骨转移癌骨质破坏产生机制及相关活性因子研究进展

骨组织是最常见的恶性肿瘤远处转移部位,约有65%～80%的晚期患者会发生骨转移.骨转移造成骨质破坏的病理基础是肿瘤细胞改变了骨组织的微环境,破坏了成骨细胞和破骨细胞功能的平衡,可根据骨质改变的主要特征将骨转移癌分为溶骨性、成骨性和混合性[1],目前研究一般认为骨转移癌的溶骨性骨质破坏最为常见[2].     

乳腺癌骨转移机制研究进展

乳腺癌是一种容易发生骨转移的女性常见恶性肿瘤。乳腺癌细胞的特异性、骨微环境及两者间相互作用是形成骨转移的共同因素。乳腺癌细胞表达的趋化因子受体、整合素、溶骨因子和成骨因子等使肿瘤细胞易于扩散到骨,而骨微环境可以为肿瘤细胞的生长提供丰富的生长因子和细胞因子。一旦乳腺癌细胞侵入骨质,肿瘤细胞分泌的因子就会作用于骨的外在结构和内在结构（如造血干细胞、T细胞、血小板、内皮细胞等）,使骨质破坏且分泌相关因子反作用于癌细胞,从而引起转移的级联反应和恶性循环形成。     

骨质疏松与乳腺癌骨转移

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来,研究表明乳腺癌与骨病密切相关。乳腺癌发病率随着年龄增加迅速上升,45—50岁较多,绝经后发病率继续上升,同时,骨质疏松症也在绝经后高发。而且,乳腺癌患者易发生骨转移。乳腺癌骨转移以溶骨性损伤为主,已经有研究表明乳腺癌细胞可以抑制成骨细胞活性¨引,同时导致破骨细胞活性增加。骨质疏松的机制恰恰也是破骨活动大于成骨活动。那么骨质疏松与乳腺癌骨转移之间在骨髓微环境方面是不是存在着某种联系呢？笔者从骨髓微环境调控方面就骨质疏松与乳腺癌骨转移之间的关系作一综述。     

伊班膦酸钠及其在肿瘤相关疾病中的应用

伊班膦酸钠系第三代含氮双膦酸盐药物,能强效抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡;能抑制肿瘤细胞分泌产生基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子等活性物质,抑制骨溶解过程;能抑制乳腺癌细胞、前列腺癌细胞和骨髓瘤细胞对骨质的粘附和侵袭作用,并诱导上述肿瘤细胞凋亡,防止肿瘤骨转移;能防止骨质丢失,并通过对骨的二次性矿化作用,显著增加骨密度和改善骨的机械特性,用于预防和治疗骨质疏松症等.现综述近年来伊班膦酸钠的基础研究及其在肿瘤相关疾病中的临床应用.     

伊班膦酸钠及其在肿瘤相关疾病中的应用

伊班膦酸钠系第三代含氮双膦酸盐药物，能强效抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡；能抑制肿瘤细胞分泌产生基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子等活性物质，抑制骨溶解过程；能抑制乳腺癌细胞、前列腺癌细胞和骨髓瘤细胞对骨质的粘附和侵袭作用，并诱导上述肿瘤细胞凋亡，防止肿瘤骨转移；能防止骨质丢失，并通过对骨的二次性矿化作用．显著增加骨密度和改善骨的机械特性，用于预防和治疗骨质疏松症等。现综述近年来伊班膦酸钠的基础研究及其在肿瘤相关疾病中的临床应用。     

局部晚期鼻咽癌颅底骨质破坏与骨转移的相关性

目的 探讨局部晚期鼻咽癌颅底骨质破坏与骨转移的关系。方法 2008年1月1日至2010年3月31日共518例初治的局部晚期鼻咽癌患者（UICC2002版分期标准分为Ⅲ期、ⅣA期、ⅣB期）入组。按治疗前是否有颅底骨质破坏分为A、B两组：A组（无颅底骨质破坏）243例,B组（有颅底骨质破坏）275例。比较两组患者首次治疗后的骨转移发生率及骨转移时间。结果 518例骨转移发生率为11.8%（61/518）,其中A组16例（6.6%）,B组45例（16.4%）（P<0.05）。在61例发生骨转移患者中,B组单一骨转移发生率明显高于A组（73.3% vs. 43.8%,P<0.05）;A、B两组出现首次骨转移事件的中位时间分别为14.0月,19.1月,组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。单因素及多因素分析均显示颅底骨质破坏是影响局部晚期鼻咽癌骨转移发生的不良预后因素。结论 伴有颅底骨质破坏的局部晚期鼻咽癌患者易发生骨转移、单一骨转移发生率高,颅底骨质破坏是引起骨转移发生的不良预后因素。     

NF-κB通过调节GM-CSF促进乳腺癌的溶骨性骨转移

骨骼转移是乳腺癌最常见的并发症，也是造成晚期患者高病死率的主要原因。与前列腺癌骨转移灶以病理性骨增生为主不同，乳腺癌的骨转移呈现一个溶骨的特征。其中破骨细胞和肿瘤细胞之间存在的一个相互促进的恶性循环，被认为是导致溶骨主要作用环节，但是具体的分子机制一直不明。[第一段]     

胫骨内接种建立乳腺癌骨转移大鼠模型的特点

目的研究胫骨内接种MRMT-1细胞制作的乳腺癌骨转移大鼠模型在行为学、影像学、核医学、病理学和分子生物学等方面的特点。方法使用雌性SD大鼠,随机分为假手术组和模型组,使用胫骨内注射法制成乳腺癌骨转移模型。造模后第19天时进行疼痛测定;第21天取材,测定肿瘤体积,通过影像技术评估骨质缺损程度,核医学测定骨矿物质含量(BMC)和骨密度(BMD),HE染色观察形态,抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色并计数破骨细胞,免疫组化法测定增殖细胞核抗原(PCNA)、护骨素(OPG)和核因子kB受体活化因子配体(RANKL),荧光实时定量RT-PCR测定甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)。结果模型组在造模后第19天已出现机械痛觉超敏、机械痛觉过敏和热痛觉过敏(P0.01)。第21天取材后胫骨影像评分升高(P0.01),BMD下降(P0.05);肉眼观察肿瘤生长明显(P0.01),镜下可见溶骨病变为主的混合性骨质破坏;破骨细胞数量和活性增加(P0.01),PTHrP、OPG水平与OPG/RANKL比值均下降(P0.05、P0.01),而RANKL无明显变化。结论乳腺癌骨转移大鼠模型具有疼痛和骨质破坏的表现,但未表现出PTHrP和RANKL升高,其损伤途径是通过抑制OPG破坏了OPG-RANKL-RANK系统的平衡,引起破骨细胞过度激活,造成骨吸收作用亢进。     

mTOR通路在肿瘤骨转移中的作用

[摘要] 超过25%的实体瘤患者在晚期都会出现不同程度的骨转移。发生骨转移的肿瘤细胞与骨微环境内细胞相互作用,骨稳态被打破,建立起促进肿瘤生长、加速骨质破坏的恶性循环,进一步促进肿瘤细胞在骨髓腔中浸润,导致转移的级联反应。肿瘤骨转移是一个复杂的过程,大量分子和信号通路参与其中。研究证实,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路活性的改变与肿瘤细胞的骨转移以及转移后骨质破坏密切相关。本文从肿瘤细胞的脱落、迁移、黏附和侵入等转移步骤以及骨代谢变化两方面对mTOR信号通路在肿瘤骨转移过程中的作用进行阐述,为肿瘤骨转移的预防和治疗提供新的方向。     

乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展

骨骼是乳腺癌优先且最常见的转移部位之一。患者常先出现骨骼微转移（转移前龛影）,进而发展为明显的转移灶,这一过程有赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的适应能力。骨微环境可产生多种因子促进肿瘤细胞的生长和骨转移的进展,而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行为和基因表达。对乳腺癌骨转移的特异性分子与机制的研究对乳腺癌晚期骨转移的治疗有重要意义。     

双磷酸盐治疗和预防前列腺癌骨相关事件研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PC）癌细胞转移到骨后,首先激活破骨细胞进而使成骨细胞活性增加形成前列腺癌骨转移病灶,导致一系列骨相关事件（skeletal related events,SREs）的发生。去势治疗（androgen deprivation therapy,ADT）可以加速激素敏感型PC患者的骨质丢失,增加SREs的发生。随机对照临床研究证实双磷酸盐类药物不仅对激素抗拒型PC或激素敏感型PC骨转移治疗有效,能够缓解骨痛,增加患者骨密度,减少SREs的发生,而且对接受ADT的激素敏感型PC患者也可以预防骨质丢失,减少或延缓SREs的发生。此外,双磷酸盐类药物可以治疗高钙血症,提高骨转移患者的生活质量。     

双磷酸盐在乳腺癌临床应用研究中的新进展

双磷酸盐（bisphosphonates,BPs）抑制破骨细胞介导的骨破坏,治疗乳腺癌骨转移疗效确切,成为乳腺癌骨转移的标准治疗。但近来研究结果表明BPs具有直接和间接的抗瘤活性,这使得BPs可能用于乳腺癌辅助治疗预防转移。BPs抗瘤效应还可直接诱导凋亡和抑制肿瘤趋化、移动、粘附和侵袭机制,可抑制乳腺癌细胞粘附于骨基质,间接效应还包括抑制内皮细胞增殖、血管生成以及免疫调节功能。此外,含氮BPs还有与细胞毒性药物协同效应,这些实验的结果将有可能为BPs更广泛应于乳腺癌辅助治疗奠定基础。临床数据也证实BPs不仅可以治疗骨转移,而且可以减少乳腺癌术后骨转移和内脏转移的发生,提高总生存率。也有数据提示BPs与化疗有协同作用,甚至有研究认为BPs可降低乳腺癌发生的危险。但BPs的临床数据还较有限并且其抗瘤效果尚存争议。有几项前瞻性临床试验正在进行以验证新一代BPs唑来磷酸在乳腺癌的抗瘤活性。本文对目前BPs在乳腺癌中的应用研究进展做一综述。      

唑来膦酸治疗乳腺癌及其骨转移的研究进展

唑来膦酸是第三代含氮双膦酸盐类药物的典型代表,在已上市的双膦酸盐类药物中其综合疗效最好,不仅可以通过抑制甲羟戊酸途径直接作用于破骨细胞,也可直接或间接对肿瘤细胞产生抑制作用.乳腺癌属于易发生骨转移的一类恶性肿瘤,大量研究表明唑来膦酸对乳腺癌骨转移具有一定的疗效,可缓解骨痛,目前其已被纳入乳腺癌骨转移的临床常规治疗中,同时唑来膦酸在辅助性内分泌治疗乳腺癌时亦发挥重要的作用.本文就唑来膦酸对乳腺癌骨转移治疗方面的相关研究进展做一综述.     

氯膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的应用

氯膦酸盐（clodronate）是一个不含氮的双膦酸盐类药物,它能够通过抑制破骨细胞的活性抑制骨质吸收,从而减少恶性肿瘤骨转移后的骨相关事件的发生率,治疗恶性肿瘤相关的骨痛和高钙血症,改善肿瘤或肿瘤治疗相关的骨质疏松情况。本文将对氯膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的应用作一个回顾。     

骨转换指标与肿瘤骨转移的相关性研究进展

骨转移是恶性肿瘤的常见并发症,乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌等实体肿瘤均好发骨转移。约70％的进展期乳腺癌或前列腺癌病人会发生骨转移。肿瘤骨转移打破了破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的动态平衡,导致胸腰椎压缩性骨折和其他病理性骨折发生危险增加。随着肿瘤诊治水平不断提高,病人生存时间明显延长,预防和治疗肿瘤骨转移相关的不良事件对改善病人的生活质量具有重要意义。     

骨代谢标志物CTx、OST、BAP和PINP在乳腺癌骨转移患者血清中的变化

背景与目的:肿瘤骨转移时细胞因子作用于成骨和破骨细胞,破坏正常的骨代谢机制,导致骨代谢指标在恶性肿瘤骨转移中发生变化。本研究旨在探讨骨代谢标志物在乳腺癌骨转移患者血清中的变化,以期寻找较为可靠的临床随访指标。方法:收集51例乳腺癌骨转移患者,47例乳腺癌无骨转移患者及44例正常对照者的血清,采用放射免疫法和酶联免疫分析方法检测血清中Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-C-terminaltelopeptide of typeⅠcollagen,CTx)、骨钙素(osteocalcin,OST)和骨特异性碱性磷酸酶(bone-specificalkaline phosphatase,BAP)及Ⅰ型胶原氨基端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,PINP)的数值。结果:在乳腺癌骨转移组,CTx、OST、BAP和PINP的数值较对照组明显升高。各骨代谢指标与骨破坏性质、骨转移数量无明显相关。乳腺癌骨转移患者中位总生存时间为42.90个月,95%CI为38.02～47.78个月。中位骨转移发病时间(自确诊乳腺癌起)为63.65个月,95%CI为37.26～90.43个月。结论:CTx、OST、BAP和PINP的数值在乳腺癌骨转移组中明显升高,可作为临床随访的参考指标。     

大豆异黄酮与绝经后妇女的骨质疏松症

绝经后骨质疏松症是指因卵巢功能衰竭引发的，由多种原因引起的单位体积骨量减少，而骨矿物质和基质比例不变的代谢性骨病。其发病机制主要是由于性激素缺乏诱发破骨细胞生成细胞因子网络系统的改变，激发了破骨细胞的活性，而抑制成骨细胞活性，骨质吸收速度超过了骨形成速度。常因发生骨折后才发现，如何预防绝经后骨质疏松，防止骨折的发生是医学界面临的重要课题。     

早期骨转移分子机制的研究进展

骨转移是恶性肿瘤常见并发症，其中乳腺癌和肺癌多为溶骨性骨转移，具有临床发病率高的特点，其临床表现为疼痛、高钙血症、病理性骨折等，严重影响患者生活质量以及缩短生存时间。然而，肿瘤细胞转移到骨微环境的机制尚未完全明确，最新研究提示骨转移出现临床症状前，肿瘤细胞和骨微环境之间存在相关调控的作用。本文从肿瘤细胞和骨微环境的特异性、肿瘤细胞与骨细胞之间的相互调控等方面进行综述，以期指导临床用药。     

骨转移癌溶骨性损害的分子基础与临床

骨骼是肿瘤细胞转移的频发部位,大约80％的进展期恶性肿瘤患者可能发生肿瘤细胞的骨骼转移。由于转移植入的肿瘤细胞异常生长,增殖和导致的溶骨性破坏,常引起骨疼、骨折、贫血、高钙血症和神经压迫等症状。临床上许多癌症显示有较高的肿瘤细胞骨转移倾向,其骨转移率分别可达:乳腺癌65％-75％,前列腺癌65％-75％,多发性骨髓瘤70％-95％,甲状腺癌60％,肺癌30％-40％,黑色素瘤14％-45％,肾癌20％-25％等。除溶骨性骨转移癌外,癌症患者也可以表现为以成骨性改变为主的骨转移癌,多见于前列腺癌。此外,溶骨性和成骨性改变同时存在的骨转移癌病例也有存在。然而,多数证据表明,癌症患者骨骼破坏的主要机理是癌细胞介导的溶骨性骨吸收异常激活的过程。癌细胞产物能直接刺激局部骨骼     

骨膦治疗恶性实体瘤骨转移26例疗效分析

骨膦(Bonefos)化学成分为氯甲双磷酸二钠盐(Bisphosphonate)。在体内双磷酸盐的主要作用是抑制骨骼和骨骼外钙化,抑制破骨细胞介导的骨质吸收,从而减轻恶性肿瘤引起的溶骨性改变。 本组自1994年10月到1997年3月间,应用骨膦配合化疗或单用骨膦治疗26例恶性实体瘤骨转移患者,取得了较满意的疗效。