阿尔茨海默病治疗中相关雌激素信号途径的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种常见的神经退行性疾病,主要表现为进行性认知功能障碍和记忆力减退。大量临床和流行病学证据表明女性与男性相比有较高的发病率,表明女性更年期雌激素水平下降可能诱发AD。最近的研究提出雌激素可以直接减少细胞外β-淀粉样蛋白形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结,这两种AD的显著病理特征。大量实验证实雌激素具有神经保护作用,但绝经后女性的临床试验表明雌激素对AD的影响并不明显,这可能与雌激素受体选择性相关。本文就近年来雌激素及其ERα或ERβ受体与AD间的研究进行综述,进一步讨论雌激素受体选择性配体作为AD治疗中安全、有效的靶点。     

雌激素及其受体与阿尔茨海默病研究进展

目前,60岁以上的残疾中痴呆造成的比例达到11．2％,超过了中风,心血管疾病及癌症［1］。2010年全世界痴呆人数为3650万,据估计到2050年将会增加到约1．2亿。阿尔茨海默病（alzheimer′s disease,AD）是一种与年龄相关的神经系统退行性疾病,约占痴呆的70％,是最常见的老年痴呆疾病。AD主要表现为进行性认知功能障碍和记忆力减退。其病理特征是β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）的沉积和神经纤维缠结,其病因尚未明确。研究发现绝经后女性 AD的发病率明显增加,提示雌激素可能与 AD相关,动物和细胞实验已经发现雌激素的神经保护作用,但很多临床实验却发现雌激素治疗没有降低AD风险,这可能与雌激素受体（estrogen recepters,ERs）选择性相关,本文就近年来有关雌激素及其受体与 AD的研究进行综述。     

人参皂甙治疗阿尔茨海默病作用机制探讨

临床实践证明，人参防治阿尔茨海默病(AD)有确切疗效，其活性成分人参皂甙具有与雌激素相似的改善记忆和神经保护作用。雌激素参与中枢神经系统功能的调节，内源性雌激素是AD的保护因素，雌激素替代治疗对AD的预防和治疗有益，但由于其副作用，限制了其应用。因此，人参皂甙作为具有雌激素样作用的中药，可以作为雌激素的替代品，对于AD的防治具有重要意义。为了阐明人参皂甙的雌激素样神经保护机制以及能否作为雌激素受体的有效配体发挥作用，拟通过人参皂甙对雌激素剥夺大鼠AB神经损伤的保护性研究及人参皂甙与雌激素受体的相互作用，为人参皂甙治疗AD提供科学的实验证据。     

雌激素替代治疗阿尔茨海默病的争议

阿尔茨海默病(Alzheimer‘sdisease,AD )是1906～1907年间由德国巴伐利亚洲精神病医生和神经解剖学家AloisAlzheimer最先提出的,主要指一种以认知和记忆缺陷以及行为、情感和精神障碍为主要临床表现的退变性疾病,亦称为早老性痴呆。该病病理改变在多个脑区,主要是海马和皮层颞叶出现老年斑和神经纤维缠结。流行病学研究表明:AD的发病一般都在65岁以上,男女均可发病,女性发病率是男性的2～3倍,发病原因与绝经后妇女丧失雌激素(e strogen ,E)的保护作用有关[1]。流行病学及临床研究发现接受长期雌激素替代治疗(EstrogenReplacementTherapy,ERT )的妇女可以降低AD的发病风险,并推迟AD发病时间[2]。但是也有一些研究显示高雌激素水平与认知和记忆并无相关关系[3],而且应用雌激素有很多副作用,所以应用雌激素治疗AD是得不偿失的[4]。笔者旨在阐述雌激素替代疗法治疗AD的利弊关系。1雌激素替代疗法治疗AD的优势1.1E对中枢神经递质的作用基底前脑中与记忆有关的神经元存在通向海马区和大脑皮质的神经通路,该类神经元分泌的神经递质主要是乙酰胆碱(Ach)。Ach...     

植物雌激素介导线粒体途径对阿尔茨海默病神经保护作用的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种多发于老年人的神经退行性疾病,主要表现为记忆减退、认知功能障碍和行为异常等。研究发现雌激素（estrogen,ER）替代治疗可以延缓AD 病情进展,但是其应用又会导致各种副作用,因此寻找新的治疗方法成为必然趋势。研究显示与17β- 雌二醇结构相似的植物雌激素（phytoestrogen,PE）对于治疗AD 有较好疗效且副作用较少,能够代替雌激素在治疗AD 上发挥神经保护作用。众所周知,线粒体是所有细胞形态的细胞存活的重要因素,神经元正常功能的运行在很大程度上依赖于线粒体的健康情况。而该文将就植物雌激素介导线粒体途径发挥对神经元的保护作用的相关内容做一综述。     

雌激素对阿尔茨海默病大鼠学习记忆及海马神经元损伤保护作用的研究

目的:观察雌激素对阿尔茨海默病(AD)大鼠学习记忆及海马神经元损伤的影响,探讨雌激素神经保护的机制. 方法:选取雌性成年SD大鼠24只,随机分为对照组、AD 雌二醇(E2)组、AD组,每组8只.Morris水迷宫检测大鼠学习记忆功能,苏木精-伊红(H-E)染色及Bielschowski染色法观察海马神经元形态,免疫组化法观察Tau蛋白异常磷酸化变化及GSK-3β活性.结果:与AD组相比,AD E2组大鼠迷宫测试明显改善(P<0.01);海马CA1区神经元纤维形态规则,Tau蛋白磷酸化阳性细胞数明显减少(P<0.01),Tau蛋白表达减少,且GSK-3β总量及磷酸化GSK-3β含量均有所增加.结论:雌激素治疗可改善Aβ诱导的大鼠学习记忆障碍及海马神经元损伤,可能通过作用GSK-3β导致Tau蛋白去磷酸化,从而达到保护神经的目的.     

非雌化雌激素在阿尔茨海默病中的作用研究进展?

阿尔茨海默病( Alzheimer′s Disease,AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病,以进行性记忆减退和认知功能障碍为主要临床特征。它的病理特征主要表现在两大方面：β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)的沉积和神经纤维缠结[1]。阿尔茨海默病国际联合会公布的最新数据显示,2010年全球已有3600万痴呆患者,按照目前的患病增长速度,未来40年全球会有1.15亿人患有痴呆症,已成为人类继肿瘤、心血管疾病、脑卒中后的第四大死因[2]。大量临床实验和流行病学研究表明,女性绝经后雌激素水平的下降可增加AD的患病风险,而雌激素替代治疗可预防和改善AD的症状。但长期使用雌激素,会活化雌激素受体而产生一系列的不良反应,增加患子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、心血管疾病等疾病的风险[3]。非雌化雌激素( non-feminizing estrogens)是在保留雌激素结构中苯酚A环的前提下,对甾体母核进行修饰而得到的一类与雌激素的神经保护作用相当或更强的雌激素类似物,它可减轻或避免与雌激素受体结合而产生的不良反应[4]。本文就非雌化雌激素对AD的作用及其可能机制进行综述。     

雌激素——神经保护与神经损伤的双刃剑

雌激素主要由卵巢、胎盘、睾丸和肾上腺皮质产生,参与各种生理和病理活动。大量研究证实,雌激素对神经系统的功能也发挥了重要作用,如调控学习、记忆、情绪、情感以及发挥神经营养和神经保护作用。近年来,有关雌激素神经保护作用的经典理论受到质疑,新的学说陆续建立。本文将从雌激素的神经保护作用、对神经保护作用的质疑、反思和展望四个方面,就最新有关雌激素在神经系统方面作用的争议进行探讨。     

雌激素介导线粒体途径的神经保护作用研究

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是多因素引起的神经退行性疾病,以认知障碍、执行力障碍为主要的临床表现,发病机制有β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）级联和tau 蛋白异常学说等。流行病学调查显示绝经后妇女较同龄男性AD 发病率高1.5~3.0 倍,认为与女性绝经后雌激素降低相关,并且研究表明雌激素有神经元保护作用,雌激素或直接或间接地影响线粒体。除此之外,由于线粒体被视为细胞的能量体、兴奋性毒性期间神经元生存力的关键调节剂,因而AD 线粒体机制也成为AD 发病机制的研究领域。Aβ可直接与线粒体膜结合,从而改变线粒体动力学和功能,导致能量代谢异常,最终引起细胞凋亡等一系列链式反应。研究表明线粒体功能障碍会加剧Aβ沉积和tau 蛋白异常磷酸化,而这两种病理反过来又能促进线粒体损伤,通过线粒体依赖性凋亡通路来诱导细胞凋亡。该文就AD 情况下,雌激素通过介导线粒体途径发挥神经保护作用作一综述,以期为AD 防治提供一定的基础理论思路。     

槲皮素对阿尔茨海默症神经保护作用研究

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）临床特征为进行性认知能力下降和记忆力减退,目前临床上仍未发现有效的药物和治疗途径从根本上防治AD 的进展。槲皮素是一种黄酮类植物雌激素,可激动雌激素受体产生弱的雌激素活性,对神经系统具有保护作用。槲皮素具有较高的生物活性,且来源广泛,又无致畸,致癌和致死作用,逐渐受到了国内外学者广泛的关注。该文就槲皮素的生物活性、吸收、代谢,在AD 中的神经保护作用以及作用机制作一综述,以期为AD 相关治疗药物研究提供参考。     

雌激素神经元保护作用的相关机制

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,主要表现为β-淀粉样蛋白（Beta amyloid protein,Aβ）的沉积和神经纤维的缠结,而且女性的发病率明显高于男性。目前认为AD的发生和发展与雌激素的减少密切相关,然而,雌激素的神经保护作用机制尚不明确。研究发现雌激素可与其受体结合,调节Trx-1和Ask-1的活性,抑制死亡结构域相关蛋白（Death domain associate protein,Daxx）向细胞质转移,阻断Ask-1/JNK信号转导途径从而发挥抗氧化应激和凋亡;激活MAPK/ERK信号途径,促进淀粉前体蛋白（Amyloid precursor protein,APP）的非淀粉源途径,阻止Aβ的形成;此外,研究还发现被活化的雌激素受体与小窝蛋白相互作用,激活代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors,mGluRs）,促进环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）磷酸化;介导第二信使对抗谷氨酸的神经兴奋毒性而发挥神经保护作用。本文将对雌激素发挥神经保护作用的具体机制进行总结分析,为AD的预防和治疗提供一定的理论基础。     

雌激素调节能量代谢的神经元保护作用

大量研究表明雌激素水平降低与老年性痴呆的发生和发展有密切关系。雌激素具有神经保护作用,但其机制尚不明确。本文主要从能量代谢角度,综述了雌激素改善葡萄糖代谢,调节大脑代谢及提高线粒体功能,有效保护神经细胞。应用雌激素或雌激素替代物维护神经系统的功能和防治阿尔茨海默病将是今后一个较长时期的研究课题。     

M1受体激动剂介导的神经保护作用机制

阿尔茨海默病(AD)是老年期常见的一类慢性、进行性神经细胞退行性病变。应用毒蕈碱M1受体激动剂是治疗AD的策略之一。M1受体激动剂可通过对抗淀粉样β蛋白产生的神经毒性，减少tau蛋白的过度磷酸化，产生神经生长因子样作用，以及缩短后超极化时程等机制而产生神经保护作用。     

Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Alzheimer's Disease Cooperative Study

CONTEXT: Several reports from small clinical trials have suggested that estrogen replacement therapy may be useful for the treatment of Alzheimer disease (AD) in women. OBJECTIVE: To determine whether estrogen replacement therapy affects global, cognitive, or functional decline in women with mild to moderate AD. DESIGN: The Alzheimer's Disease Cooperative Study, a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial conducted between October 1995 and January 1999. SETTING: Thirty-two study sites in the United States. PARTICIPANTS: A total of 120 women with mild to moderate AD and a Mini-Mental State Examination score between 12 and 28 who had had a hysterectomy. INTERVENTIONS: Participants were randomized to estrogen, 0.625 mg/d (n = 42), or 1.25 mg/d (n = 39), or to identically appearing placebo (n = 39). One subject withdrew after randomization but before receiving medication; 97 subjects completed the trial. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome measure was change on the Clinical Global Impression of Change (CGIC) 7-point scale, analyzed by intent to treat; secondary outcome measures included other global measures as well as measures of mood, specific cognitive domains (memory, attention, and language), motor function, and activities of daily living; compared by the combined estrogen groups vs the placebo group at 2, 6, 12, and 15 months of follow-up. RESULTS: The CGIC score for estrogen vs placebo was 5.1 vs 5.0 (P = .43); 80% of participants taking estrogen vs 74% of participants taking placebo worsened (P = .48). Secondary outcome measures also showed no significant differences, with the exception of the Clinical Dementia Rating Scale, which suggested worsening among patients taking estrogen (mean posttreatment change in score for estrogen, 0.5 vs 0.2 for placebo; P = .01). CONCLUSIONS: Estrogen replacement therapy for 1 year did not slow disease progression nor did it improve global, cognitive, or functional outcomes in women with mild to moderate AD. The study does not support the role of estrogen for the treatment of this disease. The potential role of estrogen in the prevention of AD, however, requires further research.     

雌激素神经保护作用研究进展

近年来,雌激素的神经保护作用日益受到关注,大量研究数据表明雌激素在神经保护中的作用,然而,其调控的分子机制尚不清楚。本文综述了雌激素的神经保护作用及其可能发挥神经保护作用相关机制的资料,包括经典的雌激素受体介导途径,MAPK信号转导的激活途径,直接减弱谷氨酸受体活化,抗氧化活性机制,线粒体功能调节机制等。雌激素是调节多方面神经功能的多方位激素,尚未有单一的作用机制能够阐明雌激素的神经保护作用。     

白藜芦醇诱导沉默信息调节因子1改善阿尔茨海默病记忆能力的研究进展

阿尔茨海默病（AD）以进行性认知功能障碍和记忆能力损伤为主,是一种中枢神经系统退行性疾病。由于AD的病因以及发病机制未明,所以尚无有效治疗药物。近年来相关研究表明白藜芦醇可有效预防AD的发生及发展。白藜芦醇具有神经保护作用,可改善AD动物模型记忆能力,但具体机制未明。白藜芦醇可以诱导沉默信息调节因子1（SIRT1）,而且SIRT1具有调节记忆能力的作用,故白藜芦醇可能通过激活SIRT1来提高AD患者记忆能力。本文综述白藜芦醇诱导SIRT1改善AD记忆能力的研究进展,为白藜芦醇防治AD提供参考依据。