基于质量源于设计理念的金银花水提液石灰乳沉淀工艺优化研究

该研究采用设计空间法优化金银花水提液的石灰乳沉淀工艺。该工艺的评价指标为6种有机酸总纯度和单位质量药材提取出的6种有机酸量。通过加权标准偏回归系数法筛选出碱液滴加速度、调碱pH、静置时间和静置温度为4个关键工艺参数。采用逐步回归法建立工艺评价指标与关键工艺参数的定量模型。通过Monte Carlo算法计算出基于概率的设计空间并进行验证。结果表明,在设计空间内操作能够保证石灰乳沉淀工艺品质稳定。该研究推荐石灰乳沉淀工艺操作空间为:碱液滴加速度1.00~1.25 mL·min~(-1),调碱pH 11.5~11.7,静置时间1.0~1.1 h,静置温度10.0~20.0℃。     

正交实验法优选北豆根总生物碱的提取精制工艺

目的 将北豆根总碱和北豆根碱作为考察指标,优选出一种简便易行、成本低、收率高的提取方法,使之适用于工业化生产.方法 以药材粒度、提取温度、提取时间、碱沉淀时最终的pH值作为考察因素,采用正交实验设计和酸提碱沉醇精制法进行工艺筛选.结果 药材粒度对实验结果影响最大,确定最终提取工艺为北豆根粗粉,于60℃温浸,每次1.5 h,共3次,碱沉淀时最终pH值为9.5.结论 该提取方法收率高,工艺稳定可行.     

确定性筛选设计结合设计空间法优化黄芩提取物的纯化工艺

药典中对黄芩提取物的精制过程许多工艺参数不明确,该研究采用确定性筛选设计结合设计空间法优化黄芩提取物的纯化工艺。首先采用确定性筛选试验,同时研究黄芩提取物的纯化工艺过程中的药液质量分数(X_1)、第一次酸沉pH(X_2)和第一次保温时间(X_3)等9个方法参数对黄芩水提物精制效果的影响。以黄芩苷得率为评价指标,用逐步回归法建立评价指标与方法参数的定量模型,并确定其中3个最关键的影响参数。然后以模拟实验测定误差法计算获得基于达标概率的评价指标与3个关键方法参数之间的设计空间并成功验证。最终所确定的3个关键参数为第二次静置温度,第一次静置温度和第二次酸沉pH。推荐的操作空间为第二次静置温度为5～7℃,第一次静置温度为13～15℃,第二次酸沉pH为1.5～1.7。在此操作空间范围内,黄芩提取物纯化工艺中黄芩苷得率达到80%以上,达标概率达到0.96以上。该研究优选了药典中黄芩提取物纯化工艺的各个参数对黄芩苷得率的影响,为工业生产黄芩提取物提供了参考。     

基于质量源于设计（QbD）理念研究参麦注射液醇提水沉工艺

目的基于质量源于设计(QbD)理念以及满意度算法优化参麦注射液醇提水沉工艺。方法使用危害及可操作性分析法对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估,筛选出乙醇体积分数、提取时间、醇料比为醇提关键工艺参数,静置体系pH值、静置温度、静置时间为水沉关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计建立2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型,根据各质量属性的合格标准计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并进一步用基于满意度函数的多指标优化算法优化确定最佳操作条件。结果对麦冬的醇提工艺而言,在设计空间范围内,乙醇体积分数89.0%、提取时间110 min,醇料比2.99时总体满意度最优,满意度为0.722。对混合水沉工艺而言,当物料pH值为4左右时,在2.0℃静置40 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.995;当物料pH值为5左右时,在2.0℃静置35 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.999。结论基于QbD理念以及满意度算法确定的最佳条件有利于在保证产品质量的同时最大化降低生产成本,本研究对指导中药的制药工艺研究与工业化生产具有参考价值。     

基于PB-CCD设计的化香树果序碱提酸沉提取工艺

目的:基于二水平析因-星点设计法(PB-CCD)优化化香树果序碱提酸沉提取工艺。方法:以鞣花酸含量为评价指标,采用PB设计试验,研究液料比、提取时间、提取温度、碱提液pH和酸沉液体积分数对化香树果序中鞣花酸提取率的影响;采用CCD设计对筛选出的因素进一步优化,确定化香树果序碱提酸沉提取的最佳工艺。结果:化香树果序碱提酸沉提取的最优工艺条件为液料比13∶1、提取时间80 min、提取温度85℃、碱提液pH 13、酸沉液体积分数10%。结论:基于PB-CCD设计确定的化香树果序碱提酸沉的最佳提取工艺模型预测性良好、提取工艺简便可行。     

痛安注射液组方药材白屈菜提取物精制工艺研究

目的优化痛安注射液组方药材白屈菜提取物精制纯化工艺,提高白屈菜提取物中白屈菜碱的量。方法分别考察平板直联式离心、高速管式离心、碟片离心不同离心技术方法,对白屈菜酸沉液分离的效果;分别考察不同pH值酸水液对白屈菜萃取干膏溶解效果的影响;分别考察减压滤过、高速管式离心、平板直联式离心不同分离方式对白屈菜酸水溶解液分离的效果;以白屈菜碱转移率、干膏得率为评价指标,确定可行的白屈菜碱精制纯化工艺。结果采用碟片离心技术对白屈菜酸沉液分离效果最好;酸水液pH值在3～4时酸溶解效果及白屈菜碱转移率最佳;高速管式离心对白屈菜酸水溶解液分离效果最好。结论该工艺制备白屈菜提取物,操作简单,稳定可行。     

超声辅助碱溶酸沉法提取铁苋菜总黄酮的工艺优选

目的: 优选超声辅助碱溶酸沉法提取铁苋菜总黄酮的工艺条件。 方法: 以芦丁为对照成分,采用紫外-可见分光光度法测定铁苋菜总黄酮含量。以总黄酮得率为指标,在单因素试验基础上,通过正交试验考察料液比、碱性提取液pH、温度、酸沉pH和时间对铁苋菜总黄酮提取工艺的影响。 结果: 铁苋菜总黄酮最佳提取工艺为料液比1:20,碱提液pH 11,温度60 ℃,酸沉pH 2.5,超声时间90 min,提取数1次;铁苋菜总黄酮提取量24.11 mg·g^-1,提取率达87.76%。 结论: 优选的提取工艺稳定可行、提取率高,为铁苋菜资源的开发利用提供实验依据。     

基于灰色关联分析法辨识中药生产过程关键工艺参数

目的应用灰色关联分析法辨识中药生产过程关键工艺参数。方法以热毒宁注射液生产过程中金银花、青蒿(金青)萃取工段为例,采用灰色关联分析法计算比较该工段各工艺参数对质量指标影响的重要性大小,并结合层次分析法与Spearman等级相关分析法相互验证。结果灰色关联分析法得出工艺参数对质量指标影响重要性的排序为萃取平均体积流量(X4)调酸后pH值(X2)萃取浓缩出膏温度(X7)醇沉浓缩浸膏质量(X1)盐酸质量(X3)萃取时间(X6)体积流量相对标准偏差(X5),与层次分析法得到的工艺参数排序的相关系数为0.893。根据工艺参数影响重要性大小,确定萃取平均体积流量、调酸后pH值、萃取浓缩出膏温度为金青萃取工段关键工艺参数。结论灰色关联分析法用于分析筛选中药生产过程关键工艺参数具有可行性,并能为下一步建立过程预测模型以及在线反馈调控提供理论参考依据。     

正交试验法优选槐花米中芸香苷水提取工艺

目的：对以水为溶剂碱提酸沉法提取槐花米中芸香苷的影响因素进行优选,为提取工艺优化提供参考依据.方法：以水为溶液,槐花米为原料,采用L18（37）正交试验对影响芸香苷提取收得率的诸因素进行优选,寻找芸香苷提取的最佳工艺条件.结果：经过实验,药材粉碎度、提取次数、提取水溶液的pH、酸沉时的pH值对产品收得率影响显著,影响提取收得率指标的因素为A＆gt;D＆gt;B＆gt;F＆gt;G＆gt;E＆gt;C.结论：提取最佳工艺条件为A3→D3→B2→F2→G1→E2→C3,即：药材为细粉、提取3次、提取水溶液的pH9、酸沉pH值4、结晶时间12小时、提取时间30分钟、水溶液的用量1：30倍.     

星点设计-效应面法优化酶法提取黄连中盐酸小檗碱工艺

目的研究黄连中盐酸小檗碱的酶法辅助超声提取工艺,并优化酶解工艺参数。方法采用果胶酶酶解后超声促提方法提取黄连中的盐酸小檗碱,在单因素试验的基础上,选取酶用量、酶解温度和酶解p H值为影响因素,通过星点设计-效应面法优化酶解工艺参数,并利用多元线性回归和二项式回归建立预测模型。结果最佳酶解工艺为酶用量1.33%、酶解温度45.8℃、酶解p H值2.68,在该优化条件下,盐酸小檗碱提取率为96.3%,与模型预测值(97.0%)相差0.7%。结论采用酶法辅助超声提取可充分提取出黄连中的盐酸小檗碱,且利用二项式回归所建立的模型具有较好的预测性。     

Critical process parameter identification of manufacturing processes of Astragali Radix extract with a weighted determination coefficient method

Objective: Critical process parameters (CPPs) identification is an important step of the implementation of quality by design (QbD) concept. There are many CPP identification methods, such as risk analysis method, sensitivity analysis method, multiple linear regression method, standard partial regression coefficient (SPRC) method, and so on. The SPRC method can consider multiple process critical quality attributes (CQAs) simultaneously, but the determination of CPP number is subjective. Therefore, new CPP identification method is still required. Methods: The manufacturing process of Astragali Radix extract, which contained water reflux extraction, concentration, and ethanol precipitation, was used as an example. First, the multiple process CQAs were determined to be the yield of pigment, dry matter, sugars, and active ingredients. Second, the potential CPPs were determined by a knowledge organization method. Plackett-Burman designed experiments were then performed. A weighted determination coefficient () method was presented to identify CPPs. In this method, the importance of different CQAs was considered. Process parameters were removed one-by-one according to their importance index. The decrease in was used to characterize the importance of the removed parameter. If the decrease of was less than a preset threshold, the removed parameter was not a CPP. Results: During the manufacturing process of Astragali Radix extract, the potential CPPs determined by the knowledge organization method were water consumption, reflux extraction time, extraction frequency, ethanol content, ethanol consumption, and concentration endpoint. Reflux extraction time, the first ethanol consumption, the second ethanol consumption, and the second ethanol precipitation refrigeration temperature were found to be CPPs using the weighted determination coefficient method with the threshold of 10%. Conclusion: Using the weighted determination coefficient method, CPPs can be determined with all the CQAs considered based on their importance. The determination of CPP number is more objective compared with the SPRC method.     

Critical process parameter identification of manufacturing processes of Astragali Radix extract with a weighted determination coeffcient method

Objective: Critical process parameters(CPPs) identification is an important step of the implementation of quality by design(Qb D) concept. There are many CPP identification methods, such as risk analysis method, sensitivity analysis method, multiple linear regression method, standard partial regression coefficient(SPRC) method, and so on. The SPRC method can consider multiple process critical quality attributes(CQAs) simultaneously, but the determination of CPP number is subjective. Therefore, new CPP identification method is still required.Methods: The manufacturing process of Astragali Radix extract, which contained water reflux extraction,concentration, and ethanol precipitation, was used as an example. First, the multiple process CQAs were determined to be the yield of pigment, dry matter, sugars, and active ingredients. Second, the potential CPPs were determined by a knowledge organization method. Plackett-Burman designed experiments were then performed. A weighted determination coefficient(R2 w) method was presented to identify CPPs. In this method, the importance of different CQAs was considered. Process parameters were removed one-by-one according to their importance index. The decrease in R2 wwas used to characterize the importance of the removed parameter. If the decrease of R2 wwas less than a preset threshold, the removed parameter was not a CPP.Results: During the manufacturing process of Astragali Radix extract, the potential CPPs determined by the knowledge organization method were water consumption, reflux extraction time, extraction frequency, ethanol content, ethanol consumption, and concentration endpoint. Reflux extraction time, the first ethanol consumption, the second ethanol consumption, and the second ethanol precipitation refrigeration temperature were found to be CPPs using the weighted determination coefficient method with the threshold of 10%.Conclusion: Using the weighted determination coefficient method, CPPs can be determined with all the CQAs considered based on their importance. The determination of CPP number is more objective compared with the SPRC method.     

壳聚糖絮凝沉降法对蒽醌类成分的影响

目的:研究壳聚糖絮凝沉降法对蒽醌类成分的影响。方法:选择大黄为研究对象,采用壳聚糖沉降法处理大黄水提液,以大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚质量分数和浸膏率为指标,选取药液质量浓度、壳聚糖加入量、药液pH为考察因素,通过正交试验优选壳聚糖絮凝沉降工艺;并与乙醇沉淀法比较。结果:优选的壳聚糖絮凝沉降工艺为药液质量浓度0.1 g.mL-1,壳聚糖加入量10%,药液pH 6。壳聚糖沉淀法和乙醇沉淀法均能较好地使水提液沉淀,但两者均会造成蒽醌类成分的损失,前者在降低浸膏率、保留有效成分方面优于后者。2种沉淀法纯化后,药液中蒽醌类成分与未纯化药液比较无显著性差异。结论:壳聚糖絮凝沉降法对蒽醌类成分影响较乙醇沉淀法小,可用于含蒽醌类成分中药的沉淀,但是否适合于大生产有待进一步研究。     

丹红注射液醇沉关键工艺参数筛选方法

目的:建立一种多指标综合方法,用于中药生产工艺中关键工艺参数的筛选.方法:以丹红注射液的醇沉工艺为例,通过因素筛选实验设计,建立描述7个工艺参数(浓缩液水含量、乙醇浓度、醇料比、加醇速度、搅拌速度、静置温度、静置时间)对醇沉上清液中羟基红花黄色素A和丹酚酸B的浓度、保留率等10种指标影响的数学模型,并以回归系数的绝对值之和综合评价各工艺参数的重要性.结果:确定了丹红注射液醇沉工艺的关键工艺参数为浓缩液水含量、乙醇浓度和醇料比.结论:建立的多指标综合评价方法能够较全面地对工艺参数的重要程度进行评价.     

影响穿心莲颗粒溶出行为的关键颗粒物理特性参数研究

 目的 研究颗粒的关键物理特性参数对穿心莲颗粒溶出行为的影响。方法 以穿心莲提取物为模型药物,采用不同的工艺分别与微晶纤维素/淀粉按质量比1∶1混合,分别采用摇摆挤压与高速搅拌湿法制粒,后测定颗粒的溶出行为。以脱水穿心莲内酯平衡溶出量与溶出速率常数为指标评价颗粒溶出行为,并采用逐步回归分析方法研究颗粒关键物理特性参数对溶出行为的影响。结果 颗粒的粒径、临界相对湿度、含水量、孔体积、密度是影响穿心莲颗粒中脱水穿心莲内酯溶出行为的关键物理特性参数。结论 穿心莲颗粒中脱水穿心莲内酯的平衡溶出量与颗粒d50及临界相对湿度呈负相关,与颗粒含水量成正相关;溶出速率常数与颗粒等体积平均径D及PV呈负相关,与振实密度成正相关。     

基于质量源于设计理念优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺

目的基于"质量源于设计"(quality by design,Qb D)理念,采用设计空间法优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺。方法首先将集粉率、水分含量及芍药苷、绿原酸、虎杖苷、丹酚酸B含量6个指标作为关键质量属性(critical quality attribute,CQA),采用Plackett-Burman(P-B)设计实验,通过加权标准偏回归系数筛选出进风温度、进样速率、药液密度为3个关键工艺参数(critical process parameter,CPP);再采用Box-Behnken设计实验,通过逐步回归法建立CQA和CPP间的数学模型。结果方差分析显示模型P值均小于0.05,失拟值均大于0.05,可以较好地描述CQA和CPP之间的关系。最后通过MonteCarlo仿真法计算获得基于概率的设计空间并验证。结论在工艺参数设计空间内操作能够保证参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺品质稳定,有助于提高批次间质量均一性,为产业化提供数据支撑。     

中药浸膏粉离散元模拟参数标定方法研究

目的采用离散元法(DEM)模拟中药浸膏粉休止角,确定颗粒之间、颗粒与几何体之间的接触参数。方法以生甘草浸膏粉、独活浸膏粉、微晶纤维素(MCC)和乙基纤维素(EC)4种粉末为研究对象,在Hertz-Mindlin with JKR Cohesion接触模型和颗粒缩放的基础上,通过Plackett-Burman设计筛选出对休止角模拟测定影响显著的接触参数,进而通过最陡爬坡设计确定关键接触参数的最佳区域。根据Box-Behnken试验结果,建立接触参数和模拟休止角之间的回归模型,优选最佳接触参数值并验证。结果筛选得到的关键接触参数为颗粒-颗粒滚动摩擦系数、颗粒-颗粒恢复系数和颗粒-不锈钢恢复系数,所建回归模型对休止角的标定范围为33.30°～43.64°,4种粉末休止角模拟测定值与实验值的相对误差绝对值均小于2.0%,表明所建标定方法准确可靠。结论证明了通过宏观物性参数间接标定中药颗粒体系DEM微观力学参数的可行性,为混合、输送等中药制药过程的精确模拟奠定了基础。     

正交设计结合药效学实验优选四君子汤颗粒水提及精制工艺

目的优选四君子汤颗粒最佳水提及精制工艺。方法采取正交试验法,以人参皂苷Rg₁、Re、Rb₁及甘草酸、甘草苷的含量及出膏率为指标,考察浸泡时间、加水量、提取时间、提取次数4个因素,优选四君子汤颗粒最佳水提工艺;以药液质量浓度、药液含醇量、醇沉时间为考察因素,优选四君子汤颗粒最佳水提醇沉工艺;通过干预脾虚证药效学实验对醇沉前后提取物进行比较。结果四君子汤颗粒最佳水提工艺为加10倍量的水浸泡60 min,煎煮3次,每次30 min;最佳水提醇沉工艺为水提滤液浓缩至1 mL药液相当于原药材0.5 g,药液含醇量为80%,醇沉时间为12 h。与模型组比较,四君子汤颗粒水提物组、水提醇沉物组大鼠唾液淀粉酶活性和血清胃泌素含量均显著升高(P<0.05),且能提高脾虚大鼠小肠木糖吸收功能(P<0.05);与四君子汤颗粒的水提物组比较,四君子汤颗粒水提醇沉物组D-木糖排泄率有显著性差异(P<0.05),但唾液淀粉酶活性和血清胃泌素含量无显著性差异(P>0.05)。结论四君子汤颗粒不宜采用醇沉工艺进行精制,因此,选择水提工艺作为四君子汤颗...     

燀苦杏仁标准汤剂质量与其饮片指标成分苦杏仁苷的相关性探讨

目的应用数学模型研究燀苦杏仁标准汤剂质量与其饮片中指标成分苦杏仁苷含量之间的相关性。方法制备燀苦杏仁标准汤剂,利用Design-Expert 8.0.6软件建立饮片出膏率、标准汤剂中苦杏仁苷含量、苦杏仁苷转移率分别与饮片中苦杏仁苷含量之间的3个线性回归模型。结果燀苦杏仁饮片出膏率为8.97%~12.12%;标准汤剂中苦杏仁苷含量为21.74%~30.32%;苦杏仁苷转移率为70.39%~90.54%。建立的3个线性回归模型R2均大于0.8,各项偏回归系数检验P值均小于0.05,具有显著性。3个线性回归模型均具有较好的准确性,预测值和实测值的相对偏差不大于10%,平均相对偏差不大于5%。结论该研究可预测不同燀苦杏仁饮片制备所得标准汤剂的质量,为制定其标准汤剂的质量标准提供一定参考价值。     

紫苏叶中咖啡酸存在状态与其纳滤传质过程的相关性

目的 研究紫苏Perilla frutescens叶中咖啡酸存在状态与其纳滤传质过程的相关性。方法 以紫苏叶中的咖啡酸为研究对象,改变溶液酸碱度调节咖啡酸游离-解离比例,收集不同存在状态下相应初始浓度和操作压力产生的截留率及其膜通量,基于纳滤分离中的溶解-扩散效应和电荷效应理论,构建截留率与传质系数线性方程,拟合传质系数与初始浓度的相关性,并建立基于操作压力和浓度预测咖啡酸截留率的数学模型,通过紫苏叶水提液验证其适用性。结果 操作压力与膜通量存在线性关系,在电荷效应和溶解-扩散效应的双重作用下,咖啡酸传质系数与初始浓度呈正相关,解离状态下的咖啡酸传质系数小于游离态及解离-游离共存态,同时,在传质系数与初始浓度呈幂函数相关的基础上,建立的纳滤传质数学模型预测的紫苏提取液中咖啡酸截留率与实验值接近。结论 咖啡酸传质系数与存在状态和初始浓度相关,以咖啡酸为例建立的纳滤分离预测模型预测效果好,为热敏性中药成分的纳滤分离提供理论支撑。