CAG动态突变及相关疾病

ＣＡＧ重复扩展可导致多种疾病，本文仅就这些疾病的临床特征、遗传特征及可能的机制作一简要综述。     

动态突变的产生、致病作用及主要相关疾病

基因内或侧翼序列的一些 DNA重复序列与许多人类遗传病的发病有关。这些 DNA重复序列主要包括 CAG、CCG、CTG等三核苷酸重复序列 ,以及其他长度不等的小卫星、微卫星重复序列等。它们的拷贝数在世代传递的过程中发生扩增 ,并常在体细胞中发生长短不等的扩增而造成体细胞的嵌合性。这种不稳定的突变形式称为动态突变。发生动态突变的DNA重复序列通过导致基因功能丢失或获得异常表达产物等途径致病。目前已知的动态突变疾病大约有 2 0种。本文就动态突变有关的新进展作一论述。     

动态突变的产生、致病作用及主要相关疾病

基因内或侧翼序列的一些DNA重复序列与许多人类遗传病的发病有关。这些DNA重复序列主要包括CAG、CCG、CTG等三核苷酸重复序列．以及其他长度不等的小卫星、微卫星重复序列等。它们的拷贝数在世代传递的过程中发生扩增．并常在体细胞中发生长短不等的扩增而造成体细胞的嵌合性。这种不稳定的突变形式称为动态突变。发生动态突变的DNA重复序列通过导致基因功能丢失或获得异常表达产物等途径致病。目前已知的动态突变疾病大约有20种。本文就动态突变有关的新进展作一论述。     

非编码区三核苷酸重复序列动态突变及相关疾病机制的研究进展

三核苷酸重复序列普遍存在于真核生物基因组。三核苷酸重复序列的动态突变与多种人类遗传疾病密切相关。这种动态突变可发生在基因的编码区和非编码区。非编码区三核苷酸动态突变引起的疾病有脆性X综合症 (FragileXsyndrome)、强直性肌营养不良症 (DM )、Friedreich共济失调 (FRDA) ,其遣传不稳定机制为发夹模式和重组修复 (基因转变 )模式     

动态突变的产生机制及其在人类中的致病作用

现已发现许多人类遗传病的分子致病原因是由于重复ＤＮＡ拷贝数的增加，即动态突变所致，其中包括脆性Ｘ综合征、肌强直性营养不良症、亨迁顿舞蹈症，以及一种类型的癫痫病。重复ＤＮＡ顺序可产生一种所谓的动态突变。这种类型的突变已不再局限于三核苷酸重复顺序，因为已发现不同长度的重复序列都可增加拷贝数。本文就动态突变产生的过程以及在人类遗传病中的致病作用做一论述。     

动态突变的产生机制及其在人类中的致病作用

现已发现许多人类遗传病的分子致病原因是由于重复ＤＮＡ拷贝数的增加，即动态突变所致，其中包括脆性Ｘ综合征、肌强直性营养不良症，亨迁顿舞蹈症，以及一种类型的癫痫病。     

K-Rod动态稳定系统治疗腰椎退行性疾病的中期疗效

目的 探讨K-Rod动态稳定系统治疗腰椎退行性疾病的中期疗效及其对邻近上位节段的影响。方法 回顾性分析昆明市第一人民医院骨科2011年2月至2013年6月65例采用K-Rod动态稳定系统治疗腰椎退行性疾病患者的临床资料。其中，男31例，女34例，年龄21 ～ 73岁，平均（53.4±10.8）岁；融合组（n=21），非融合组（n=20），“融合+非融合”组（n=24）。记录术中失血量、手术时间、住院时间及并发症；根据术前及各随访时间腰痛、下肢痛VAS评分，ODI评分评价临床疗效。比较3组病例术前及随访时间腰椎侧位X线片、腰椎MRI手术及邻近上位节段椎间隙高度、椎间盘退变Pfirrmann''s分级情况。结果 经72 ～ 84个月，平均（72.0±8.6）个月随访。3组组内术后3、6个月及末次随访时腰痛、下肢痛VAS评分及ODI评分与术前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。末次随访时，腰痛、下肢痛VAS评分改善率，融合组为66.4%、76.7%，非融合组为84.4%、72.4%，“融合+非融合”组为70.8%、77.8%；邻近上位节段椎间盘退变Pfirrmann''s分级：非融合组、“融合+非融合”组与术前比较差异无统计学意义（P>0.05），融合组与术前比较差异有统计学意义（P<0.05）。手术节段椎间高度指数: 3组组内术后1周与术前比较，差异有统计学意义（P<0.05），术后3个月、6个月、末次随访时与术后1周比较差异无统计学意义（P>0.05）。邻近节段椎间高度指数：非融合组、“融合+非融合”组术后1周、3个月、6个月、末次随访时与术前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；融合组末次随访与术前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 应用K-Rod动态稳定系统对腰椎退行性疾病行非融合及“非融合+融合”术治疗，中期随访疗效良好，一定程度上可延缓邻近节段椎间盘退变，对退变的椎间盘有一定的保护作用。     

内质网应激介导神经变性疾病错折叠蛋白的神经毒性

神经变性疾病(neurodegenerative diseases,NDD)的共同病变基础是细胞内的蛋白处理机制失效而出现错折叠蛋白的集聚并产生神经毒性[1].环境毒素作用、氧化损伤、线粒体功能失常、胞内Ca2 失衡等因素均可能与NDD的发病有关[2].但面对错折叠蛋白,细胞必然通过内质网启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),这就提示我们内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERstress)可能在NDD发病过程中起关键作用.近期研究表明,内质网应激广泛存在于各种NDD中,并介导错折叠蛋白产生神经毒性及细胞凋亡作用.这里我们主要对内质网应激在发病率最高的3种NDD中所起的作用加以阐述,以期为未来NDD的研究及治疗提供切实可行的思路.     

脆性X综合征的分子遗传学兼述新的遗传机制—动态突变

脆性X综合征（fragileXsyndromeFraXS）是家族性智力低下常见的病因。由于X染色体缺陷导致智力低下的遗传使1／2500的男性受累，并使互／200的女性有成为携带者的风险[1]。FraXS很难用简单的孟德尔规律来说明，它表现出独特的遗传特征。该疾病与位于Xq27s处的一个叶酸盐敏感位点的表达相关。由于脆性X基因奇特的表型表达与脆性部位xqz7s的紧密连锁，以及它们难以捉摸的分子结构和无规律的传递引起了遗传学和临床医学家的共同兴趣。随着九十年代现代遗传学及分子生物学技术应用于该领域，特别是获得了胎性X的基因克隆，使对脆性X综合征…     

脉络丛的作用及其与中枢神经系统疾病的关系

脉络丛(CP)处于血液和脑脊液之间,不但构成了血脑脊液屏障,也通过分泌脑脊液影响和调节脑组织内环境稳态。近年来发现CP与脑内代谢物清除、神经营养、神经再生、免疫监视、生物节律均有关。脉络丛的结构和功能异常也被发现与神经变性疾病、脑室出血、精神疾病等多种中枢神经系统疾病的发生和发展有关联。本文将对脉络丛的作用及其与中枢神经系统疾病的关系进行综述。     

无机多聚磷酸盐在神经变性疾病中的作用、机制及潜在应用

无机多聚磷酸盐(inorganic polyphoshpate,polyP)是由磷酸根通过高能磷酸键连接而成的线状聚合物[1].在生物出现之前polyP就已经存在于地球.在早期地球的高压和干燥环境中能产生polyP,比如在类似地球早期环境的火山口存在polyP.polyP的广泛存在表明其在生物的起源和生存方面起到非常关...     

细胞因子在神经系统相关疾病发病中的作用

免疫系统与神经系统间的相互作用机制一直是研究的热点之一,其中主要由免疫系统产生的细胞因子在免疫与神经两大系统的联系中起到了重大作用,同时在神经系统相关疾病的发病机制中起到了重要作用.本文针对细胞因子在神经系统相关疾病的发病机制中的作用进行了综述.     

遗传性弥漫性胃癌相关基因表达及突变分析

目的研究遗传性弥漫性胃癌相关基因表达及突变,探讨遗传性弥漫性胃癌家系发病的分子遗传学机制。方法免疫组织化学S-P法检测该家系先证者胃癌组织中E-cadherin、β-catenin、SMAD4、TP53和ANXA10蛋白的表达情况,PCR扩增结合DNA测序筛查E-cadherin、SMAD4、P53和ANXA10基因的所有编码序列以及外显子-内含子交界处序列的种系突变情况。结果与先证者癌旁组织相比,癌组织中E-cadherin、SMAD4、TP53和ANXA10蛋白表达缺失,β-catenin表达降低。检测到SMAD4基因一个新的多态性位点即第1内含子24位碱基出现杂合性AG的改变,E-cadherin基因和ANXA10基因只检测到一些已知多态,未发现种系突变,P53基因未发现任何突变。结论 E-cadherin、β-catenin、SMAD4和ANXA10蛋白异常表达,提示它们可能参与遗传性弥漫性胃癌家系的发病机制,但排除了E-cadherin、SMAD4和ANXA10基因外显子突变导致该病发病的可能性。     

ARX基因突变及相关疾病的研究进展

ARX(aristaless- related homeobox)基因位于人类X染色体短臂(Xp22.13),包含5个外显子,其编码的蛋白质(ARX蛋白)含有562个氨基酸,该蛋白质为转录调节因子,调节大脑的发育.ARX基因突变与多种疾病相联系,如X连锁婴儿痉挛症、X连锁的肌阵挛性癫痫伴随强直状态和智力障碍、X连锁的非特异性精神发育迟滞、早期婴儿肌阵挛脑病、Partington综合征、Proud综合征等.目前国外已有大量关于ARX基因突变及相关疾病的病例报道和研究.此文将对ARX基因突变及相关疾病的研究进展作一综述.     

与神经系统相关的儿童线粒体疾病

王艺教授欢迎Ton教授和迟景上教授参加2010年上海神经精神国际论坛,并受邀参加由《中国循证儿科杂志》编辑部组织的线粒体疾病的现状专家对谈录。随着检测技术的发展,能量代谢性疾病越来越引起内科医生的重视,尤其是线粒体疾病,由于多数累及中枢神经系统,但其表现型多样,临床认识非常有限,请Ton教授结合您在2010年上海神经精神国际论坛上的这方面专题报告中的系列疾病做一介绍。     

眼睛动态检测系统在神经疾病定位诊断中的初步应用

目的:探讨光反射传导径路出现异常引起眼睛变化的特点,研究眼睛的动态检测对光反射传导径路出现异常的神经性病变定位诊断的价值。方法:观察分析病例,在暗视条件下,应用本课题组设计的眼睛动态检测系统检测病例的瞳孔及其对光反射。瞳孔对光反射检查是在左右两侧分别给予光刺激时,定量检测双侧眼的瞳孔变化情况。检测的特征值包括瞳孔初始直径(D0)、瞳孔收缩速度(V)等。根据其眼睛的动态变化情况,作出传导径路出现神经病变的定位分析。结果:病例的瞳孔大小和瞳孔对光反射都出现了异常现象,但各自有不同的特点。病例C的左侧瞳孔明显小于右侧,左眼的直接对光反射消失、间接对光反射也消失;右眼直接对光反射存在、间接对光反射也存在。病例D的右侧瞳孔明显小于左侧,右眼直接对光反射消失,间接对光反射虽然幅度小,但存在;左眼直接对光反射存在,间接对光反射消失。结论:眼睛动态检测可起到对光反射传导径路异常的神经疾病定位分析和鉴别诊断的重要作用。     

分子伴侣介导的自噬与疾病的相关研究进展

分子伴侣介导的自噬（CMA）是一种特异性依赖于溶酶体的降解方式。通过靶向底物的KFERQ基序,CMA负责降解约30%的胞质蛋白,包括一系列与肿瘤发生、代谢、免疫和神经退行性疾病相关的蛋白。CMA的功能异常与恶性肿瘤、神经退行性疾病、代谢综合征及免疫功能紊乱等疾病有关。鉴于CMA功能障碍与肿瘤发生及神经退行性疾病的内在联系,CMA被认为是治疗恶性肿瘤和神经退行性疾病的重要靶标。     

常染色体显性小脑性共济失调致病基因动态突变位点三核苷酸重复变异的研究

目的 探讨毛细管电泳技术在动态突变位点检测中的技术问题,并分析常染色体显性小脑性共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxias,ADCA)患者与正常对照人群脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)1,2,3,6,7亚型的致病基因动态突变位点三核苷酸重复数的分布范围,以期为今后标准化ADCA基因检测技术及中国人群制定相关基因动态突变量化标准提供依据.方法 以263个ADCA家系的先证者及261个无亲缘关系的正常对照为对象,应用荧光PCR-毛细管电泳及DNA测序技术进行上述SCA致病基因内动态突变位点基因分型,统计分析不同对照下各基因动态突变位点毛细管电泳检测重复数与DNA测序结果的差异,以及各基因三核苷酸重复特点及重复次数分布范围.结果 以DNA测序所确定的重复次数为标准,SCA各致病基因动态突变位点的PCR产物在毛细管电泳中,迁移率均大于GC含量相对均衡的分子量内标片段,其中SCA2、6、7亚型基因位点尤为明显.以各基因已知CAG重复数片段为外标计算受检标本CAG重复数,可将误差缩小至±1个拷贝.在各基因CAG正常重复范围内,PCR产物毛细管电泳迁移率主要与CAG拷贝数相关,而与CAG拷贝数变异所致PCR产物GC含量变化的关系不明显.在263个ADCA家系中,发现SCA1家系6个(2.28%),SCA2家系8个(3.04%),SCA3家系81个(30.80%),未发现SCA6和SCA7家系.排除上述突变基因后,正常等位基因重复次数变异范围在SCA1为17～36次,杂合率为76.1%,SCA2为13～30次,杂合率为17.7%,SCA3为14～39次,杂合率为74.4%,SCA6为6～16次,杂合率为72.1%,SCA7为6～13次,杂合率为41.3%.突变等位基因重复次数变化范围在SCA1为49～56次,SCA2为36～41次,SCA3为59～81次.未发现单一位点纯合突变或两位点双重杂合突变患者.结论 通过设置有限数量的已知拷贝数对照,进行荧光PCR-毛细管电泳检测,可以准确地计算出SCA致病基因动态突变位点CAG重复次数.本研究结果支持中国人群中SCA3致病基因突变是导致ADCA的最常见病因.SCA1,2,3,6,7亚型致病基因正常与突变的CAG重复数资料可为中国人ADCA动态突变量化标准的建立提供参考.