大肠癌组织中VEGF-C、VEGFR-3、LMVD与临床病理参数的关系

淋巴道转移是大肠癌的主要转移途径，淋巴道转移时必须流经新生的淋巴管，但淋巴管生成的机制尚不清楚。本研究通过免疫组化技术检测淋巴管生成因子（VEGF—C）及其受体（VEGFR-3），通过5，-核苷酸酶（5，-Nase）组织化学技术检测淋巴管密度（LMVD），探讨淋巴管生成因子及LMVD与临床病理参数的关系，在淋巴管生成的分子生物学及形态学方面探讨大肠癌的淋巴管生成与淋巴转移机制，为大肠癌的临床分期、预后判断及抗淋巴转移提供理论依据及技术支持：     

肿瘤淋巴管生成与淋巴转移

肿瘤严重危害人类健康,肿瘤转移往往提示不良预后,淋巴转移是多数肿瘤转移的主要途径。淋巴结转移可以是肿瘤转移的早期事件,也是判断肿瘤临床分期的重要指标[1]。大量临床及实验数据表明淋巴管生成易化了肿瘤转移的过程,是肿瘤淋巴转移的重要机制,而相关淋巴管生长因子的研究,以及淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)、平足蛋白(Podoplanin)等特异性淋巴内皮标记的发现为肿瘤淋巴转移机制研究提供了重要基础。一、淋巴内皮细胞的标记方法     

Prox-1与淋巴管新生和肿瘤转移的关系

侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学行为之一,淋巴道转移是恶性肿瘤难以根治以及高病死率的主要原因,也是判断患者预后的主要指标。果蝇prospero同源异形盒蛋白1(prospero homeobox protein 1,Prox-1)在胚胎时期淋巴管形成过程中具有重要作用,可以作为淋巴管内皮细胞标志物,显示肿瘤新生淋巴管,并与肿瘤淋巴道转移密切相关。尽管Prox-1促进胚胎淋巴管形成机制的研究较为深入,但是在肿瘤淋巴管新生和淋巴道转移的作用机制方面仍有待于进一步探讨,Prox-1可能作为抑制肿瘤淋巴管新生和治疗肿瘤的新靶点,用于阻断肿瘤转移和改善患者预后。现就Prox-1与胚胎淋巴管形成、肿瘤淋巴管新生以及与肿瘤淋巴道转移关系的相关研究现状综述如下。     

淋巴管生成与肿瘤转移

肿瘤转移扩散是肿瘤难于治疗、导致死亡的重要原因。肿瘤扩散方式包括直接侵润、血道转移、淋巴道转移、种植转移几种。其中淋巴道转移是最常见的方式。淋巴管生成(lymphangiogenesis)主要指毛细淋巴管从已有的淋巴管上发芽生长。近年来在动物实验中发现淋巴管生成与肿瘤淋巴道     

肿瘤淋巴管生成与乳腺癌淋巴道转移关系的研究进展

肿瘤淋巴管的生成在乳腺癌淋巴道转移过程中起着至关重要的作用，淋巴管生成的调控因子的研究近年有了新进展。作者主要对近年来关于肿瘤淋巴管生成与乳腺癌淋巴道转移之间的关系的研究加以综述。     

低氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子-C及podoplanin在乳腺癌中的表达及其临床意义

肿瘤诱导淋巴管生成是许多肿瘤生长及肿瘤转移的关键.由于缺乏特异的淋巴内皮细胞标志物,肿瘤诱导淋巴管生成及在肿瘤转移中的作用未被充分认识.podoplanin是一种膜性黏蛋白,可特异性表达在淋巴管内皮.在podoplanin敲除的动物模型中,已经证实podoplanin缺失可导致淋巴管生成受损和淋巴水肿[1,2].     

VEGF-C、VEGFR-3与肿瘤

VEGF-C是VEGF家族成员之一，它可以特异性地作用于淋巴管上皮上的受体VEGFR-3，促进淋巴管上皮的增生。近年来，有研究提示肿瘤源性VEGF-C和VEGFR-3的表达可诱导瘤周淋巴管增生，促进肿瘤的淋巴道转移，而淋巴道转移是大多数肿瘤难以根治的重要原因。针对VEGF-C／VEGFR-3信号转导系统的抗淋巴管生成治疗，有望成为抗淋巴转移的一个有效途径，而其中每一个环节都可能成为控制肿瘤生长、转移以及治疗肿瘤的潜在靶点。     

淋巴管内皮细胞透明质酸受体1在胃肠肿瘤淋巴管增生中的表达研究

目的 探讨淋巴管内皮细胞透明质酸受体1(LYVE-1)在肿瘤组织中的表达与分布,研究其在肿瘤诊断中的价值及与淋巴管增生的关系.方法 收集22例消化道腺癌患者病理分期为Ⅱ～Ⅲ级的消化道腺癌组织标本,通过实时荧光定量PCR(FQ-PCR)及免疫组化技术对LYVE-1进行定量分析.结果 LYVE-1在所有标本组织中都有表达,肿瘤组织中LYVE-1/β-actin浓度中位数为1.8×10-3,距瘤组织5 cm的正常组织为1.5×10-3;胃肠肿瘤有区域淋巴结转移组的LYVE-1/β-actin浓度为1.9×10-3,无转移组为9.7×10-4;肿瘤与正常组织交界处的LYVE-1阳性细胞百分比为4.55%,高于癌组织内部(1.17%)和正常黏膜组织(0.43%).结论 胃肠肿瘤淋巴管增生高于远离肿瘤的正常组织,主要集中在肿瘤周边部;淋巴管增生程度可能与肿瘤淋巴转移有关.LYVE-1表达与淋巴管增生可能有一定特异性.     

VEGF-C与VEGF-D比值变化与肿瘤淋巴道转移的研究进展

肿瘤侵袭周边原有淋巴管以及诱导组织内新生淋巴管的形成,是肿瘤淋巴道转移的必要条件。VEGF-C和VEGF-D是特异性淋巴管生长调节因子,与淋巴管的增生和分化密切相关。二者的比值升高可能是肿瘤淋巴道转移的早期事件和潜在评估指标。本文介绍VEGF-C和VEGF-D的结构、功能、比值变化以及二者与肿瘤淋巴道转移关系的研究进展。     

肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移的研究进展

恶性肿瘤细胞经淋巴管道播散到邻近组织或者远处器官是恶性肿瘤的生物学特征之一,发生淋巴结转移常标志着肿瘤的预后不良。近年来,随着淋巴管生长因子和淋巴管标志物研究的不断进展,肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移的关系研究逐步深入,抗淋巴管生成研究已成为肿瘤生物治疗研究领域新的热点[1]。为此,本文就近年来肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴转移的最新研究进展予以综述。     

胃癌组织中淋巴管内皮生成因子受体3的表达及临床意义

肿瘤的侵袭和转移是患者死亡的重要原因之一,胃癌新生血管和淋巴管是肿瘤侵袭转移机制中重要的一环,而淋巴转移是决定患者预后的重要因素。胃癌早期以淋巴道转移为主,晚期才发生血道转移。淋巴道转移是一个复杂的、多步骤过程,定位于淋巴管的内皮生成因子受体3（VEGFR-3）,受淋巴管内皮生成因子C、D诱导并与之结合,在肿瘤淋巴管生成过程中发挥重要作用。D240为新近发现标记淋巴管密度特异和敏感均高的单克隆抗体,它不标记血管内皮细胞,     

宫颈癌淋巴管生成与转移的研究进展

恶性肿瘤细胞对机体的致病性源于其自主性生长、浸润转移、分泌细胞因子及逃避机体的免疫攻击等特性。在浸润转移过程中，微脉管系统的作用不容忽视，现已证实淋巴管是肿瘤细胞转移播散至局部淋巴结的主要通路。对肿瘤微血管的研究已比较深入，抗肿瘤血管生成治疗也应运而生，而对肿瘤微淋巴管的研究却因缺乏特异性的内皮标志物而起步较晚。长久以来，并没有充分的证据表明肿瘤淋巴道转移之初有新生淋巴管的形成。     

MMP-2和VEGF-CmRNA和蛋白表达改变与口腔癌淋巴转移关系的Meta分析

肿瘤淋巴转移是一个多步骤、多阶段复杂的过程，而细胞外基质的分解是关键的一步，能有效地降解细胞外基质成分的酶类包括基质金属蛋自酶，丝氨酸蛋白酶。其中MMP-2是MMPs家庭主要成员之一，它可有效地降解基底膜Ⅳ型胶原。细胞浸润入组织之后还必须进入淋巴管才能发生淋巴转移，VEOF-C是新近才发现的淋巴管内细胞生长因子，由肿瘤细胞分泌，当它和其特异性配体结合后会促进癌周淋巴管的增生，利于癌细胞通过淋巴管扩散。口腔癌淋巴转移总数80％以上，最近研究MMP-2和VEGF-C表达改变与口腔癌淋巴转移关系的文献有很多，本文做一综述。     

血管内皮生长因子C的研究进展

学术背景:不少研究表明血管内皮生长因子C与恶性肿瘤的淋巴道转移密切相关.血管内皮生长因子C可选择性地诱导淋巴管的增生,在调节血管生成方面与血管内皮生长因子有相同的作用.目的:概述血管内皮生长因子C的结构、分布、受体、功能以及在肿瘤淋巴道转移中的可能作用途径,探索肿瘤细胞的生长及转移因素.检索策略:由作者应用计算机检索Medline数据库、PubMed数据库1995-01/2004-12有关血管内皮生长因子C的文献,限定文章语言种类为英文;另外检索中国生物医学文献数据库及中国学术期刊全文数据库1995-01/2004-12有关血管内皮生长因子C的文献,限定文章语言种类为中文.并辅以文献追溯、手工检索等方法共收集到公开发表的文献405篇.文献纳入标准:①研究对象为人类器官肿瘤,样本量≥0.②对于相似内容文献选择最新的义献.排除标准:①动物研究.②重复报告、质量较差的文献.文献评价:共32篇满足纳入标准,文献来源于综述、个例报道及专题论著.资料综合:①血管内皮生长因子C及其受体血管内皮生长因子受体3是目前发现的惟一一组调节胚胎组织淋巴管生成和成熟个体淋巴管生理功能的调节因子,它仅在正常成人呼吸道和消化道的内分泌细胞以及内分泌腺细胞有少量表达.②在肿瘤组织中町见肿瘤周边新生淋巴管、扩张的淋巴管、有癌栓的淋巴管和有肿瘤转移淋巴结内淋巴管内皮细胞血管内皮生长因子受体3呈高表达.③血管内皮生长冈子C/血管内皮生长因子受体3调控系统可调节肿瘤间质血管网的形成和淋巴管的生成.结论:①血管内皮生长因子C和(或)血管内皮生长因子受体3在结直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、乳腺痛等肿瘤细胞表达均增高,且与肿瘤细胞的转移关系密切.②一些特异作用于淋巴管内皮的生长因子及受体(如血管内皮生长因子C和血管内皮生长因子受体3)为研究淋巴转移开辟了新途径.     

胃癌淋巴结转移规律及淋巴结清扫范围的判定

淋巴转移是诸多人类恶性肿瘤扩散的重要途径,包括胃癌、结肠直肠癌及乳腺癌等。淋巴转移主要包括淋巴管侵犯、淋巴结转移和系统性播散3个部分。肿瘤细胞一旦穿透上皮基底膜及其下方的结蹄组织层,即可通过主动运动进入淋巴管或微淋巴管,并经由其内部的淋巴液流向和压力差到达各级淋巴结中,进而增殖直至破坏整个淋巴结。淋巴结对于肿瘤细胞而言,既是转移必经场所,也是一道微弱的自身屏障。胃癌是以淋巴转移为主要扩散途径的恶性肿瘤,     

D2-40用于大肠癌淋巴管形成及其与转移关系的研究

目的 探讨大肠癌淋巴管形成的临床病理意义.方法 应用新型特异淋巴管标记物D2-40检测96例大肠癌中心区、周边区及相应正常组织中的淋巴管密度(LVD),并结合临床病理参数进行分析.结果 大肠癌中心区LVD(14.5±2.4)个/高倍镜明显高于周边区(6.7±1.2)个/高倍镜及正常组织(5.9±1.1)个/高倍镜(P均<0.01),周边区LVD高于正常组织(P<0.01).周边区LVD与浸润深度和肝转移密切相关(r=0.71,0.78,P均<0.05),而与肿瘤大小、大体类型及淋巴结转移无关(P均>0.05).中心区LVD与肿瘤大小、大体类型、浸润深度、淋巴结转移及肝转移无关(P均>0.05).结论大肠癌周边区淋巴管形成是判断其肝转移和不良预后的依据.     

血管内皮生长因子D（VEGF-D）在结直肠癌中的表达及临床意义

目的 通过研究血管内皮生长因子D（VEGF—D）和肿瘤微淋巴管密度（LMVD）及淋巴结转移程度的相关性，说明该因子在结直肠癌淋巴转移中的意义。方法 对印例手术切除的结直肠癌患者的临床病理资料进行研究。并采用免疫组化及5-核苷酸酶、碱性磷酸酶双染法检测VEGF—D和LMVD的表达水平并进行对比。结果 60例大肠癌标本中VEGF—D阳性44例（73．3％）。VEGF—D表达程度和LMVD呈线性相关。VEGF—D的阳性表达与淋巴结受侵程度有明显相关性。结论 VEGF—D通过结直肠癌旁微淋巴管密度增加促使淋巴结转移。     

大肠癌患者临床病理特征与VEGF-D、VEGFR-3表达和淋巴管生成的相关性

[目的]观察大肠癌患者组织血管内皮生长因子-D(VEGF-D)、VEGFR-3表达和淋巴管生成情况,并探讨患者不同病理特征与上述指标相关性及其临床意义.[方法]回顾性分析110例大肠癌患者的临床资料(观察组),同时选取经病理检查确诊为非大肠癌患者的资料作为对照组.比较两组患者及不同临床病理特征大肠癌患者VEGF-D、VEGFR-3表达和淋巴管生成情况的差异,分析影响大肠癌患者VEGF-D、VEGFR-3水平的因素.[结果]大肠癌组患者VEGF-D、VEGFR-3阳性表达率和淋巴管密度均较对照组高;有淋巴结转移、组织学分型为粘液腺癌、TNM为Ⅲ+Ⅳ期、肿瘤大小≥5cm的大肠癌患者VEGF-D、VEGFR-3阳性表达率和淋巴管密度较高;大肠癌患者VEGF-D、VEGFR-3阳性率与淋巴管密度正相关;回归分析结果显示分化程度和淋巴结转移情况是影响大肠癌患者VEGF-D、VEGFR-3阳性表达的因素.[结论]大肠癌患者组织VEGF-D、VEGFR-3水平较高,且与患者的淋巴管密度密切相关.     

乳腺癌的抗血管和淋巴管生成治疗

乳腺癌是一个世界范围内的严重危害妇女健康的恶性肿瘤,在我国其发病率不断上升。但乳腺癌总体治愈率近10年来没有得到显著提高。目前临床治疗效果略有改观的主要原因是由于早期发现、早期诊断、早期治疗,而不是治疗方法本身进步。治疗失败的主要原因是肿瘤的复发和转移。肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于血管和淋巴管的生成。对乳腺癌等上皮组织起源的肿瘤而言,淋巴道播散是首要的转移途径。乳腺癌肿瘤存在高微血管密度和高微淋巴管密度,抑制肿瘤的微血管和微淋巴管生成即可抑制肿瘤的生长、侵袭、复发和转移。人们较早发现微血管标记物,乳腺癌的抗血管生成治疗研究较早,现已经有30多种抗血管生成药物,内皮抑素是目前最强的血管生成抑制因子;最近人类才发现podoplanin等淋巴管特异性标记物,因而对乳腺癌的抗淋巴管生成治疗研究还处于起步阶段。可以预测,在不久的将来,以抗肿瘤血管和淋巴管生成治疗为主的生物治疗方法将为乳腺癌的综合治疗带来一次新的飞跃。     

胃癌癌周微淋巴管密度与肿瘤侵袭转移的相关性研究

目的观察胃癌组织淋巴管结构和分布特点,探讨微淋巴管密度(LMVD)与肿瘤淋巴转移的相关性。材料和方法临床各期胃癌患者,施行胃癌切除术获得胃癌癌周组织和正常区胃组织标本切片,VEGFR-3抗体免疫组化染色,标记淋巴管,计数组织中LMVD。依据临床病理特征分析LMVD变化。结果胃癌癌周组织与正常区组织石蜡切片各56例,在癌周区处于开放状态的功能性微淋巴管增多。胃癌癌周组织LMVD(22.10±6.99个/HP×200)较远离癌肿区正常胃组织LMVD(10.63±1.90个/HP×200)增多(P=0.000)。胃癌癌周LMVD与淋巴转移、肿瘤大小和分期有关(P<0.05),与分型和是否侵及浆膜无关(P>0.05)。结论胃癌癌周LMVD与肿瘤大小、分期和淋巴转移有密切关系,可以作为肿瘤诱导生成淋巴管研究的量化指标,有助于胃癌的预后判断及治疗方案的评价。