替加环素的合成新方法

目的优化替加环素的合成工艺。方法盐酸米诺环素经硝化、还原得9-胺基米诺环素。另将叔丁基甘氨酸盐酸盐与羰基二咪唑反应,得到酰基咪唑中间体,再与9-胺基米诺环素缩合,得到替加环素。结果经元素分析、MS、H-NMR分析确证为目标化合物,总收率达46.8%,质量分数为98.6%。结论该合成路线与常规路线相比,优点是:叔丁基甘氨酸与9-胺基米诺环素缩合步骤,避免使用刺激性试剂氯化亚砜,而采用温和的缩合试剂羰基二咪唑。整条路线反应条件温和、操作简单、收率高,适合工业化生产。     

盐酸沃尼妙林的合成

截短侧耳素经苯磺酰化后经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代,得到[(2.氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5).另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后,与氯甲酸异丁酯成酸酐,与5成酰胺后用盐酸脱保护,制得抗生素盐酸沃尼妙林,总收率约为64%(以截短侧耳素计).     

抗生素替加环素合成研究

目的 优化替加环素合成工艺,制备合格替加环素产品.方法以9-氨基米诺环素硫酸盐为原料,与氯乙酸酐反应得中问体9-氯乙酰氨基米诺环素,再与叔丁胺反应生成替加环素.结果 合成的目标化合物经核磁共振氢谱、质谱、红外确认结构.结论本工艺提高了中 间体收率和粗品的纯度.     

反相高效液相色谱法测定注射用盐酸米诺环素含量

目的:探讨用反相高效液相色谱法(RP-HPLC法)测定注射用盐酸米诺环素中盐酸米诺环素含量.方法:采用Waters 2690-996高效液相色谱仪,以Nucleodur C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,流动相为乙腈-水-三氟乙酸(15:85:0.1,V/V),流速为1.4 mL/min,检测波长为350 nm.结果:盐酸米诺环素的浓度在(12.5～800)μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率为103.24%,RSD=0.52%.结论:该方法操作简便、灵敏、快速,适用于盐酸米诺环素的含量测定.     

高效液相色谱法测定盐酸米诺环素胶囊及片剂的溶出度

目的:建立测定盐酸米诺环素胶囊及片剂溶出度的高效液相色谱法.方法:采用桨法,以水为溶剂,转速为50r/min,45 min取样滤过,进样.Kromasil C8柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以0.2 mol/L醋酸铵:N,N-二甲基甲酰胺:四氢呋喃(600:398:2,内含0.01 mol/L乙二胺四乙酸二钠)为流动相,检测波长为280 nm.结果:盐酸米诺环素线性范围是0.10～2.00mg/mL,r=0.999 9.平均回收率盐酸米诺环素胶囊为98.6%,RSD为1.4%(n=9),盐酸米诺环素片剂为98.8%,RSD为1.2%(n=9).结论:该方法简便、准确、灵敏度高,能有效控制产品质量.     

HPLC法测定盐酸米诺环素缓释微丸胶囊中的米诺环素和有关物质

目的建立反相HPLC法测定盐酸米诺环素缓释微丸胶囊中米诺环素的量和有关物质。方法 Diamonsil C18柱(200mm×4.6mm,5μm),流动相为醋酸铵缓冲溶液(pH6.0)-乙腈-甲醇(80:15:5),检测波长为280nm,体积流量为1.0mL/min,柱温为25℃,进样量为20μL。结果米诺环素在0.05～1mg/mL线性关系良好(r=0.9997),方法精密度RSD为0.6%,平均回收率为99.46%,RSD为0.8%,各杂质峰与主峰分离良好。结论该方法简便,专属性强,准确可靠,可用于测定盐酸米诺环素缓释微丸胶囊中的米诺环素及有关物质。     

盐酸米诺环素脂质体的制备工艺研究

目的 考察盐酸米诺环素脂质体的制备工艺,测定脂质体的含量,并评价其质量.方法 用薄膜分散法制备盐酸米诺环素脂质体,以包封率为指标,单因素优化制备工艺;以RP-HPLC测定盐酸米诺环素的含量.结果 盐酸米诺环素脂质体最佳工艺为:药脂比1:30,PC-CH(8:1),水化时间150 min,PBS体积10 mL,PBS的pH6.5.平均包封率为76.5%±0.8%;平均粒径为103.2 nm,PDI为0.211,Zeta电位为-16.5 mV.结论 优化后的制备工艺可靠,可用于制备盐酸米诺环素脂质体.     

盐酸米诺环素软膏辅助牙周基础治疗成人牙周炎的疗效评价

目的对盐酸米诺环素软膏辅助牙周基础治疗成人牙周炎的临床效果进行评价。方法选取成人牙周炎患者50例共950颗患牙,首先进行牙周基础治疗,然后牙周袋及根面盐酸米诺环素软膏上药,每周1次,连用4次。结果本文50例950颗患牙经上述治疗后,经1年的临床观察,BOP(-)930颗牙(97.89%),BOP(+)20颗牙(2.10%)牙周袋深度<3 mm 903颗牙(95.05%),20颗牙无保留价值拔除。结论盐酸米诺环素软膏辅助牙周基础治疗有较好的疗效,并可以确保牙周健康的长期稳定。     

盐酸阿齐利特合成工艺的改进

目的 改进盐酸阿齐利特的合成工艺.方法 以对氯苯胺为原料合成5-对氯苯基-2-糠醛(Ⅱ);Ⅱ与1-氨基海因盐酸盐(Ⅲ)经缩合反应合成1.[5-(对氯苯基)糠叉氨基]海因(Ⅳ);在DMF中,Ⅳ与1,4-化合物二溴丁烷,再与1-甲基哌嗪反应,经盐酸乙醇成盐制得盐酸阿齐利特(Ⅰ).结果 总收率57.1%,纯度99.5%(HPLC),化合物I的结构经1HN-MR、13CNMR、MS确证.结论 该方法反应条件温和,操作简便,成本约为原工艺的50%,适合规模化生产.     

盐酸米诺环素单向释放膜的制备及质量控制

目的优选盐酸米诺环素单向释放膜最佳处方并建立该制剂的质量控制方法。方法采用正交试验法筛选盐酸米诺环素单向释放膜的最佳处方,采用HPLC进行含量测定和单向释放度试验。结果最优处方为PVA17-88∶CMC-Na∶甘油为10∶10∶1,盐酸米诺环素浓度测定的线性范围为0.10~3.75mg·L~(-1),r=0.9990(n=6),平均回收率为97.5%。呈现单向释放的性能,累计释放率可达62.67%。结论该膜剂制备工艺和质量控制方法可行。     

富马酸依利色林的合成

N-(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐和丙酮肟钠反应后水解制得O-(2-二甲胺基乙基)羟胺二盐酸盐(5);另用邻氟苯乙酮和对羟基苯甲醛经缩合得到(E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(8).5和8缩合得到的依利色林与富马酸成盐,制得镇静催眠药富马酸依利色林,总收率约47%.     

盐酸喹那普利的合成

以苯乙酮和乙醛酸为原料制得3-苯甲酰内烯酸乙酯,与L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐经加成、酮基还原制得N-[(IS)-乙氧羰基-3-苯基内基]-L-丙氨酸(5).5经三光气活化后,与1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合,最后脱苄制得抗高血压药盐酸喹那普利,总收率约22%.     

舒尼替尼的合成

乙酰乙酸乙酯经Knorr反应、水解脱羧、甲酰化、水解、酰胺化得N-（2-二乙胺基乙基）-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺（8）;另以对氟苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺经羰基化、环合、还原得5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮（13）。8和13在三乙胺存在下缩合得抗肿瘤药舒尼替尼,总收率约13%（以乙酰乙酸乙酯计）。     

琥珀酸普卡必利的合成

对氨基水杨酸经甲酯化、乙酰化、氯代、溴代、溴乙基化、在锌粉作用下环合及水解反应得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(10).另用4-哌啶酮盐酸盐经甲氧丙基化及氨基化得到1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺(11).10与11在羰基二咪唑作用下经缩合、成盐得到便秘治疗药琥珀酸普卡必利,总收率约10％(以对氨基水杨酸计).     

盐酸多奈哌齐的合成

4-哌啶甲酸甲酯经N-苄基取代、KBH4/ZnCl2还原、Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(5);3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸经催化氢化、闭环生成5,6-二甲氧基-1-茚酮(8).5和8再经Aldol缩合、催化氢化、成盐制得盐酸多奈哌齐,总收率33%(以4-哌啶甲酸甲酯计).     

Synthesis of 5-phenyl-1-(3-pyridyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid derivatives of potential anti-inflammatory activity

A series of 5-phenyl-1-(3-pyridyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid derivatives 4-10 were synthesized by rearrangement of 4-(3-pyridyl)-hydrazono-2-phenyl-2-oxazolin-5-one 3 in the presence of different nucleophiles to afford derivatives 4, 7, and 8, while hydroxamic acid derivative 6 was prepared from reaction of methyl ester 4 with hydroxylamine hydrochloride. Semicarbazide 9 and thiosemicarbazide 10, derivatives of the 5-phenyl-1-(3-pyridyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid, were synthesized via hydrazide 8 with potassium cyanate and appropriate isothiocyanate, respectively. The structures of the synthesized compounds were confirmed by elemental analyses, IR, (1)H-NMR, and mass spectra. The results of the anti-inflammatory activity of the synthesized derivatives showed that most of the tested compounds 4-10 showed significant inhibition against carrageenan-induced rat paw edema in albino rats. Derivatives 4 and 8 showed promising results and were found to be equipotent or more potent than Indomethacin and Celecoxib as reference drugs at two dose levels, 5 and 10 mg/kg, and they have no ulcerogenic activity.     

盐酸阿那格雷的合成

用间氯苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺经缩合、环合、氯代及氧化反应制得6-氨基-2,3-二氯苯甲酸,再经环合、氯代、还原、取代、环合及成盐等反应制得抗凝血药盐酸阿那格雷,总收率约6.6％(以间氯苯胺计).     

盐酸曲唑酮的合成

间氯苯胺与二乙醇胺和氢溴酸反应得到1-(3-氯苯基)哌嗪二氢溴酸盐,再经烷基化得1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪单盐酸盐(4);另由邻氯吡啶与氨基脲盐酸盐反应制得1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(7)。4和7经缩合、成盐得到盐酸曲唑酮,总收率为30.4%(以间氯苯胺计)。     

盐酸头孢吡肟的合成

以7-ACA为起始原料,经六甲基二硅胺烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷进行取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐,再以丙酮为溶剂与苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM)缩合制得盐酸头孢吡肟,总收率59.4%.