洛索洛芬钠合成工艺研究Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法

在叔丁醇钠和二甲基亚砜的存在下,2-(对溴甲基苯基)丙酸对2-乙氧羰基环戊酮进行C-烷基化,再经水解脱羧,成盐即得洛索洛芬钠,以2-(对溴甲基苯基)丙酸计算,总收率为72%。探索了不同溶剂和反应温度对烷基化收率的影响。     

抗肿瘤药物 linifanib 的合成

目的 合成抗肿瘤药物 linifanib 并优化其工艺。方法 以 2,6-二氟苯甲腈为原料经取代、重氮化、环合等 4 步反应制得关键中间体3-氨基-4-碘吲唑（5）;以对氟硝基苯为原料经 Suzuki 偶联、还原、缩合反应得到关键中间体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲（10）;中间体 5 与 10 经 Suzuki 偶联反应制得抗肿瘤药 linifanib。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR 谱和质谱确证,总收率为39.4%。结论 与文献报道的工艺比较, 新工艺成本低廉,操作简单,反应时间缩短,有利于工业化生产。     

2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙醇的合成

以丙酰乙酸乙酯为起始原料,先溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯,再在甲苯中与苯甲酰胺回流环合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙酸乙酯,最后经氢化铝锂还原,得到目标杂环中间体2-(5-甲基-2-苯基-4-(口恶)唑)-乙醇.该合成方法反应步骤少,原料便宜,目标物的总收率为67.3%.     

2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

目的优化非布司他关键中间体2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)的合成方法。方法采用"一勺烩"方法,以4-羟基苯甲腈为起始原料,首先与硫氢化钠和无水氯化镁在N,N-二甲基甲酰胺中反应,所得中间体不经分离,直接加入2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合反应,得到2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(2);然后通过六亚甲基四胺/三氟乙酸进行Duff反应,得到2-(3-甲酰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(3);再经盐酸羟胺/甲酸/甲酸钠体系脱水得到目标化合物。结果经四步反应合成非布司他关键中间体4,总收率为22.6%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论改进后的工艺终产品无需柱色谱纯化,适合工业化生产。     

4-[2-（2-氨基-4，7m二氢-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸的中试生产

目的：研究培美曲塞二钠的关键中间体4-[2-（2-氨基4,7-二氢4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸的放大生产。方法：以对碘苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、溴代、环合、水解等反应得到制备培关曲塞二钠的关键中间体。结果：总收率约36．8％,本方法操作简单,收率稳定,适合工业化生产。     

叔丁基[2-溴-4-(溴甲基)-6-硝基苯基]氨基甲酸酯的合成

以4-甲基-2-硝基苯胺为起始原料,经过两次溴代反应和氨基保护合成了未见文献报道的化合物叔丁基[2-溴-4-(溴甲基)-6-硝基苯基]氨基甲酸酯,总收率60.64%,其结构经LC/MS和1H NMR确证。     

爱维莫潘关键中间体的合成

目的研究爱维莫潘关键中间体2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰氨基]乙酸乙酯的合成工艺。方法以(3R,4R)-3-(3,4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料,经加成、缩合、水解、酰化得到目标产物。结果经4步合成了目标产物,总收率为27%,目标化合物结构经1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

(S-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的合成

L-酪氨酸经O-苄基化和重氮化反应制得（S）-2-羟基-3-（4-苄氧苯基）丙酸，再进行O-乙基化及乙酯化得到（S）-2-乙氧基-3-（4-苄氧苯基）丙酸乙酯，续经催化氢化脱苄基得到手性中间体（S）-2-乙氧基-3-（4-羟基苯基）丙酸乙酯，总收率19％，ee值98．5％。     

N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苄胺的制备

以1-（4-甲氧基苯基）丙酮-2和N-苄基甲酰胺为原料,采用“一锅法”,经N-苄基化、Leuckart反应和酸性水解制得福莫特罗的重要中间体N-[2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]苄胺,总收率约46%。     

非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进

洛索洛芬钠是一种副作用小、疗效高的非甾体类抗炎镇痛药。在总结前人工作的基础上，对其合成工艺中的重要中间体2-（-4-氯甲基苯基）丙酸乙酯的合成进行了改进，以催化剂四氯化钛替代四氯化锡，取得了很好的效果，总收率为58%（原文献收率为36%）。     

非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成研究

目的研究洛索洛芬钠的合成新工艺。方法以苯乙烯为原料,经氯化、格氏加成、酯化、氯甲基化、缩合、脱羧等7步反应制得洛索洛芬钠(2-[4-(2-氧代环戊基甲基)苯基]丙酸钠二水合物)。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为35.0%(以苯乙烯计)。改进后的制备工艺具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高、操作简便的特点,适合于工业化生产。     

头孢替唑钠的合成工艺研究

目的 改进头孢替唑钠的合成工艺。 方法 以7-氨基头孢烷酸 （7-ACA）为起始原料,与1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯（2）反应得中间体7-（1H-四氮唑乙酰氨基）头孢烷酸（3）,以甲磺酸为催化剂,3与2-巯基-1,3,4-噻二唑经亲核取代反应制得头孢替唑酸（4）,4与碳酸氢钠反应得到目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经¹H-NMR 和 HR-MS 确证,改进后的合成工艺操作简便,总收率达69.6%,降低了成本,有利于工业化生产。     

洛索洛芬钠贴片的研制及质量控制

制备洛索洛芬钠贴片并建立HPLC法测定洛索洛芬钠含量的方法。方法：以羧甲基纤维素钠（CMCNa）和聚乙烯醇（PVP）为材料制备洛索洛芬钠贴片,采用高效液相色谱法测定洛索洛芬钠的含量。结果：洛索洛芬钠的线性范围为4～24μg·ml^-1,r=0．9997。平均回收率为99．99％,RSD为0．99％（n=6）。结论：本制备方法处方组成合理,工艺简单,制剂稳定,建立的HPLC法专属性强、准确可靠,可用于测定贴片中洛索洛芬钠的含量。     

姜黄素与丙酸酐不对称反应产物的合成

目的:合成姜黄素与丙酸酐的不对称反应产物——1-(4-丙酰氧基-3-甲氧基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(化合物1)。方法:以姜黄素和丙酸酐为原料,吡啶为催化剂,二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,进行不对称反应,经柱层析分离纯化,得目标化合物1,并进行核磁共振结构表征,以收率为指标,确定最佳反应条件(投料比、温度、时间、吡啶用量)。结果:制备得到了化合物1(收率:81.2%,纯度:99.0%),并经结构表征证实。化合物1的最佳反应条件是姜黄素与丙酸酐比为1∶1.5(m/m),反应温度为30Ⅸ,时间为30 min,吡啶用量为0.5%。结论:以确定的反应条件可得到目标化合物1。该工艺操作简便,收率和纯度高,可为姜黄素结构修饰的进一步研究提供参考。     

洛索洛芬钠分散片在健康人体的相对生物利用度研究

目的研究洛索洛芬钠分散片的相对生物利用度。方法采用双周期随机交叉试验设计。分别给予18名男性健康受试者试验制剂或参比制剂洛索洛芬钠60mg,采用HPLC法测定给药后不同时间的血药浓度。结果参比制剂与试验制剂的主要药物动力学参数Cmax、tmax、AUC0～6和AUC0～∞(均数±标准差)分别为:(5 221.3±1 726.1)和(5 309.0±1 946.1)ng.mL-1,(0.61±0.26)和(0.69±0.30)h,(9 507.2±4 062.0)和(9 380.5±3 765.3)ng.h.mL-1,(10 580.8±4 385.6)和(10 552.4±3 852.8)ng.h.mL-1。试验制剂对参比制剂的相对生物利用度F(以AUC0～6作为评价依据)为106.7%(94.8%～120%)。结论经统计学分析,广东先强药业有限公司生产的洛索洛芬钠分散片与上海三共制药有限公司生产的洛索洛芬钠片剂具有生物等效性。     

依诺格雷的合成工艺研究

目的研究依诺格雷的合成工艺。方法以3,4-二氟苯胺为起始原料,经取代、环合、氧化、成酯、环合、脱保护、取代等8步反应制得关键中间体3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-甲氨基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(13);以2-氯噻吩为原料,经取代和两步氨解制得中间体5-氯噻吩-2-磺酰胺基甲酸乙酯(4);中间体13与中间体4经氨解反应制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS等确证。总收率达19.6%(以3,4-二氟苯胺计)。与文献报道的工艺比较,该路线操作简便、条件温和、反应时间缩短,有利于工业化生产。     

莫扎伐普坦的合成工艺研究

目的 研究莫扎伐普坦的合成工艺.方法 以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经Ⅳ-磺酰化、烃化、环合、脱羧、M甲基化、还原胺化等反应制得关键中间体8;以对氨基苯甲酸甲酯为原料,经Ⅳ.酰化、酯水解和酰氯化制得另一中间体11;8与11于丙酮中反应制得目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、MS等确证.总收率达14....     

头霉素关键中间体7-MAC的合成方法改进

目的改进头霉素关键中间体7α-甲氧基-7β-氨基-3-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的合成方法。方法以7-氨基-3-乙酰氧甲基头孢烯酸（7-ACA）为原料,经亲核取代反应合成3-（1-甲基-1胁四氮唑-5-基）硫甲基-7-氨基头孢烯酸（2）,2经取代．消除反应、酯化反应制得7-甲硫亚胺-3-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯（5）,在中间体5的7α位引入甲氧基制得目标化合物7-MAC。结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为60％以上,纯度为99．1％,透光率高于75％。该方法反应条件温和,得到的产品质量好,有利于工业化生产。     

脂蛋白酶A2抑制剂darapladib的合成工艺研究

目的改进脂蛋白酶A2抑制剂darapladib的合成方法。方法以对甲酰基苯硼酸(2)为原料,经醛胺缩合、氢化还原和Suzuki偶联一锅法合成N,N-二乙基-N’-(4’-三氟甲基-4-联苯基甲基)-1,2-乙二胺(4);以己二酸二甲酯(5)为原料,经Dieckmann缩合环化、杂环化和硫醚化制得[2-(4-氟苄硫基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊并嘧啶-1-基]乙酸(8);中间体8与4经酰胺化缩合制得darapladib。结果与结论 Darapladib及关键中间体的结构经1H-NMR谱确证,合成darapladib的4步反应总收率达49.8%(以己二酸二甲酯计)。本合成路线具有原料易得、工艺简单、收率高等优点,适合于规模化制备。