以二异松莰基氯化硼还原潜手性酮制备(S)-3-氯-1-苯基丙醇

用二异松莰基氯化硼[(一)-Ipc2BCl]为还原剂,不对称还原3-氯苯丙酮,再与二乙醇胺反应制得(S)-3-氯-1-苯基丙醇,总收率44%,对映体过量(ee)为90.8%.     

2-苯基哌嗪的合成

以苯乙酸为起始原料，经同锅溴代和酯化得到α-溴代苯乙酸乙酯，与乙二胺缩合生成3-苯基-2-哌嗪酮，再经氢化铝锂还原得到抗抑郁药米氮平中间体2-苯基哌嗪，总收率31．7％。     

3-（2-甲氧基-5-甲基苯基）-3-苯丙醇的合成

对甲苯酚和肉桂酸经脱水环合、水解甲基化制得3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸,用硼氧化钠在三氟化硼乙醚复合物作用下以无水THF为溶剂直接还原制得托特罗定中间体3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙醇,总收率89%.     

5-氯-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮的合成

6-苯基-2H-哒嗪-3-酮(2)经三氯化磷/氯气氯代制得3,5-二氯-6-苯基哒嗪,经氢氧化钠皂化,再用盐酸调至pH 8.5得到5-氯-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮,总收率约24%(以2计).副产物3-氯-5-羟基-6-苯基哒嗪可作为氯代反应的原料回收使用.     

4-苯基丁醇的制备

γ-丁内酯经付-克烷基化反应得4-苯基丁酸，在THF中经硼氢化钠-碘体系还原得β2-受体激动剂沙美特罗中间体4-苯基丁醇，总收率达67％。     

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%.     

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成

用两种方法制得抗凝剂利伐沙班的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1):①溴苯相继与乙醇胺、氯乙酰氯反应得4-苯基吗啉酮,再经硝化、还原生成1,总收率约32%;②溴苯先硝化,再与乙醇胺反应得到2-(4-硝基苯胺基)乙醇,再经氯乙酰氯闭环、还原反应制得1,总收率约47%.     

(R,S)-2-氨基丙醇的制备

氯丙酮经乙酸基化、碱性水解、Raney Ni催化还原胺化得到（R，S）-2-氨基丙醇，总收率44％。     

(S-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯的合成

L-酪氨酸经O-苄基化和重氮化反应制得（S）-2-羟基-3-（4-苄氧苯基）丙酸，再进行O-乙基化及乙酯化得到（S）-2-乙氧基-3-（4-苄氧苯基）丙酸乙酯，续经催化氢化脱苄基得到手性中间体（S）-2-乙氧基-3-（4-羟基苯基）丙酸乙酯，总收率19％，ee值98．5％。     

1-甲基-3-苯基哌嗪的制备

1-甲基-3．苯基哌嗪（1）是合成抗抑郁药米氮平（mirtazapine）的中间体，可先用2-苯基环氧乙烷和N-甲基乙醇胺反应得到2-[（2-羟乙基）甲胺基]-1-苯基乙醇（2），2经氯化亚砜氯化得到（2-氯乙基）-（2-氯-2-苯乙基）甲胺盐酸盐（3）。3可在相转移催化剂溴化四丁铵作用下与氨水直接闭环得1，收率53．8％也可先与对甲苯磺酰胺在NaH作用下缩合闭环后再脱除磺酰基得到1，收率58．0％（均以3计）。本研究先将3与氨水反应得到（2-氯乙基）-（2-氨基-2-苯乙基）甲胺（4），直接高温闭环得1，操作简便，方法未见文献报道，收率80．5％。     

3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸的制备

异香草醛经苄基化及Darzens反应制得3-苄氧基-4-甲氧基苯乙醛，用NaClO2/H2O2在异丙醇中氧化制得3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸，总收率72％。     

3-硝基丙酸叔丁酯的制备

3-硝基丙酸叔丁酯(1)可用于合成caspase二肽抑制剂[1,2],这类抑制剂能有效抑制细胞凋亡,对与细胞过度凋亡相关的神经退行性疾病、以及延长待移植器官保存时间等作用明显.本研究参考相关文献[3,4],用丙烯醛(2)硝化得到3-硝基丙醛(3),不经分离,直接氧化得到3-硝基丙酸(4),简化了操作,两步收率51%(文献[4]:60%).4再用异丁烯法[5]制得1(图1).操作简便,总收率30%.     

3-奎宁环酮的制备

4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应制得药物中间体3-奎宁环酮，总收率约70％。     

5-苄氧基吲哚-3-乙腈的合成

5-苄氧基吲哚经Me2NH/HCHO进行氨甲基化得到5-苄氧基-3-二甲胺基甲基吲哚,与Me2SO4成季铵盐后经NaCN进行氰基取代制得5-苄氧基吲哚-3-乙腈,总收率63%.     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

2-氨基-3-甲基吡啶的制备

2-氨基-3-甲基吡啶(1)是制备多种药物的中间体。文献以2-氰基-3-甲基吡啶为原料、过氧化氢为氧化剂,碱性条件下不完全水解氰基得3-甲基-2-吡啶甲酰胺,再经Hoffman降解得1,总收率74%,此法原料较贵,中间体均须分离纯化,操     

3-氯-4-三氟甲氧基苯胺的制备

邻三氟甲氧基苯胺经硝化、Sandmeyer反应和还原反应制得纯度大于99%的3-氯-4-三氟甲氧基苯胺,总收率45%.