Sonic hedgehog信号通路在胃癌中的研究进展

Shh（Sonichedgehog）作为最重要的Hh同源基因产物,它的异常激活与胃癌的发生、发展关系密切成为近年研究热点。经典的Shh信号通路是由Shh配体、Ptch和Smo组成的受体复合物以及下游转录因子Gli蛋白（Glil、G1i2、Gli3）组成。研究发现相比正常组织,胃癌组织中Shh的表达都有不同程度的升高,且升高程度与胃癌的发展转移呈正相关,本文就Shh信号通路与胃癌的研究进展做一综述。     

Sonic hedgehog信号通路在口腔颌面部的研究进展

<正>Hedgehog信号通路最早被发现于果蝇胚胎发育的研究中,而在哺乳动物中共发现了3种Hedgehog家族的成员,它们分别是Sonic hedgehog(Shh)、Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)。随后的研究证实Sonic hedgehog信号通路在胚胎发育、机体组织器官的形成中有着重要作用~([1-2]),该信号通路的异常可导致口腔颌面部发育的缺陷。Sonic hedgehog信号通路的持续异     

中国唇腭裂患者Sonic hedgehog信号通路相关单核苷酸多态性的分析

目的 探讨Sonic hedgehog(Shh)信号通路相关的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP)与非综合征型唇腭裂(non-syndromic cleft lip and/or palate, NSCL/P) 之间的关联,并对唇腭裂疾病的致病风险因素进行探索。方法 收集197例个体的外周血(NSCL/P患者100例,健康对照97例),基于国际人类基因组单体型图计划中中国北京汉族人口数据,使用Haploview软件进行单倍体型分析和标签SNP选择。针对Shh 信号通路中的4个候选基因SHH、PTCH1、SMO和GLI2共选择了27个SNP。使用Sequenom质谱技术检测27个SNP在4个Shh信号通路中候选基因的基因型,并进行分析。结果 所选择的SNP基本涵盖了候选基因的潜在功能性SNP,其最小等位基因频率(minor allele frequency,MAF)>0.05:GLI2 73.5%, PTCH1 91.0%, SMO 100.0%, SHH 75.0%。发现位于SMO基因的SNP(rs12674259)和位于PTCH1基因的SNP(rs2066836)的基因型频率在NSCL/P病例组和对照组之间的差异有统计学意义。同时在4个候选基因所在的3条染色体(第2、7、9号染色体)中均发现了连锁不平衡,但在连锁不平衡单倍体型分析中,病例组和对照组之间的差异无统计学意义。结论 提示Shh信号通路参与NSCL/P的发生,其信号通路中关键基因的某些特殊SNP位点与唇腭裂相关,为NSCL/P的病因研究提供了新的探索方向,可能为NSCL/P的早期筛查与风险预测提供帮助。     

Sonic Hedgehog信号通路在大鼠牙髓炎中的作用

目的:观察Sonic Hedgehog(Shh)信号分子在大鼠牙髓炎中的免疫定位,探讨Shh信号通路在牙髓防御和修复中所起的作用。方法:将15只SD大鼠随机分成1d、3d和7d组,每组5只,用穿髓开放法建立大鼠牙髓炎模型,3组大鼠分别于术后1,3,7d处死,取出下颌磨牙,常规组织学处理,免疫组化方法检测Shh,Smo,Ptc,Gli1的表达,并对Shh信号通路在大鼠牙髓炎中的表达进行半定量分析,对照组为大鼠正常牙髓。结果:大鼠牙髓炎模型1,3,7dShh广泛表达于穿髓孔下方牙髓间充质细胞及远离穿髓孔的根髓细胞中,表达量随炎症的进展无显著性提高(P>0.05)。Ptc、Smo、Gli1在大鼠牙髓损伤后1d未见阳性表达,3d和7d均表达于穿髓孔下方牙髓间充质细胞中,且表达量均有显著性提高(P<0.05)。空白对照组中Shh信号通路阴性表达。结论:Shh信号通路在牙髓炎过程中表达,提示其可能被激活,参与牙髓炎症反应。     

sonic hedgehog信号通路在血管平滑肌细胞中的表达及意义

目的 研究sonic hedgehog(Shh)信号通路各蛋白在血管平滑肌细胞(VSMC)中的表达情况,探讨其是否与VSMC的增殖相关.方法 应用免疫荧光、激光共聚焦检测Shh信号通路蛋白在体外培养的VSMC中的表达,MTT法及Ki67的表达情况联合评价细胞增殖.结果 Shh信号通路的配体Shh蛋白、patched1受体及其下游转录因子Gli2在VSMC中有表达,MTT法及Ki67染色结果显示外源的Shh蛋白能够促进VSMC的增殖,而应用Shh信号通路的特异抑制剂Cyclopamine则能抑制细胞增殖.结论 Shh信号通路与VSMC增殖密切相关.     

Sonic hedgehog信号通路Smo蛋白及其下游转录因子Glil蛋白在胃癌组织中的表达及其意义

目的探讨Sonic hedgehog信号通路Smo蛋白及其下游转录因子Gli1蛋白在胃癌组织中的表达及其意义。方法收集85例胃癌组织及25例正常胃粘膜组织构建成组织芯片，应用免疫组化S—P法检测胃癌组织中Smo蛋白及Gli1蛋白的表达，并以正常胃粘膜组织作对照，分析两者的相关性。结果Smo和Gli1蛋白均在正常胃粘膜中不表达或弱表达；在胃乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌中，两者的表达强度和阳性表达率显著高于正常胃粘膜（P〈0．05，并随着胃腺癌分化程度下降而上升；相关分析显示Smo和Gli1蛋白在胃癌组织中的表达呈正相关，相关系数为0．989，P〈0．001。结论胃癌发生过程中的Sonic hedgehog信号通路异常激活可能通过Smo蛋白高表达上调下游转录因子Gli1蛋白的表达参与部分胃腺癌的发生。     

Sonic hedgehog信号通路Smo蛋白及其下游转录因子Glil蛋白在胃癌组织中的表达及其意义

目的 探讨Sonic hedgehog信号通路Smo蛋白及其下游转录因子Gli1蛋白在胃癌组织中的表达及其意义.方法 收集85例胃癌组织及25例正常胃粘膜组织构建成组织芯片,应用免疫组化S-P法检测胃癌组织中Smo蛋白及G1il蛋白的表达,并以正常胃粘膜组织作对照,分析两者的相关性.结果 Smo和Gli1蛋白均在正常胃粘膜中不表达或弱表达;在胃乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌中,两者的表达强度和阳性表达率显著高于正常胃粘膜(P＜0.05,并随着胃腺癌分化程度下降而上升;相关分析显示Smo和Gli1蛋白在胃癌组织中的表达呈正相关,相关系数为0.989,P＜0.001.结论 胃癌发生过程中的Sonic hedgehog信号通路异常激活可能通过Smo蛋白高表达上调下游转录因子Gli1蛋白的表达参与部分胃腺癌的发生.     

药物治疗溃疡性结肠炎的信号通路研究进展

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是一种受多因素共同影响的疾病,易反复发作,是世界公认的难治病之一,目前药物治疗效果不佳,所以越来越引起人们重视。该文主要综述UC 及治疗药物作用的相关信号通路,为以后新药或新机制研究提供更多参考依据,并对实验所用动物模型的造模方法进行分类评价,以期为研究者选择合适的模型提供参考。     

沉默信号调节蛋白6在溃疡性结肠炎小鼠结肠组织中的表达及意义

探讨沉默信号调节蛋白(SIRT)6在溃疡性结肠炎(UC)小鼠结肠组织中的表达及意义.方法将22只14日龄清洁级无病原体C57BL6/J野生型(WT)小鼠分为WT对照组(n=6)和WT-葡聚糖硫酸钠(WT-DSS)组(n=16),将13只肠道上皮细胞敲除SIRT6基因(SIRT6IKO)小鼠分为SIRT6IKO对照组(n...     

Sonic hedgehog在大肠癌细胞株中表达缺失与其启动子高甲基化有关

目的:研究sonic hedgehog(SHH)在大肠癌细胞株的表达及其调控机制。方法:RT-PCR检测SHH mRNA在大肠癌细胞株HCT-8、SW1116、SW480及LOVO中的表达,去甲基化试验观察5-氮-2-脱氧胞苷(5-aza-2′-deoxycytidine)处理细胞株后对SHH mRNA表达的影响,采用亚硫酸盐修饰后测序法检测SHH启动子区甲基化状况。结果:SHH mRNA在HCT-8中仅有弱表达,在SW1116、SW480及LOVO中表达缺失,去甲基化处理后,其表达与对照组相比显著增强(P<0.001);SHH启动子在大肠癌细胞株中为高甲基化状态。结论:SHH在大肠癌细胞株中表达缺失与其启动子高甲基化有关。     

槲皮素调控Sonic Hedgehog信号通路对急性酒精性胃溃疡小鼠的保护作用

目的 研究槲皮素对急性酒精性胃溃疡小鼠的保护作用,并探讨其改善胃溃疡的潜在作用机制。方法 将60只雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、模型组、槲皮素低剂量组、槲皮素中剂量组、槲皮素高剂量组和奥美拉唑(OMZ)组。预灌胃给药7 d后,模型组和各给药组灌胃90%乙醇溶液建立急性胃溃疡模型。测定各组小鼠胃溃疡损伤指数、溃疡抑制率;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)的含量;HE染色法观察胃溃疡组织病理学变化;Western Blot检测Shh信号通路上Shh和Gli-1蛋白表达情况。结果 与正常对照组相比,模型组小鼠胃组织病理损伤加重;SOD、GSH的活力降低(P<0.05),MDA的含量及血清IL-6和TNF-α的水平升高(P<0.05),胃黏膜组织Shh和Gli-1蛋白表达下调(P<0.05)。与模型组相比,槲皮素和奥美拉唑组能改善酒精性胃溃疡的病理损伤;提高SOD、GSH的活力(P<0.05),降低MDA的含量及血清IL-6和TNF...     

磷脂酰肌醇3激酶信号传导通路在溃疡性结肠炎发病中的作用

目的探讨磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt信号传导通路在溃疡性结肠炎(UC)和小鼠葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎发病中的作用。方法1收集40例UC患者肠黏膜活检组织,20例结肠癌旁正常组织标本,采用体外组织培养法观察PI3K/Akt信号传导通路抑制剂Wortmannin对UC患者肠黏膜活检组织TNF-α表达的影响。236只BALB/c小鼠随机分成4组:正常对照组、DSS模型组、DMSO载体组和Wortmannin干预组,以5%DSS溶液构建DSS小鼠结肠炎模型,观察各组小鼠的疾病活动指数(DAI)和Wortmannin对小鼠肠黏膜组织TNF-α表达的影响。结果1与未用Wortmannin处理的UC组比较,Wortmannin处理后UC患者肠黏膜组织分泌TNF-α的水平明显降低(P<0.05)。2Wortmannin干预组小鼠的DAI评分和肠黏膜TNF-α的水平明显低于DSS模型组和DMSO载体组,高于正常对照组(P<0.05),而DSS模型组和DMSO载体组小鼠的DAI评分和TNF-α水平差异无统计学意义。结论PI3K/Akt信号传导通路参与了促炎性细胞因子TNF-α的调控与释放,Wortmannin能阻断PI3K/Akt信号传导通路。     

Notch信号通路与溃疡性结肠炎的相关研究进展

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ,UC ）是以结肠上皮黏膜的持续性损伤为主要病理改变的临床难治性疾病［1‐2］。大量证据表明肠道上皮细胞的增殖和分化在结肠上皮黏膜的维护和修复方面发挥着重要的作用,当肠道上皮细胞系统的增殖和分化失常时会诱发多种肠道疾病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病,甚至结肠癌等）［3‐5］。肠道上皮细胞的增殖和分化主要受Notch、Wnt和BM P等细胞内信号通路的调节［6‐8］,其中 Notch信号通路是黏膜层再生过程中的决定性因素,是调节肠道上皮细胞增殖和分化以及参与肠道上皮细胞的维护,保持肠道上皮细胞抗菌活性的关键通路［3,9］。此外,Notch信号通路在淋巴前体细胞向T淋巴细胞的分化以及 T 淋巴细胞向 T h1或 T h2效应淋巴细胞的分化过程中起重要作用［10‐11］,而 Th1和 Th2效应淋巴细胞在溃疡性结肠炎发病中起重要作用,其分化控制调节的炎性细胞因子白细胞介素（IL ）‐2、肿瘤坏死因子‐γ（IFN‐γ）、IL‐4、IL‐10表达失衡可能是溃疡性结肠炎发病的主要机制之一。     

白藜芦醇抑制Sonic hedgehog信号并减轻大鼠肺纤维化的研究

目的  研究白藜芦醇对博莱霉素诱导大鼠肺纤维化的影响。方法  完全随机分组法将40只SD雄性大鼠分为4组：对照组、模型组、25μmol白藜芦醇组和50μmol白藜芦醇组。模型组大鼠气管内滴注博莱霉素,25和50μmol白藜芦醇组大鼠气管内滴注博莱霉素后分别用25和50μmol白藜芦醇灌胃,对照组大鼠气管内滴注生理盐水。处理30 d后,观察各处理组大鼠肺组织病理变化并检测大鼠肺组织羟脯氨酸（HYP）和Ⅰ型胶原蛋白含量。分离各组大鼠肺成纤维细胞,并利用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western blot检测细胞中SHH（Sonic hedgehog,SHH）、Smo、Gli-1 mRNA和蛋白的表达,同时检测细胞增殖和凋亡。结果  模型组大鼠肺泡结构严重破坏并伴有胶原纤维沉淀,白藜芦醇处理可减轻纤维化病变。白藜芦醇可降低肺组织中博莱霉素诱导的HYP和Ⅰ型胶原蛋白含量。博莱霉素能显著上调成纤维细胞中SHH、Smo、Gli-1 mRNA和蛋白的表达,而白藜芦醇则可抑制SHH、Smo和Gli-1的表达。博莱霉素促进成纤维细胞增殖并减少凋亡,白藜芦醇抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。结论  白藜芦醇可抑制博莱霉素诱导的SHH信号活化并减轻大鼠肺纤维化。

     

Sonic Hedgehog信号通路分子Shh和Smo在肝细胞肝癌中表达与意义

目的:探讨Sonic Hedgehog(SHH)信号通路分子Shh和Smo在肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)中的表达及其意义?方法:用RT-PCR方法检测10例HCC组织及相应癌旁组织和肝癌细胞系HepG2?Huh7中Shh?Smo mRNA的表达?采用免疫组化方法检测30例肝癌组织及10例正常肝组织中Shh?Smo蛋白的表达?结果:RT-PCR结果显示HCC组织中Shh?Smo mRNA的表达率显著高于癌旁组织(P < 0.05);Shh?Smo mRNA在Huh7中的表达强度高于HepG2,但两者间无显著性差异(P > 0.05)?免疫组化结果显示Shh?Smo蛋白在HCC组织中阳性率分别为63.3%(19/30)?76.7%(23/30);Smo蛋白的表达与肿瘤大小相关(P < 0.05)?Shh?Smo蛋白在正常肝组织中均无表达?结论:Shh和Smo在肝癌中高表达,表明SHH信号通路可能参与肝癌的发生,为肝癌防治提供新的依据?     

Sonic Hedgehog信号通路在心血管系统疾病中的研究进展

Sonic Hedgehog(Shh)在Hedgehog家族中表达最为广泛,Shh信号通路存在于多种动物体内,Shh信号通路对调节心肌细胞发育、心血管系统形成、细胞分化、组织损伤后修复、组织再生等过程发挥重要作用,其异常激活参与多种肿瘤细胞的发生过程。近年来研究发现,Shh信号通路不仅参与胚胎时期的心肌细胞发育、心血管系统形成,也可促进心肌细胞/血管再生、招募内皮祖细胞移位至损伤区域、减少再灌注心律失常,对缺血缺氧后心肌细胞的保护起关键作用。总结Shh信号通路转导机制及其在心血管系统疾病中发挥的作用,有望为先天性心脏病的修复以及缺血性心脏病的分子靶向治疗提供新思路。     

小檗胺通过抑制JAK2/STAT3信号通路改善小鼠溃疡性结肠炎

目的：观察小檗胺（BBM）对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎（UC）小鼠的干预作用及其可能机制。方法：(1)采用RAW264.7巨噬细胞炎症模型,考察BBM对其细胞活力、一氧化氮（NO）释放、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、IL-6和诱导型NO合酶（iNOS）炎症基因表达的影响。(2)雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、BBM组（50 mg/kg）和柳氮磺胺吡啶（SASP）阳性药组（250 mg/kg）,每组8只。建立DSS诱导的UC小鼠模型,连续9 d灌胃给予相应药物。记录小鼠的体质量、脾脏系数、结肠长度及表观,评估疾病活动指数,HE染色观察结肠病理损伤;RT-qPCR检测小鼠结肠中炎症基因TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS的表达;Western blot检测小鼠结肠中紧密连接蛋白Claudin-4、Occludin及JAK2/STAT3通路蛋白的表达。结果：(1)BBM对RAW264.7细胞活力没有明显影响（P>0.05）,但能呈剂量依赖性地减少细胞中NO的释放量（P<0.05,P<0.01）及炎症基因TNF-...