）和c.1570G>A（p.G524S）复合杂合突变，分别来自于母亲和父亲。例2已行造血干细胞移植，临床好转中；例1未移植，对症治疗中。结论 LRBA缺陷的临床表现复杂多样，主要包括低丙种球蛋白血症、自身免疫性疾病、易感EBV等。静脉注射丙种球蛋白有助于减轻感染，阿巴西普靶向治疗和造血干细胞移植治疗是当前可选择的治疗方案。     

父供子单倍体异基因造血干细胞移植治疗高危白血病2例临床分析

目的探讨父供子单倍型造血干细胞移植治疗高危白血病的临床特点及疗效。方法对2例高危白血病接受父供子单倍型造血干细胞移植患儿的临床资料进行回顾性分析。结果 2例患儿回输有核细胞数分别为17.7×108/kg、8.3×108/kg,白细胞植活时间分别为+7 d和+16 d,血小板植活时间分别为+18 d和+8 d;2例均转为完全供者型;1例出现急性肠道GVHD(Ⅳ度),1例出现皮肤Ⅱ度GVHD;1例因移植后感染于+146 d死亡,1例存活,均无白血病复发倾向。结论非去T细胞性单倍型异基因造血干细胞移植正逐渐成为一种安全有效的治疗方法,为缺乏HLA完全相合相关或无关供者的高危难治性白血病患者提供了新的治疗选择。同时也提示父亲或父系抗原供者同样可以作为异基因造血干细胞来源。     

甲硫氨酸腺苷转移酶活性缺陷致高甲硫氨酸血症 3 例报告

目的探讨甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷导致的高甲硫氨酸血症患儿的临床表现和分子遗传学特点。方法回顾分析3例因甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷导致的高甲硫氨酸血症患儿的临床资料及相关基因分析,并进行核心家系分析。结果 3例患儿,男孩2例,女孩1例,年龄5个月~3岁,来自3个不相关的家系;均无阳性家族史。1例在新生儿筛查时被发现,1例于1个月时病理性黄疸发病,另1例于2岁时因手抖和生长发育落后而就诊。血氨基酸酯酰肉碱谱分析均显示甲硫氨酸显著增高,134.50~790.67μmol/L。患儿均为甲硫氨酸腺苷转移酶编码基因MAT1A突变;1例为复合杂合突变,第3外显子c.274TC和第7外显子c.895CT突变;1例为第6外显子c.757GA纯合突变;另1例为第7外显子c.791GA纯合突变。核心家系分析示患儿的突变均分别来自父母。结论对于以神经系统损害为主要表现的患儿应考虑到甲硫氨酸代谢障碍性疾病,血氨基酸和基因分析是明确诊断的重要方法。新生儿筛查是发现此病的有效方法。     

儿童原发性Ⅰ型高草酸尿症2例报告及文献复习

目的探讨原发性Ⅰ型高草酸尿症(PH Ⅰ)的临床特点、诊断及治疗。方法回顾分析2例PH Ⅰ患儿的临床表现、实验室检查结果,并对家系成员进行全外显子测序。结果 2例患儿发病年龄分别为2个月和1岁5个月,均有肾衰竭,伴不同程度贫血、肾石症等。全外显子测序发现2例患儿分别为AGXT基因c.815_816GA纯合变异及c.25_26 insC、c.815_816 insGA复合杂合变异。确诊为PH Ⅰ后给予肾脏替代联合对症治疗。结论 PH Ⅰ无特异性临床表现,部分患儿肾衰竭进展迅速。     

造血干细胞移植治疗DOCK8基因突变致高IgE综合征2例病例报告

目的：评估异基因造血干细胞移植治疗DOCK8基因突变所致的高IgE综合征（HIES）患儿的治疗效果。方法：回顾性收集2例接受异基因造血干细胞移植治疗DOCK8基因突变所致的HIES患儿的临床特征、实验室检查、治疗和效果。结果：2例HIES患儿,例1男,移植时年龄7岁;例2女,移植时年龄9岁。例1采用同胞全相合外周血干细胞移植,例2采用非亲缘全相合脐血干细胞移植。均采用白消安联合氟达拉滨为基础的减低强度预处理方案,顺利植入并获得造血重建。中性粒细胞植入时间例1为移植后12 d,例2为移植后24 d;血小板植入时间例1为移植后13 d,例2为移植后35 d。移植后14 d嵌合检测提示为完全供者细胞嵌合。2例患儿移植期间肺部感染均有加重,经对症治疗好转。例1接受同胞供者移植,发生皮肤Ⅰ度急性移植物抗宿主反应,甲泼尼龙治疗后缓解。无其他移植相关并发症发生。2例移植后嗜酸性粒细胞及血清IgE水平均较移植前显著下降,例1和例2分别随访至移植后18和23个月,均无病生存。结论：DOCK8基因突变所致的HIES患儿可通过异基因造血干细胞移植治愈,宜采用减低强度预处理方案,同胞相合供者是最佳供者选择,非亲缘脐血干细胞移植也能取得良好疗效。     

NAXE基因突变相关渐进性早发性脑病的临床及遗传学特点

渐进性早发性脑病是由于NAXE基因变异导致的致死性脑病。本研究报道1例渐进性早发性脑病的临床和遗传性特征。患儿,男,4岁,因行走不稳,肢体无力2年就诊。患儿及其兄（已去世）均在2岁左右起病,均表现为斜视、共济失调、肌张力降低、发育落后,且感染后多次出现呼吸衰竭。患儿NAXE基因存在新发复合杂合突变：c.255（外显子2） A > T来自患儿母亲,c.361（外显子3） G > A来自患儿父亲。NAXE基因编码NADHX和NADPHX细胞代谢产物修复所必需的差向异构酶。本病存在线粒体NAD （P） HX修复系统的缺陷,进展快,极易在感染后迅速出现呼吸衰竭。     

STXBP1基因相关脑病患儿的临床表型和基因变异分析

目的 探讨STXBP 1基因相关脑病患儿的临床表型和基因变异情况。方法 回顾性总结2015年10月至2022年5月收治的11例STXBP 1基因相关脑病患儿的临床资料,分析其临床表型、基因结果、治疗及疗效情况。结果 11例患儿中男4例,女7例,10例患儿存在癫痫发作伴发育迟缓,1例患儿仅表现为发育迟缓。癫痫首发年龄为3天～1岁半,3个月以内起病者6例,3～12个月起病者3例,1岁以上起病者1例。常见的发作类型为痉挛和局灶发作。11例患儿均存在脑电图异常包括背景慢、多灶放电、爆发抑制和高度失律等。2例早期为大田原综合征,后期演变为婴儿痉挛症,5例为婴儿痉挛症,余为不能分型的癫痫综合征。4例患儿头颅MRI存在非特异性异常,包括髓鞘化发育落后、额颞部蛛网膜下隙增宽。所有患儿均存在STXBP1基因变异,共有11种突变类型,其中错义突变7例、移码突变1例、剪切突变1例、缺失突变2例,7例患儿的突变位点尚未见文献报道,分别为c.1694T>A、c.1115T>G、C.133＿135del、C. 1543 dupG、6-17号外显子杂合缺失、C. 429+1 G> C、C. 855...     

PRODH基因变异致高脯氨酸血症Ⅰ型2例

2例男性高脯氨酸血症Ⅰ型患儿, 起病年龄分别为1日龄和3月龄。例1主要表现为呼吸困难、先天性心脏病、低钙血症等;例2主要表现为斜颈、语言障碍、学习技能发育障碍。2例患儿血串联质谱检测均显示血脯氨酸浓度显著增高, 基因检测结果显示例1 PRODH基因存在c.1691G>A(p. Arg564His)和疑似6～7号外显子杂合缺失, 实时定量PCR检测证实6号外显子杂合缺失;例2 PRODH基因存在c.1322T>C(p.Leu441Pro)纯合变异。血串联质谱检测结合基因检测可对疾病进行明确诊断。     

儿童造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的临床研究

目的了解儿童造血干细胞移植后巨细胞病毒的感染率和防治方法。方法对从2001年8月到2007年3月北京儿童医院血液病中心37例作造血干细胞移植的血液肿瘤及先天遗传性疾病患儿进行回顾性分析。结果31例可研究病例中,5例自体造血干细胞移植及5例同基因造血干细胞移植患儿无人类巨细胞病毒（HCMV）感染,21例异基因造血干细胞移植患儿,发生HCMV感染7例,感染率为33.3%,大剂量阿昔洛韦加丙种球蛋白预防及早期更昔洛韦加大剂量静脉丙种球蛋白治疗,仅1例发生巨细胞病毒相关性间质性肺炎（CMV-IP）,无1例发生巨细胞病毒感染相关死亡。结论巨细胞病毒感染是儿童造血干细胞移植术后的主要并发症,临床上进行定期监测、前瞻性预防、早期诊断和及时合理治疗,对降低移植术后巨细胞病毒感染和提高移植成功率至关重要。     

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目的提高对严重联合免疫缺陷病(SCID)的认识,加强早期诊断及治疗。方法回顾性分析中国医科大学附属盛京医院2007—2009年收治的4例SCID患儿临床表现、家族史、影像学资料、相关实验室检查及治疗结果。结果 4例患儿均男性。临床表现为生后不久即发生频繁的呼吸道、皮肤及口腔感染。2例有明确家族史。影像学资料显示,4例均存在胸腺缺如。细胞和体液免疫功能均异常,其中3例CD3+T细胞<20%,1例为29%;2例CD16+CD56(+NK%)≥2%,2例<2%;2例IgG≥2.0g/L,2例<2.0g/L。4例均有B细胞增高,但B细胞功能均明显降低。4例行基因检测证实为T-B+SCID,均死亡,3例病死原因为反复发生的多系统感染,1例病死原因为造血干细胞移植免疫排斥反应,病死年龄均<6个月。结论对生后不久即发生反复、严重、多部位、难治性感染患儿,若胸部影像学提示胸腺影甚小或缺如时,应想到SCID的可能。需及时行免疫功能检查,以确保及早诊断、早期行造血干细胞移植术。     

中国儿童Shwachman-Diamond综合征的表现特征与诊治研究

为阐明中国儿童Shwachman-Diamond综合征（SDS）的疾病特征，作为临床早期诊断和合理治疗的参考依据，该文通过网络收集历年文献报道的27例中国SDS患儿的临床资料，分析归纳中国儿童SDS流行病学、临床特征和诊治要点，并与国际文献病例资料进行对比。结果显示，中国儿童SDS男女之比约2：1，起病年龄 < 1个月至5岁（中位数1个月），确诊年龄3个月至12岁（中位数12个月）。27例SDS患儿均存在骨髓造血抑制所致外周血细胞减少，其中中性粒细胞缺乏最常见（93%）。慢性腹泻（85%）、肝脏损害（78%）和身材矮小（83%）是SDS的三大临床特征。补充胰酶和成分输血等可能暂时缓解病情，异基因造血干细胞移植仍为有效根治措施。与国外资料对比显示，中国SDS患儿慢性腹泻、外周3系血细胞减少和肝脏损害的发生率均高于欧美，突变基因类型也存在一定差异。     

脐血造血干细胞移植患儿骨髓抑制期护理

脐血造血干细胞移植是目前根治小儿白血病、恶性肿瘤及再生障碍性贫血的最有效方法之一。自 1998年 8月— 2 0 0 0年 7月我科移植组收治了 5例脐血造血干细胞移植患儿 ,经过精心治疗及细心护理 ,全部安全顺利渡过了骨髓抑制期 ,现总结如下。1　临床资料5例脐血造血干细胞移植患儿中男1例 ,女 4例。年龄 3岁至 11岁间 ,其中急性淋巴细胞性白血病 (ＡＬＬ Ｌ2 ) 2例 ,恶性淋巴肉瘤白血病 1例 ;神经母细胞瘤骨髓转移 2例。由于超大剂量化疗预处理 ,患儿外周血三系减少 ,在骨髓抑制期出现各种临床症状如 :贫血加重、全身感染、精神萎靡、周身疲…     

儿童慢性活动性EB病毒感染18例病例系列报告

目的探讨慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）患儿的临床表现、实验室检查、治疗和预后,为其诊治提供参考。方法回顾性分析2010年1月1日至2017年12月31日18例CAEBV患儿的临床资料,包括起病方式、临床表现、实验室检查（EB病毒DNA及抗体谱、细胞因子等）、治疗和随访情况。结果18例CAEBV患儿进入本文分析,男8例、女10例。发病年龄1.0~13.9岁。该病起病方式13例为EB病毒再发感染,5例为EBV相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）。临床表现主要为反复发热,肝、脾、淋巴结肿大,肝功能损害,血细胞减少;18例EB病毒衣壳抗原（VCA）-IgM首次检测均阴性,EB VCA-IgG均强阳性,血清（18/18）、骨髓（14/14）及活检组织EBV-DNA（肝1/4,淋巴结2/3）强阳性;IL-4、IL-10及IFN-γ升高者分别占67%（12/18）、89%（16/18）、72%（13/18）。B细胞、总T细胞及CD8+T细胞、NK细胞比例降低。患儿主要接受抗病毒药物、丙种球蛋白、免疫抑制剂、联合化疗、利妥昔单抗和造血干细胞移植等治疗。1例失访,14例（78%）死亡,EBV-HLH起病者生存期明显缩短。结论CAEBV起病方式、临床表现多样,治疗方案差异较大,病死率高,预后差。EBV DNA及抗体谱、细胞因子及淋巴细胞亚群改变呈一定的特异性,可为该病的早期诊断、进行有计划造血干细胞移植等提供参考。     

非血缘脐带血移植治疗白细胞黏附分子缺陷1型1例随访4年报告

白细胞黏附分子缺陷1型(LAD-1)是由于ITGB2基因变异引起白细胞黏附过程中不同步骤受损导致的一种原发免疫缺陷病,主要表现为反复感染、脐带脱落延迟、伤口愈合延迟及白细胞显著增高。异基因造血干细胞移植是LAD-1的治愈手段。患儿男,生后1个月以反复高热起病,伴肺炎及肠炎,白细胞总数显著增高,以中性粒细胞增高为主,ITGB2基因纯合变异,诊断为LAD-1。生后6.5个月成功行脐带血移植后感染好转,白细胞恢复正常。脐带血移植治疗LAD-1安全有效。     

儿童慢性活动性EB病毒感染18例病例系列报告

目的探讨慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）患儿的临床表现、实验室检查、治疗和预后，为其诊治提供参考。方法回顾性分析2010年1月1日至2017年12月31日18例CAEBV患儿的临床资料，包括起病方式、临床表现、实验室检查（EB病毒DNA及抗体谱、细胞因子等）、治疗和随访情况。结果18例CAEBV患儿进入本文分析，男8例、女10例。发病年龄1.0~13.9岁。该病起病方式13例为EB病毒再发感染，5例为EBV相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）。临床表现主要为反复发热，肝、脾、淋巴结肿大，肝功能损害，血细胞减少；18例EB病毒衣壳抗原（VCA）-IgM首次检测均阴性，EB VCA-IgG均强阳性，血清（18/18）、骨髓（14/14）及活检组织EBV-DNA（肝1/4，淋巴结2/3）强阳性；IL-4、IL-10及IFN-γ升高者分别占67%（12/18）、89%（16/18）、72%（13/18）。B细胞、总T细胞及CD8+T细胞、NK细胞比例降低。患儿主要接受抗病毒药物、丙种球蛋白、免疫抑制剂、联合化疗、利妥昔单抗和造血干细胞移植等治疗。1例失访，14例（78%）死亡，EBV-HLH起病者生存期明显缩短。结论CAEBV起病方式、临床表现多样，治疗方案差异较大，病死率高，预后差。EBV DNA及抗体谱、细胞因子及淋巴细胞亚群改变呈一定的特异性，可为该病的早期诊断、进行有计划造血干细胞移植等提供参考。     

儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤5例病例系列报告

目的 分析儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)的临床特征、病理表现、治疗和预后。方法 纳入2014年1月1日至2019年1月31日北京大学人民医院收治的5例BPDCN患儿,截取患儿的一般资料、起病年龄、确诊年龄、临床表现、辅助检查结果、治疗情况和随访资料。结果 5例BPDCN患儿纳入本文分析,男2例,女3例,诊断年龄8~14岁。中位随访时间37(15~51)月。5例患儿起病时均有皮肤受累,皮肤外受累器官包括肝脾、淋巴结、椎体、外周血,未发现中枢神经系统受累。5例患儿均经皮肤或骨髓病理检查确诊,均表达CD4、CD56和CD123,均无特异性基因表达,1例染色体核型检测异常。诱导化疗采用ALL或NHL方案,均诱导缓解,2例NHL方案巩固化疗中出现局灶复发。5例患儿后续均行异基因造血干细胞移植,目前无病存活4例,1例为治疗相关死亡,5例患儿均无疾病相关死亡。结论 儿童BPDCN临床侵袭性弱于成人,诱导化疗敏感,后续行异基因造血干细胞移植预后较好。     

儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤5例病例系列报告

目的 分析儿童母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)的临床特征、病理表现、治疗和预后。方法 纳入2014年1月1日至2019年1月31日北京大学人民医院收治的5例BPDCN患儿,截取患儿的一般资料、起病年龄、确诊年龄、临床表现、辅助检查结果、治疗情况和随访资料。结果 5例BPDCN患儿纳入本文分析,男2例,女3例,诊断年龄8~14岁。中位随访时间37(15~51)月。5例患儿起病时均有皮肤受累,皮肤外受累器官包括肝脾、淋巴结、椎体、外周血,未发现中枢神经系统受累。5例患儿均经皮肤或骨髓病理检查确诊,均表达CD4、CD56和CD123,均无特异性基因表达,1例染色体核型检测异常。诱导化疗采用ALL或NHL方案,均诱导缓解,2例NHL方案巩固化疗中出现局灶复发。5例患儿后续均行异基因造血干细胞移植,目前无病存活4例,1例为治疗相关死亡,5例患儿均无疾病相关死亡。结论 儿童BPDCN临床侵袭性弱于成人,诱导化疗敏感,后续行异基因造血干细胞移植预后较好。     

5例STAT1功能获得性基因突变儿童慢性皮肤黏膜念珠菌病 临床特点及生化免疫分析

目的分析STAT1功能获得性儿童慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)的临床特点、生化及免疫学检查结果。方法回顾分析2016—2019年经基因检查确诊的5例CMC患儿的临床资料。结果 5例患者,男4例,女1例,平均发病年龄(4.2±3.6)月龄(1～10月龄)。5例患儿均有黏膜感染,4例反复呼吸道感染,4例皮肤感染,3例指趾甲反复念珠菌感染,2例桥本甲状腺炎,甲状腺功能低下、甲状旁腺功能减低、肾上腺皮质功能减退、矮小症各1例。5例患儿基因突变位点均为STAT1,分别为c.849GT、c.988CA、c.862AG、c.1154CT、c.974TA。5例患儿的IgG、IgE无异常,2例IgA、IgM降低明显。CD 3+细胞减少;CD3+CD 4+细胞减少、CD19细胞明显减少各1例。5例患儿的血细胞计数均无异常,2例抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化酶抗体明显增高,甲状旁腺激素降低、皮质醇降低各1例。2例G试验阳性,但无侵袭性真菌感染表现。结论反复皮肤、黏膜、指趾甲念珠菌感染是CMC的重要临床表现,免疫功能筛查有提示意义,须基因检测才能确诊。