基于Wnt/β-catenin信号通路的中医药防治骨质疏松症研究进展

目的 为中医药防治骨质疏松症提供参考。方法 以“Wnt/β-catenin信号通路”“骨质疏松症”“中医药”为关键词,检索国内外数据库中相关文献,分别探讨骨质疏松症的发病机制、Wnt/β-catenin信号通路与骨质疏松症的关系及中医药基于Wnt/β-catenin信号通路防治骨质疏松症的研究进展。结果 Wnt/β-catenin信号通路与骨质疏松症的发生密切相关。现阶段关于中医药防治骨质疏松症的研究较广泛,组方中应用频次较高的中药包括熟地黄、淫羊藿、黄芪、骨碎补、补骨脂,其中大部分被证实可通过调控Wnt信号通路或下游靶基因表达促进骨形成和骨矿化。结论 以Wnt/β-catenin信号通路为切入点研究骨质疏松症的防治,可为该病的中医药治疗和中药研发提供一定的理论依据。     

经典Wnt信号通路对成骨细胞增殖和分化的影响

成骨细胞中存在经典Wnt信号通路（即Wnt/β-catenin信号通路[1]）,其成分包括LRP5、β-catenin和GSK-3β等。这些成分在细胞中的改变可以影响成骨细胞的增殖和分化,进而影响骨的形成和重建。LRP5失活,β-catenin缺失时,经典Wnt信号通路受到抑制,成骨细胞的分化受到抑制,从而减少骨的形成。GSK-3β受到抑制时,可使成骨细胞中的特异性基因表达增加,从而增加成骨细胞的发生,促进骨的形成。经典Wnt信号通路对骨的生理活动具有重要意义,本文就经典Wnt信号通路对骨的增殖和分化的调节作一综述。     

黄酮类化合物对成骨细胞作用机制的研究进展

骨质疏松症的病理学基础是成骨能力的降低和骨吸收的加快,促进成骨细胞的成骨能力是治疗骨质疏松症的重要方法之一。淫羊藿苷、柚皮苷、大豆苷元等黄酮类化合物可以通过多种信号转导途径影响成骨细胞增殖、分化及矿化功能,其中包括雌激素受体途径、骨形态发生蛋白2途径、丝/苏氨酸蛋白激酶途径、Wnt/β-连蛋白途径等。     

中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展

骨代谢是指骨骼重塑过程中发生的分解合成代谢,其平衡由骨吸收和骨形成调控。这种平衡稍有偏差就会导致各种骨骼疾病,如骨质疏松症、肾性骨病等。中药单体和复方在治疗骨代谢疾病方面具有一定优势。Wnt信号通路包括依赖β-连环蛋白（β-catenin）的经典Wnt信号通路和不依赖β-catenin的非经典Wnt信号通路,且2种通路均可通过调控骨形成和骨吸收来维持骨代谢平衡,对骨骼发育、骨量维持和骨重塑至关重要。近年来,多种中药单体（如芍药内酯苷、梓醇、淫羊藿苷）以及中药复方（如左归丸、益肾固骨方、杜仲健骨方等）被证实可通过激活Wnt信号通路,促进骨髓间充质干细胞成骨分化、成骨细胞增殖和分化来修复骨损伤和治疗骨质疏松症。基于此,本文总结了中药单体及复方干预Wnt信号通路调控骨代谢的研究进展,以期为中药防治骨代谢疾病的临床应用及新药研发提供思路。     

组织肾素-血管紧张素系统、维生素D受体和Wnt/β-catenin在慢性病中交互作用的研究进展

该文探讨Wnt/β-catenin信号通路、组织肾素-血管紧张素系统(RAS)和维生素D受体(VDR)通路在慢性非传染性疾病(简称"慢性病")中的交互调控作用。RAS和Wnt/β-catenin信号通路相互作用可诱发多种慢性病的发生。VDR被激活后,通过多种途径阻断β-catenin与下游基因的作用,抑制Wnt信号通路,而且VDR的激动剂在全身循环和局部组织均能够抑制RAS的生物学作用。因此,Wnt/β-catenin信号通路、RAS和VDR在慢性病的病理生理过程中协同发挥着重要的生物调控作用。     

Wnt/Dkk在骨改建中对成骨细胞和破骨细胞的双向调节作用

Wnt信号通路是目前骨骼系统相关疾病发病机制和骨代谢研究的新热点.Wnt信号通路作用于骨,主要表现为对骨组织细胞,特别是对成骨细胞和破骨细胞功能的调节.研究发现,诱导Wnt家族成员表达可使成骨细胞特异性基因表达增加,促进骨形成;Dkk为Wnt通路的抑制因子,它的表达上调可使成骨细胞数量减少,抑制骨形成;Wnt信号通路在作用于成骨细胞的基础上可间接调节破骨细胞的功能变化.     

穿心莲内酯促进骨折骨愈合作用机制的研究进展

骨折后的愈合状态直接影响患者的生活质量,如何提高骨折患者骨愈合效果是亟待解决的问题。穿心莲内酯是穿心莲中主要活性成分,可能通过促进成骨细胞增殖,抑制核因子κB（NF-κB）信号通路激活,激活Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路,调节护骨素/细胞核因子κB受体活化因子配基（OPG/RANKL）信号通路,调节成骨基因表达产物,改善软骨细胞功能,抑制雌激素相关受体α（ERRα）信号通路等多途径促使骨愈合。总结了穿心莲内酯促进骨折骨愈合作用及其作用机制,希望为穿心莲内酯的临床使用提供依据。     

Wnt/β-catenin信号通路在急性肾损伤及慢性肾脏病中的作用

目的 Wnt信号通路参与生物胚胎发育、器官形成、组织再生等多种生理过程,是生物进化过程中高度保守的信号通路.在病理情况下,Wnt信号通路异常激活,参与多种疾病的病理过程并发挥不同作用.在急性肾损伤中,Wnt信号通路被激活,发挥肾脏保护作用,而在慢性肾脏疾病,Wnt信号通路可以促进肾脏纤维化及肾功能恶化的发生.本文就经典的wnt/β-catenin信号通路在急性肾损伤及慢性肾脏病中异常激活,发挥的不同作用及其机制进行综述.     

Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的抗肿瘤研究进展

Wnt信号通路广泛存在于多细胞真核生物中,并且高度保守,在胚胎发育过程中起到重要作用。大量研究表明,Wnt信号通路的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关,其在多种恶性肿瘤的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)及肿瘤干细胞特性中发挥重要作用,因此开发靶向Wnt信号通路的抗肿瘤药物具有重要意义。目前,Wnt信号通路抑制剂的研究已取得一定进展。本文主要对近年来Wnt途径中关键成员Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展作一综述。     

罗汉果苷V通过Wnt/β-catenin信号通路对糖尿病状态成骨细胞增殖与分化的影响

目的:探索罗汉果苷V(mogroside V,MV)对糖尿病状态下成骨细胞增殖分化的影响及其可能的作用机制。方法:构建糖尿病大鼠模型,分离培养正常大鼠和糖尿病大鼠下颌骨成骨细胞。CCK8法检测不同质量浓度MV对糖尿病大鼠成骨细胞的毒性和增殖活性,并筛选出适宜的MV浓度用于后续实验;取正常大鼠和糖尿病大鼠下颌骨成骨细胞,分别设立正常对照组、高糖组及MV+高糖组,茜素红染色及定量分析检测成骨分化情况,实时荧光定量PCR检测成骨相关因子ALP、OCN及Wnt/β-catenin信号通路相关因子Runx2,β-catenin,Axin2,Lef1及Osterix的mRNA表达。结果:0~0.4 g·L^-1质量浓度范围内MV对糖尿病状态成骨细胞均未表现出毒性,且浓度为6.25×10^-3g·L^-1时促进细胞增殖活性最强;与高糖组相比,MV+高糖组(含质量浓度为6.25×10^-3g·L^-1 MV)成骨分化能力增强,ALP、OCN、Runx2、β-catenin、Lef1、Osterix的表达显著升高,Axin2的表达显著降低。 结论:罗汉果苷V可促进糖尿病状态成骨细胞增殖与分化,其机制可能与调控Wnt/β-catenin信号通路有关。     

Wnt/β-catenin信号通路与骨髓基质干细胞分化方向的关系研究

本文旨在对Wnt/β-catenin信号途径对骨髓基质干细胞分化方向的调控作用及该途径中存在的能够促进成骨分化的位点进行综述,探讨Wnt/β-catenin信号途径作为治疗骨质疏松作用靶点的应用前景.     

Wnt/β-catenin信号通路参与脑缺血后神经血管单元调控及相关药物的研究进展

Wnt信号通路广泛存在于各种生物中,参与调控细胞增殖、分化、凋亡等多种生理病理过程。近年来的研究发现,Wnt/β-catenin信号通路在缺血性脑中风神经血管单元保护中可能发挥重要调控作用。舒林酸、雌二醇等化药,红景天等含苷类成分的中药,姜黄等含挥发油的中药以及丹龙醒脑方等复方可通过调控该通路发挥神经血管保护作用。该文拟对近年来Wnt/β-catenin信号通路在缺血性脑中风后神经血管单元保护中的调节作用等相关研究进展以及目前通过调控该信号通路发挥神经血管保护作用的化学药及中药予以综述,以期为缺血性脑中风的药物改善机制提供方法学基础,同时为研究降低中风后遗症致残率新药提供思路。     

补肾通络方对去卵巢大鼠骨质疏松模型Wnt信号通路及骨硬化蛋白的影响

目的 探讨补肾通络方对去卵巢大鼠骨质疏松症的作用机制。方法 采用卵巢切除法复制绝经后骨质疏松大鼠模型,随机分为模型对照组、补肾通络方大剂量组、补肾通络方小剂量组、雌激素组,每组8只,同时设置假手术组8只作为对照,各组分别给予相应的药物灌胃。给药12周后检测大鼠血清Ⅰ型胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX),股骨骨密度(BMD)。采用Western blotting、免疫组化和RT-PCR检测股骨中β-catenin、Wnt3a、sclerostin蛋白及mRNA表达水平。结果 与模型对照组比较,补肾通络方大、小剂量组PINP增高(P<0.01),β-CTX明显降低(P<0.01),骨密度升高。补肾通络方大、小剂量组Wnt3a、β-catenin蛋白和mRNA表达水平增高(P<0.01),sclerostin蛋白和mRNA表达明显下降(P<0.01)。结论 补肾通络方能抑制sclerostin表达,调控Wnt3a表达增高,从而激活Wnt/β-catenin信号通路,发挥防治绝经后骨质疏松症作用。     

转化生长因子β与骨质疏松症关系的研究进展

转化生长因子β是骨代谢调节中重要的相关因子,它能刺激成骨细胞增殖、分化,促进细胞外基质的合成,减少骨转换,促进骨与软骨的形成,加速破骨细胞凋亡。因此在骨质疏松症的发病过程中起着重要作用,备受人们重视。本文就其与骨质疏松症相关性进行综述。     

APC、SMAD4双基因沉默研究WNT通路、TGF-β通路对大肠癌细胞粘附作用的交叉调控机制

目的Wnt通路与TGF-β通路分别在大肠癌细胞粘附中发挥重要作用,但两通路间是否存在交叉调控尚不明确,本实验的目的即是阐明大肠癌中Wnt通路和TGF-β通路交叉调控作用与机制。方法人类大肠腺癌细胞株HCT116/HT29(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,上海)分别经携带APC-shRNA及Smad4-RNA序列的质粒(Psilencer4.1neo,Ambion)转染后,应用RNA干扰技术建立APC基因沉默、Smad4基因沉默和双基因沉默细胞系。然后应用反转录-PCR和western-blot比较每个细胞系粘附因子E-cadherin、catenins和转录因子c-myc/CyclinD1/P21/Met等在细胞中分布与表达差异上的变化。结果在APC-shRNA克隆大肠癌细胞株(APC基因沉默),TGF-β可明显抑制其过快生长速度,但丧失了诱导α、β、γ-catenin和E-cadherin表达增加作用。在对照组与沉默组间,E-cadherin/catenins/c-myc/CyclinD1/P21/Met的分布与表达存在显著性差异(P<0.05)。结论Wnt信号传导通路在正常细胞中是关闭的,但在结直肠癌细胞中被激活。TGF-β是一种多向细胞调控因子,它在肿瘤发生的早期发挥抑癌作用,但在进展期则促进肿瘤细胞的转移。TGF-β促进cadherins表达依赖于APC活性,说明Wnt通路和TGF-β通路均以APC作为共同的调控因子在大肠癌细胞粘附与生长中发挥相互调控作用。     

上皮间质转化的信号转导调控及药物开发

上皮间质转化(epithelial-mesenchym al-transition,EMT)是胚胎形成过程中的关键步骤,研究表明其在原发性肿瘤转移过程中同样发挥了重要作用。参与EMT的信号通路包括Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog、TGFβ和生长因子受体等,针对相应信号通路的药物成为有效的恶性肿瘤治疗手段。     

胶原三螺旋重复蛋白-1参与疾病作用研究进展

胶原三螺旋重复蛋白-1(collagen triple helix repeat containing-1,CTHRC1)是一种具有血管损伤修复作用的分泌型蛋白,参与血管重构、成骨细胞形成以及创伤修复。CTHRC1通过促进细胞迁移、血管形成参与肿瘤病理进程,通过促进成纤维样滑膜细胞迁移和血管形成而参与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)血管翳形成。CTHRC1主要通过Wnt信号通路发挥其作用。Wnt信号通路在RA滑膜细胞活化、骨吸收和关节破坏中起重要作用。该文就CTHRC1近年来研究进展进行综述。     

rhPTH(1-34)防治糖皮质激素骨质疏松症的机制研究

目的:建立糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)大鼠模型及其提取BMSCs,检测甲状旁腺激素相关肽(1-34)(rhPTH(1-34))干预下对成骨及Wnt/β-catenin相关蛋白的影响。方法:SPF级雄性大鼠随机均分为正常对照组、甲强龙组(模型组)、甲强龙+生理盐水组(空白对照组)和甲强龙+rhPTH(1-34)组(试验组)。提取模型BMSCs,以BMP-2诱导为对照并经rhPTH(1-34)干预后,测定成骨分化相关基因ALP、Runx~2、OCN表达、测定Wnt3a、β-catenin蛋白表达及β-catenin/TCF转录水平。结果:rhPTH(1-34)干预后:(1)成骨指标ALP、Runx~2、OCN显著增加(P0.05);(2)β-catenin/TCF转录活性、Wnt3a、β-catenin蛋白表达显著增加(P0.05)。结论:rhPTH(1-34)能够调控Wnt/β-catenin信号通路促进成骨进而防治GIOP。     

基于斑马鱼胚胎表型的Wnt/β-catenin信号通路小分子抑制剂的筛选方法

目的利用模式生物斑马鱼,建立1种基于胚胎表型的直观、快速的小分子抑制剂筛选方法,从而高效筛选和评价小分子化合物对体内Wnt/β-catenin信号通路的抑制活性。方法 Wnt/β-catenin信号通路激活剂6-bromoindirubin-3-oxime(BIO)处理受精后6 h斑马鱼胚胎,检测胚胎48 hpf眼睛发育情况;Wnt/β-catenin信号通路抑制剂处理6 hpf斑马鱼胚胎,检测48 hpf胚胎心脏不对称发育情况;小分子化合物与BIO共同处理6 hpf斑马鱼胚胎,检测斑马鱼眼部表型营救情况。结果 Wnt/β-catenin信号通路激活剂BIO处理斑马鱼胚胎,48 hpf胚胎出现"无眼"表型;Wnt/β-catenin信号通路抑制剂i CRT3、PNU-74654处理斑马鱼胚胎,48 hpf胚胎心脏左右不对称发育出现异常;Wnt/β-catenin信号通路抑制剂XAV-939、PNU-74654分别与BIO共同处理斑马鱼胚胎,48 hpf能够显著营救由BIO激活所导致斑马鱼的眼部缺失表型。已知Wnt/β-catenin信号通路异常激活与诸多癌症密切相关,实验为筛选具有靶向...     

雌二醇通过雌激素受体α/糖原合酶激酶-3β/β联蛋白信号通路调节成骨细胞增殖

目的研究观察雌二醇对小鼠成骨细胞前体细胞增殖影响并研究经典wnt通路在其增殖过程中的作用。方法本研究利用小鼠胚胎成骨细胞前体细胞Mc3T3-E1为细胞模型,不同浓度雌二醇处理Mc3T3-E1细胞,四甲基偶氮唑蓝(MTT)检测细胞增殖率,蛋白印迹法和免疫荧光技术检测经典Wnt信号通路信号分子表达。结果研究表明不同浓度雌二醇处理Mc3T3-E1细胞,MTT显示随着雌二醇浓度增加,Mc3T3-E1细胞增殖率增加,其中以10-7 mol/L浓度处理后细胞获得最佳增殖率。蛋白印迹法结果显示随着雌激素浓度增加,小鼠Mc3T3-E1细胞中p-GSK-3β,β联蛋白(catenin),细胞周期蛋白(Cyclin)D1的表达增加。经雌激素受体(ER)α沉默后,相对于空白对照组小鼠Mc3T3-E1细胞p-GSK-3β,β-catenin及Cyclin D1表达下降,而ERβ沉默后,同对照组相比成骨细胞中各分子表达则无明显变化。结论雌二醇可通过ERα/GSK-3β/β-catenin信号通路调节小鼠成骨细胞增殖。