低氧与白血病细胞分化、凋亡

造血是一个精细的调控过程，骨髓中不成熟的祖细胞最终分化成熟进入外周血。大多数外周成熟的血细胞如中性粒细胞的生存期较短，以严格地调控其在外周血的正常数量。这就需要造血祖细胞适度的增殖、分化成熟或发生凋亡。造血祖细胞上造血基因精细的协调的相互作用构成了这一复杂的造血过程。白血病是由于基因突变所致的一组恶性造血性疾病，基因突变解除了增殖抑制，使细胞分化受损，造血祖细胞存活。如急性髓细胞白血病（AML）是髓系祖细胞完全或部分阻滞于分化／成熟的不同阶段，细胞在这些阶段发生基因突变，特别是不同类型的特异性的染色体易位，常导致异常的融合蛋白的产生。     

AML1融合基因致白血病作用

急性白血病是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的一组高度异质性疾病. 在人类急性白血病的65%病例中,可以发现有特异性的染色体易位.经研究发现染色体重排后形成的融合基因可以上调或降低激酶的活性、引起细胞信号传导改变和调节转录因子活性.急性髓白血病(acute myeloid leukemia 1,AML1)基因定位于21q2.2.急性白血病中AML1基因异常的比例较高,在急性髓白血病伴染色体突变的病例中占18%,30%的M2型有(8;21)的易位.本文通过对AML1的功能与其融合基因作用作一综述.     

慢性粒细胞白血病的分子生物学研究

慢性粒细胞白血病(CML),是造血干细胞克隆恶增生性疾病.Ph染色体是CML的重要标志,其实质是第9号染色体和经22号染色体相互易位,从而使第9号染色体上大部分的c-ab1原癌基因,易位到22号染色体的bcr基因上,形成一个融合的bcr/ab1基因.该基因经转录后,翻译成分子量为210kD的蛋白质(P210bcr/ab1),P210bcr/ab1是具有活跃的酪氨酸激酶活性的蛋白.这种蛋白使细胞调控系统发生紊乱和抑制细胞凋亡(1),这可能是正常细胞恶变成白血病细胞的重要环节.     

白血病的基因诊断

近年国内外的临床工作者都发现,大部分白血病存在某种染色体易位,易位可以产生新的融合基因,编码融合蛋白。利用这些标志可以诊断不同类型的白血病。世界卫生组织（WHO）2000年白血病分类方案已经将染色体易位作为最重要的指标之一。检测染色体易位形成的融合基因比较容易而且敏感,已经直接用于白血病的诊断。白血病的基因变异往往同时伴有特征性的形态学异常和独特的临床特点,和临床治疗的关系非常密切。了解这些特点才能准确诊断和治疗白血病。     

期刊文摘

鱼藤素对U937细胞细胞周期及核孔蛋白Nup98和Nup88的调控作用[陈燕,刘红利,崔国惠等.中华血液学杂志,2007,28(2):115～118]为探讨鱼藤素对人类白血病细胞株U937细胞体外抗癌作用的分子机制,采用MTT法检测细胞增殖活性,流式细胞术检测细胞周期分布,激光共聚焦显微镜检测Nup98和N     

慢性髓性白血病基因治疗

攻击慢性髓性白血病(CML)的新型基因疗法将于1998年6月开始进行临床试验。试验的核心是一种逆转录病毒的结构——使甲氨蝶呤耐受基因与针对CML的BCR/ABL基因重新排列特性的反义序列相结合。 CML的癌细胞含有异常小的费城染色体,是第9与第22染色体长臂之间易位的结果。易位融合了部分ABL基因与部分BCR基因。此融合基因的蛋白产物的活性持久,并且与CML的发生有关。     

藤黄酸对急性白血病细胞U937增殖和凋亡的影响及对核孔蛋白Nup88的调控作用

目的 观察藤黄酸对白血病细胞株U937增殖和凋亡的影响及其对核孔蛋白Nup88的调控作用,研究藤黄酸诱导凋亡作用与其调节Nup88的相互关系.方法 采用MTT比色法检测细胞增殖活性,Annexin-V FITC/PI双标法及Hoechst 33258染色法分析细胞凋亡的改变,流式细胞术分析细胞周期和细胞内核孔蛋白Nup88的改变,RT-PCR检测藤黄酸对白血病细胞内Nupp88基因表达的调控作用;共聚焦显微镜观察Nup88蛋白的细胞分布情况.结果 藤黄酸能明显抑制U937细胞的增殖,其抑制作用呈时间、剂量依赖性,其24 h的IC50为(1.019±0.134)mg/L;此外,藤黄酸还具有诱导U937细胞凋亡和G0/G1期阻滞的作用.核孔蛋白Nup88弥漫分布于白血病细胞的核浆之间,以细胞浆和核膜为主,经藤黄酸干预后,Nup88的蛋白和mRNA表达水平明显下降,主要集中于核膜的胞浆面,偶见胞浆中表达.结论 藤黄酸能明显抑制U937白血病细胞的增殖,并诱导其凋亡.而藤黄酸诱导的核孔蛋白Nup88的重新分布以及表达量的下调可能参与了其诱导凋亡作用.     

早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α融合基因及其在急性早幼粒细胞白血病临床中的应用

正常情况下,早幼粒白血病基因与维甲酸受体α基因均存在于正常的细胞中,其表达产物对细胞的生长发育均具有十分重要的调控作用。在绝大多数急性早幼粒细胞白血病发病过程中,由于某种原因引起17号染色体与15号染色体之间产生移位,从而导致早幼粒白血病基因与维甲酸受体α基因融合形成早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α融合基因,它与急性早幼粒细胞白血病的发生、发展、诊断、治疗以及预后判断等临床关系十分密切。     

慢性粒细胞白血病的治疗现状及进展

慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞的克隆性恶性肿瘤.在1960年,Nowell和Hungerford首先发现CML病人具有获得性的染色体异常,名之为费城染色体（Philadelphia,Ph）.1973年,Rowley发现它是9号和22号染色体长臂间交互易位的结果,即t（9;22）（q34;q11）.1983年以后,证实了9号染色体上c-abl与22号染色体上bcr基因交互易位,在22号染色体上所形成的BCR-ABL融合基因,表达P210^bcr/abl融合蛋白,有很强的酪氨酸激酶活性,可使一系列信号蛋白发生持续性的磷酸化,导致白血病的发生.CML病人经历慢性期、加速期、急变期三个阶段,各自的中位数时间分别为3～4年;6～9个月;3～6个月.CML治疗不能满足于完全血液学缓解（CHR）,还要达到完全细胞遗传学缓解（CCR）,进而提高CML分子学缓解率达到治愈的目的.     

慢性粒细胞白血病治疗进展

慢性粒细胞白血病(CML)是一种多潜能造血干细胞恶性克隆性疾病，ph染色体是其特征性细胞遗传学标志，其实质为9号染色体上的一段含C-abl原癌基因的染色体移位至22号染色体．与22号染色体断端的断裂点集中区(bcr)连接，形成bcr／abl融合基因，其编码的P210或P190 BCR／ABL蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，引起多方位信号传导通路异常，进而引发粘附功能缺陷，有丝分裂原激酶活化和凋亡抑制等，     

慢性粒细胞白血病的发生机制及治疗策略

慢性粒细胞白血病(CML)是人造血干细胞发生的一种恶性肿瘤,临床上慢粒是以异常的、不成熟的恶性造血祖细胞的大量增生为特征。病理特征是因第九与第22位染色体易位{t(9:22)}形成的pH~1染色体,该染色体易位产生的BCR/ABL融合基因表达的具有高酪氨酸激酶活性的p210~(BCR/ABL)融合蛋白是慢粒发生的分子基础,它能结合或激活细胞内多种信号相关的分子,为造血细胞的恶性转化必要而充分的条件。该病的p210~(BCR /ABL)是通过什么分子机制引起这些变化仍不清楚,目前临床上除干细胞移植外尚无治愈的方法。     

急性白血病治疗新进展

近 2 0年来对于急性白血病治疗己经取得了很大进展 ,尤其在诱导分化、联合化疗、造血干细胞移植、逆转耐药性、检测微量残余白血病细胞、使用生物反应调节剂、抗血管生成药物和抗白血病特异性抗原的单克隆抗体等方面的多种综合治疗方法 ,已在Ⅰ /Ⅱ期临床试验中取得了可喜的疗效 ,为治疗急性白血病开辟了广阔的前景。1　ＢＣＲ/ＡＢＬ酪氨酸激酶特异性抑制剂的应用　　现已知道慢性髓细胞性白血病(ＣＭＬ)第 9号与第 2 2号染色体长臂末端相互易位后形成的融合基因ＢＣＲ/ＡＢＬ ,其翻译产物Ｐ2 10所具有的酪氨酸激酶活性较正常的ｃ ａｂｌ基…     

Ph阳性急性白血病分子生物学及临床特点

Ph染色体存在于95％慢性髓性白血病中,随着近年来MIC分型在临床中的广泛应用,发现其在急性白血病的患者中也有一定的检出率。Ph染色体由第9号和第22号染色体易位,即t（9;22）（q34;q11）形成,这种易位在第22号染色体上形成了融合基因BCR-ABL,在第9号染色体上形成了融合基因ABL-BCR。BCR-ABL编码的融合蛋白具有比C-ABL编码的蛋白更强的酪氨酸激酶活性,这与Ph阳性急性白血病（AL）的发病有关。ABL-BCR融合基因的功能尚未被阐明。Ph染色体见于10％～20％成人急性淋巴细胞（舭）,2％～5％儿童ALL及2％～3％急性髓性白血病（AML）,从分子遗传学角度来看,Ph阳性急性白血病具有异质性。     

急性早幼粒白血病染色体易位的分子机制及其检测技术

非随机染色体异常在人类恶性造血系统疾病的发病机制中起着关键作用.已证实95%以上的急性早幼粒白血病(APL)患者有t(15;17)(q~(22);q~(21));少数APL患者则有t(11;17)(q~(23);q’~(21)).t(15;17)是由于15号染色体的早幼粒白血病(PML)基因及17号染色体的维甲酸受体a(RARa)基因发生断裂,形成一个新的PML—RARa融合基因,并由此编码融合蛋白.t(11;17)则是因11号染色体的编码锌指蛋白(PLZF)基因与RARa基因融合成     

早幼粒细胞白血病基因研究近况与展望

<正> 急性早幼粒细胞白血病(Acute promydocyt-ic leukaemia,APL)细胞中存在着一种特异性的染色体易位t(15;17)(q22;q12-21)。它使位于15号染色体上的早幼粒细胞白血病(Promyelo-cytic leukaemia,PML)基因和17号染色体上的维甲酸受体α(Retinoic acid receptor α,RARα)基因发生并置,结果形成PML-RAR α融合基因。人们早就认定RAR α是一种细胞内受体,它与维甲酸结合后可以调节基因的表达,参与髓系细胞的分化。本文就近年来PML基因研究近况加以综述。     

急性白血病的研究进展

<正>1 发病机制 急性白血病发病机制的研究已延伸到分子生物学水平。近年来,分子生物学研究有许多新的进展,尤其是在细胞凋亡、造血基因调控及形态发育基因调控,对探讨和揭示急性白血病的发生机制具有现实的作用。 1.1 细胞凋亡 急性白血病是由于髓系或淋系祖细胞的失控,呈克隆性扩张被阻滞于一定的分化阶段而发生的。研究表明,细胞活动除此之外,还存在细胞的程序化死亡,即细胞凋亡。由于细胞凋亡受到抑制细胞堆积而形成肿瘤。生物学研究证实t(14;18)染色体易位造成凋亡抑制基因bcl-2的高表达。原癌基因e-mye与肿瘤抑制基因p53都与凋亡调控有关,且这2个基因的表达     

转录因子LMO2与LYL1在髓系白血病细胞的异常表达与相互作用

目的 探讨转录因子LMO2与LYL1在髓系白血病细胞的表达、相互作用及意义.方法 荧光实时定量聚合酶链反应、基因转染与免疫共沉淀实验等.结果 LMO2在51.1%的未缓解急性髓系自血病(AML)患者表达增强,LYL1在62.2%的AML患者表达增强,二者共同高表达的患者比例为31.1%,表达水平有正相关性.基因转染实验显示LMO2与LYL1的表达相互激活.应用免疫共沉淀证明髓系白血病细胞中LMO2-LYL1复合物的存在.结论 LMO2与LYL1在白血病细胞的表达异常和相互作用可能是引起髓系造血细胞增殖分化异常的重要因素.     

Bcl—2家族

<正>1984年Tsujimoto等从人类滤泡性淋巴细胞瘤中t(14;18)染色体易位的断裂点克隆到Bcl-2基因.在此易位中,Bcl-2基因在正常的18q21易位到14q32与免疫球蛋白重链(IgH)并列形成头尾结构,这一异常融合导致淋巴瘤细胞中Bcl-2基因的转录激活和蛋白产物过度表达.这是第一个被发现的细胞凋亡抑制基因.Bcl-2基因产物由2个外显子编码,5’端外显子由-50kb内含子与第2个外显子分开,后者含有一段很长的3’端非翻译区,因此Bcl-2开放阅读框架的大部分位于5’端外显子内.根据cDNA推测,Bcl-2编码Bcl-2-a和Bcl-2-β两种蛋白,但仅前者在细胞和组织内被发现.Bcl-2蛋白是一种跨膜蛋白,含有239个氨基酸,分子量约26kD.其羧基端附近具有19个疏水氨基酸区域.以Bcl-2的研究为基础,这一家族的新成员不断被发现.它们之间的同源性集中于2个区域,分别称为BH1和BH2.另外,这些基因的蛋白产物大多在羧基端含有一段疏水的氨基酸链,并且均为膜蛋白.Bcl-2的亲膜能力归根于它的氨基酸疏水链.这些共同特点,可能是其参与细胞凋亡调控的关键所在.下面简介一下Bcl-2家族的其他成员.     

TGF-β/Smads信号转导与白血病细胞的关系

转化生长因子β(TGF-β)是一种多功能的细胞因子,参与细胞的生长、分化、衰老、凋亡、伤口愈合、胚胎发育等多方面的调节.TGF-β作为一种肿瘤抑制信号,在实体肿瘤中有信号降低或异常表达,在正常、异常造血中也有调节作用.TGF-β抑制细胞生长的作用贯穿于整个正常造血过程,能将细胞稳定在静止期,是细胞周期抑制物,下调造血刺激因子及肿瘤蛋白的表达.在异常造血过程中,TGF-β/Smads信号通路组成部分的突变失活或TGF-β表达下调导致TGF-β/Smads信号转导通路破坏,肿瘤细胞得以异常生长和分化.PML-RARα能通过抑制nPML和cPML途径来抑制急性早幼粒细胞白血病的TGF-β信号转导及其功能.当全反式维甲酸治疗PML-RARα表达降低后,TGF-β信号转导又可恢复.     

慢性髓性白血病的治疗现状

慢性髓性白血病(CML)是第一个阐明的获得性分子学异常疾病. 由于9号和22号染色体易位[t(9;22)]形成BCR-ABL融合基因及其所表达的BCR-ABL融合蛋白,即P210具酪氨酸蛋白激酶活性,促使髓系细胞增殖,导致CML的发生.因此,CML也是迄今为止最好的白血病分子病理模型,为在分子水平寻找相关治疗措施提供了可能.临床上数十年来,由于新药的相继问世及造血干细胞移植和供者淋巴细胞输注的开展,CML的治疗正在不断改进和完善.本文将对传统的治疗方法进行评价,同时介绍已较成熟的新药及新疗法.