结节性硬化症的遗传学研究进展

复习近几年结节性硬化症在临床和分子遗传学方面的研究进展,着重介绍了致病基因的定位,结构和基因产物,目前报道的基因突变的类型以及该致病基因具有肿瘤抑制基因的功能,并展望了进一步的研究方向和应用前景。     

结节性硬化症的遗传学研究进展

复习近几年结节性硬化症在临床和分子遗传学方面的研究进展,着重介绍其致病基因的定位、结构和基因产物、目前报道的基因突变的类型以及该致病基因具有肿瘤抑制基因的功能,并展望了进一步的研究方向和应用前景。     

结节性硬化症的基因突变研究

目的:研究2例中国汉族人结节性硬化症TSC1和TSC2基因的突变情况.方法:采用聚合酶链反应扩增2例结节性硬化症患者、患者家族中的正常人及100名健康对照者的TSC1和TSC2基因的全部外显子,并进行DNA测序分析.结果:家系I发现一个无义突变(nonsense mutation):TSC2基因第1372位碱基由胞嘧啶(C)突变为胸腺嘧啶(T),导致第458位氨基酸(精氨酸)处提前出现终止密码子.散发患者II发生了一处移码突变(frame shift mutation):TSC2基因第5238位与5255位碱基之间缺失CATCAAGCGGCTCCGCCA 18个碱基,其后密码子发生移位.结论:无义突变c.1372 C>T(p.R458X)和移码突变5238-5255 del 18 bp CAT CAAGCGGCTCCGCCA 1746 del HIKRLR可能是导致这2例患者临床发病的主要原因.     

结节性硬化症的基因突变研究

目的研究1例中国汉族人结节性硬化症TSC1和TSC2基因的突变情况。方法采用聚合酶链反应(PCR)扩增该例结节性硬化症患者、家族中的正常人以及100名健康对照者的TSC1和TSC2基因的全部外显子,并进行DNA测序分析。结果该例患者TSC1基因第15外显子存在C.1884-1887del AAAG(P.Leu628Leu fs X23)移码突变,引起读码框移位,并在其后第23位氨基酸处提前出现终止密码子TGA。家族中的正常成员及100名无关正常对照未检测出该位点突变。结论 TSC1基因的新缺失突变C.1884-1887del AAAG可能是导致患者临床发病的主要原因,该突变为新突变。     

结节性硬化症双生子中TSC2基因突变的检测

目的:对一对结节性硬化症双生子患者及其父母候选基因的突变进行检测,揭示该病的遗传基础。方法:采用聚合酶链式反应,扩增结节性硬化症双生子患者TSC2基因的全部外显子,以及内含子外显子交接区,进行DNA直接测序分析;利用限制性片段长度多态性(RFLP)技术检测了患者的父母和500个健康人的突变,并分析本突变是否和结节性硬化症有关。结果:双生子患者中均发现一个TSC2基因的错义突变c.G2032A,该突变导致TSC2蛋白678位的丙氨酸被替换为苏氨酸(p.A678T);RFLP结果显示患者的父亲有c.G2032A突变,500个正常人中有3人也携带此突变。结论:在结节性硬化症人群中发现TSC2基因新的突变,这一发现丰富了该基因引起结节性硬化症的突变谱。     

结节性硬化症

图1 鼻翼两侧及双脸颊、下颌、颈部出现散在针尖至粟粒大小暗色毛细血管扩张性坚韧丘疹,伴双侧鼻唇沟绿豆至黄豆大小菜花样丘疹;图2左侧腰骶部见约4cn·×5CIn大小不规则增厚性鲨鱼皮样淡黄色软斑块,周围见沿皮纹走向的散在约l～2cm大小条叶状白色丘疹;图3鼻翼旁丘疹组织病理示：真皮浅层毛细血管增生、扩张,胶原纤维组织明显增生（HE,100×）;图4腰骶部斑块组织病理示：真皮内胶原纤维增生明显,浅层血管周围稀疏淋巴组织细胞浸润（HE,40×）     

结节性硬化症

<正>患者男,14岁,广东惠州人。主诉:颜面、腰骶部渐进性增多皮疹5年。现病史:5年前,患者于左鼻翼部出现一米粒大小肤色丘疹,左侧臀部出现一约1.5 cm×0.5 cm大小长条状淡黄色软斑块,无痛痒,未予相关处理。后逐渐于鼻翼两侧、双面颊及下颌出现散在对称性分布的针尖至粟粒大小暗红色丘疹,伴双侧鼻唇沟出现绿豆至黄豆大小丘疹。原臀部黄色软斑块亦逐渐增至鸡蛋大     

结节性硬化症

结节性硬化症是一种常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。近年来分子遗传学的发展已证实该病具有遗传异质性,发现了两个致病基因位点(TSC_1和TSC_2)。该病可多系统受累,临床表现多种多样,涉及临床各科,易漏诊、误诊。文中就该病的有关问题作一综述。     

结节性硬化症

患儿男,8岁。主诉:面部皮疹4年,躯干部皮疹3年。病史:患儿自2岁始面部出现红色皮疹,逐渐增多,无自觉症状。3岁时其父母发现患儿腰骶部及背部出现皮疹,逐渐增大,无自觉症状,同时发现2处白斑,且逐渐扩大。自4岁始发作癫6次,每次发作均可自行缓解。曾在当地医院行脑电图检查,结果示有异常改变,具体情况不详。父母发现该患儿自幼行为怪异,少言,动作迟滞。患儿虽已经入学,但学习困难。体格检查:系统检查未见异常。皮肤科检查:面部可见散在分布数十个红色丘疹(图1A),直径2～10mm,触之较硬。皮疹以面中部为著。背部和腹部各有一树叶状椭圆形色素减…     

结节性硬化症双生子中TSC2基因突变的检测

目的:对一对结节性硬化症双生子患者及其父母候选基因的突变进行检测,揭示该病的遗传基础。方法:采用聚合酶链式反应,扩增结节性硬化症双生子患者TSC2基因的全部外显子,以及内含子外显子交接区,进行DNA直接测序分析;利用限制性片段长度多态性(RFLP)技术检测了患者的父母和500个健康人的突变,并分析本突变是否和结节性硬化症有关。结果:双生子患者中均发现一个TSC2基因的错义突变c.G2032A,该突变导致TSC2蛋白678位的丙氨酸被替换为苏氨酸(p.A678T);RFLP结果显示患者的父亲有c.G2032A突变,500个正常人中有3人也携带此突变。结论:在结节性硬化症人群中发现TSC2基因新的突变,这一发现丰富了该基因引起结节性硬化症的突变谱。     

结节性硬化症致病基因及基因突变研究进展

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种常染色体显性遗传病,典型临床特征是癫痫、智能减退、面部血管纤维瘤及各系统的错构瘤。该病具有遗传异质性,由TSC1或TSC2基因突变引起。TSC1编码错构瘤蛋白(hamartin),TSC2编码马铃薯球蛋白(tuberin)。这两种蛋白质在组织中广泛表达,于体内形成Hamartin-Tuberin复合体,若TSC1或TSC2基因发生突变,则影响Hamartin-Tuberin二聚体功能,使mTOR复合物1(mTOR complex 1,mTORC1)信号转导通路异常激活,导致结节性硬化症的发生。目前研究证实该病与TSC1或TSC2基因突变有关。该文就结节性硬化症的致病基因及基因突变研究进展作一综述。     

Hypomelanotic macules in tuberous sclerosis

Summary Hypomelanotic macules of the skin in tuberous sclerosis (TS) are caused by a complex process, involving the synthesis and maturation of melanosomes. A quantitative method was developed to investigate the maturation of the melanosomes at the level of the melanocytes. The method was tested on biopsies of hypomelanotic and adjacent normomelanotic skin from six patients with definite TS, and compared with other methods.In all patients, a statistically significant lower number of pigmented melanosomes was found per cross-sectioned melanocytic perikaryon and dendritic cell process in the hypomelanotic as compared to the normomelanotic skin. The relative numbers of stage III and IV melanosomes were decreased, and of stage II melanosomes increased in the hypomelanotic macule (also statistically significant). This indicates that it is possible to characterize the hypomelanosis in TS reliably, which may have diagnostic importance. In our hands, assessment of the size of the melanosomes did not show a statistically significant difference between hypo- and normomelanotic skin; the difference found with the DOPA technique was more evident, although not statistically significant.     

结节性硬化症基因诊断的研究进展

结节性硬化症是一种临床较常见的显性遗传病.近年来该病基因诊断技术发展迅速,并在探讨基因型一表型、发病机制、基因治疗等方面起着重要作用.综述近年来应用于结节性硬化症致病基因诊断的方法技术,并阐述及分析了各方法的基本原理、优缺点、临床适用情况及新近遗传学检测结果,为进一步研究结节性硬化症提供方法学依据及选择.     

外用西罗莫司治疗儿童结节性硬化症血管纤维瘤的疗效及安全性研究

目的 研究0.1%西罗莫司软膏治疗儿童结节性硬化症血管纤维瘤的临床疗效及安全性。方法 自制0.1%西罗莫司软膏。选取结节性硬化症面部血管纤维瘤患儿20例,予0.1%西罗莫司软膏外用,每天2次。分别于治疗4周、12周时,记录面部血管纤维瘤严重程度指数（FASI评分）、皮损治疗满意度及不良反应等。治疗前、治疗12周时,检测西罗莫司血药浓度、血尿常规、凝血功能、血生化及免疫指标。结果 治疗前、治疗4周、治疗12周时,20例患儿FASI评分分别为5.750 ± 1.175、4.400 ± 1.284和2.975 ± 1.543,治疗4周、12周时的FASI评分均较治疗前显著下降（均P < 0.000 1）,且治疗12周时显著低于治疗4周时（P < 0.000 1）。治疗12周时平均疗效指数（49.87% ± 22.08%）显著高于治疗4周时（24.43% ± 10.18%）,差异有统计学意义（t = 7.338,P < 0.01）。治疗12周时,皮损颜色明显变淡,体积明显缩小,瘤体数量减少,2例皮损完全消退。治疗4周时,10例对红斑减淡程度满意,3例对皮损体积改善满意,3例对皮损面积改善满意。治疗12周时,家长的满意度均提高。20例患儿治疗前后西罗莫司血药浓度均低于1.0 μg/L,无严重系统及皮肤不良反应发生。结论 0.1%西罗莫司软膏治疗结节性硬化症血管纤维瘤疗效显著,安全性好。     

Unsuccessful attempt to detect genetic mutation in tuberous sclerosis utilizing the polymerase chain reaction

Although tuberous sclerosis is supposed to be a phacomatosis inherited as an autosomal dominant trait, many cases develop without any affected parents or grandparents. In recent years, many vigorous investigations have been concentrated on finding the mutant gene, and possible candidate genes have been mapped on 9q34 and other chomosomes. In order to find a way of diagnosing asymptomatic carriers or patients, we tried to detect restriction fragment length polymorphisms (RFLPs) using the technique of polymerase chain reaction (PCR). We used a probe, MCOA12, which is located on 9q34 and has been known to show RFLPs in Caucasian tuberous sclerosis patients. However, we could not find a correlation between the phenotype and RFLP pattern in seven of eight families.     

q遗传性秃发／少毛症分子遗传学研究进展

遗传性秃发／少毛症是一组临床少见的遗传性脱发性疾病。近年确定多种遗传性秃发／少毛症的致病基因及其染色体定位,包括Marie—Unna型遗传性少毛症（U2HR,8p21．3）、常染色体显性遗传性单纯性少毛症（APCDDl,18p11．22;RPL21,13q12）、常染色体隐胜遗传性单纯性少毛症（DSG4,18q12．1;DSC3,18q21．1;LIPH,3q26—27;P2RY5,13q13—14;10q11．23—22．3;7p21．3-22-3）、常染色体隐陛遗传性羊毛状发（LIPH,3q26—27;P2RY5,13q13—14）、常染色体显性遗传性羊毛状发（KRT74,12q12—14）和毛囊性鱼鳞病一秃发一畏光综合征（MBTPS2,Xp22）。这些基因在毛囊发生和毛囊生长周期过程中具有重要的调控作用,各种致病性突变均可导致毛囊发生和生长异常,引起秃发／少毛症。     

典型结节性硬化症1例临床表型及基因变异分析

【摘要】 目的 收集1例典型结节性硬化症患者的临床资料并检测其致病基因变异。方法 收集患者临床资料,应用二代测序法对患者进行致病基因筛查,采用Sanger测序法验证,构建迷你基因质粒转染至人肾上皮细胞系293T细胞,提取RNA进行转录分析。结果 患者临床表型包括反复癫痫发作,伴面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、肺淋巴管肌瘤病、肾血管平滑肌脂肪瘤及多发性骨质硬化。二代测序提示患者TSC2基因存在可疑致病变异,经Sanger测序验证,患者TSC2基因第4号外显子存在c.336_336+15delGGTAAGGCCCAGGGCG杂合突变,其父母及100名无关健康对照未检测出该位点变异。该突变位点既往未见报道。迷你基因实验显示,患者TSC2基因mRNA序列发生改变,原4号外显子剪切位点丢失,插入74 bp内含子序列,使剪切位置后移90 bp（r.336delins336+16_336+90）。结论 TSC2基因第4号外显子c.336_336+15delGGTAAGGCCCAGGGCG杂合变异可导致异常剪切,可能是该结节性硬化症患者病因。     

Dermatological and genetic data in tuberous sclerosis: A prospective single-center study of 38 patients

BackgroundTuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic disorder involving the TSC1 or TSC2 gene. Skin signs are prominent, but dermatological data are scarce. This study aims to describe the cutaneous signs of TSC with the genotype.MethodsWe studied the dermatological characteristics of 38 patients with TSC at the University Hospital of Montpellier. We collected details of genotypic features.ResultsAll the patients presented at least one cutaneous sign. The dermatological examination alone was sufficient to establish a definite diagnosis of TSC based on the diagnostic criteria for 34/38 patients. No association was found between cutaneous signs and the presence of a TSC1 or TSC2 mutation. We noted skin signs that were poorly described in the disease, namely epidermal nevus in 3 patients, vascular malformation in 2 patients, and keratosis pilaris in 9 patients.DiscussionWhile several studies demonstrate a more severe neurological phenotype in TSC2 mutated patients, skin expression does not appear to differ according to the mutated gene. Further case reports and molecular genetic studies are needed to determine the link between epidermal nevus, vascular malformations, keratosis pilaris and TSC.     

Treatment of angiofibromas of tuberous sclerosis with carbon dioxide laser vaporization

The therapeutic approach to angiofibromas in tuberous sclerosis is a challenge for the Dermatologist. The latest treatment modalities include use of argon and carbon dioxide lasers. We describe the ease of an 18-year-old Caucasian boy with multiple angiofibromas on the face, treated with CO₂ laser with good cosmetic results.