中药配伍雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的安全性系统评价及其增效减毒网络调控机制

目的：系统评价中药配伍雷公藤多苷（甙）片/雷公藤片（TWPT/TWT）治疗类风湿关节炎（RA）的安全性,并初步探索常用配伍方案增效减毒的网络调控机制。方法：检索中文数据库（中国知网、万方数据库、维普数据库）和英文数据库（PubMed、Cochrane Library、EMbase）自建库至2021年7月TWPT/TWT治疗RA出现相关不良反应的研究,应用风险评价工具对研究进行质量评价,提取数据并采用Stata 15.0软件进行分析。进一步,运用中药整合药理学网络计算平台2.0(TCMIP v2.0,http：//www.tcmip.cn/),构建“药物靶标-效毒症状基因”相互作用网络,探析雷公藤常用配伍方案增效减毒的分子机制。结果：共检索到2 132篇文献,最终纳入包含中药配伍TWPT/TWT治疗RA的临床研究文献18篇。系统评价结果显示,TWPT/TWT治疗RA的不良反应主要表现为消化系统、血液系统、生殖系统病变,其中以消化系统损害的发生率最高,而中药配伍可以有效改善TWPT/TWT所导致的不良反应[RR(95%CI)=0.45(0.30,0.66),P<0.01]。进而,亚组...     

类风湿性关节炎治疗中雷公藤的减毒增效措施的研究现状

雷公藤Tripterygium wilfordii系卫矛科雷公藤属植物,其药用历史悠久,应用广泛,被用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)。但雷公藤毒性较大,毒副作用限制了它的临床应用,主要表现在生殖系统、免疫系统、消化系统等。因此,开展雷公藤的减毒增效研究是十分必要的。本文通过查阅近年关于雷公藤及其制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究文献,分别针对雷公藤的炮制减毒工艺,制剂剂型改良,复方中药配伍,联合西药和针灸配合等方面展开调研工作。雷公藤的炮制之法自古有之,主要有净制,羊血炮制,加热炮制,近年又出现了微博煨制及双向固体发酵等新方法,均能起到增效减毒的作用。雷公藤制剂剂型多样,多数口服后经肠道吸收,毒性较大,外用通过皮肤黏膜吸收毒性较小。因此通过剂型改良,可以有效减少药物对胃肠道的刺激时间,增强药物的吸收利用,增加生物利用度。常见剂型包括:栓剂,缓释片,滴丸剂和贴膏等。研究表明甘草配伍雷公藤,能加速雷公藤甲素等成分的代谢转换,降低毒性;配伍白芍能够减少肝损伤。合理的复方配伍也能降低雷公藤的毒副作用。除此之外,通过联合西药或配合针灸治疗均能对雷公藤起到减毒增效的作用。本文就以上几个方面,探讨了RA治疗中雷公藤的减毒增效措施进行整理归纳,以期能促进雷公藤在临床上治疗RA的有效应用。     

雷公藤致肝损伤及与甘草配伍减毒机制的研究进展

雷公藤药理作用广泛,具抗炎、免疫调节、抗肿瘤和抗生育等作用,临床上雷公藤主要用于治疗炎症反应及自身免疫性疾病如风湿关节炎、自身免疫复合性肾炎及系统性红斑狼疮等,但时有毒副反应发生。其毒性反应主要表现在对消化系统、生殖系统和泌尿系统等的损伤,其中肝脏是最主要的毒性靶器官之一,其肝损伤也较严重。目前普遍认为雷公藤所致肝损伤是其含有的多种有毒成分综合作用的结果,损伤机制可能与脂质过氧化反应、细胞凋亡和免疫损伤等相关。甘草是最常用的中草药之一,具清热解毒、保肝抗炎和调和诸药等功效,甘草与雷公藤配伍可显著减轻雷公藤所致肝损伤,其减毒作用确切,但作用机制仍缺少深入研究。该文综述了近年来对雷公藤肝损伤及其相关机制的研究,以及雷公藤与甘草及其他中药配伍减毒的研究进展,以期为日后相关研究提供参考。     

雷公藤配伍减毒增效研究与展望

总结了近十几年来雷公藤中药配伍治疗类风湿性关节炎、肾病、银屑病等难治性疾病的增效作用,及中药配伍对抗雷公藤治疗时的不良反应。并阐述了雷公藤治疗疾病的作用机理,不良反应原因,以及如何选用中药配伍减毒增效作用给予分析。     

基于高内涵分析的甘草炮制雷公藤减毒作用研究

目的:在体外L02肝细胞模型上观察甘草炮制雷公藤的减毒效果,为研究雷公藤低毒饮片提供依据。方法:采用高内涵分析技术,检测细胞存活情况,比较甘草炮制雷公藤和配伍雷公藤的减毒差异。结果:雷公藤对肝细胞的损伤呈剂量依赖性,在IC50的剂量下,甘草炮制雷公藤和甘草配伍雷公藤都有显著的减毒效果。结论:采用高内涵分析方法更加直观、具体地反映了甘草炮制雷公藤的减毒效果,为临床安全用药提供参考。     

雷公藤配伍减毒增效研究进展

从雷公藤配伍减毒增效两方面分析,总结了五年来雷公藤中药配伍治疗类风湿性关节炎、肾病、红斑狼疮等难治性疾病的增效作用,及中药配伍对抗雷公藤治疗时的毒副反应。阐述了雷公藤治疗疾病的作用机理,毒副反应原因,从传统中药配伍和西药药理结合筛选中药组成复方,对雷公藤减毒增效给予分析。     

致肝损伤中药的减毒措施及肝损伤的中药防治作用

中药在疾病预防和治疗的过程中发挥重大作用,但部分中药在临床的长期应用过程中,给人体带来的不良反应也逐渐显现出来,肝损伤属于其中之一。肝损伤也是中药新药研发过程中作为临床安全用药的重要检查项目,已成为众多上市药物退出市场的重要原因。随着对中药临床用药安全性的关注增加,关于中药肝损伤研究日益增多,大多数研究集中于中药或者中药成分的肝脏损伤研究。为了提高中药的安全性,该文总结了部分致肝损伤中药的物质基础和机制及降低中药肝损伤的措施,包括减少给药剂量和疗程,改变给药途径,改变药物剂型,药物配伍和炮制等方法;此外该文还总结了防治各种诱导物诱发肝损伤的单体中药、中药复方和中药成分及防治肝损伤的生物效应和作用机制。结合现代致肝损伤中药的减毒研究,提出明确致肝损伤中药的安全剂量和“毒-效”界限,明确减毒措施的减毒机制及确定致肝损伤中药的毒性物质基础,为致肝损伤中药的临床应用提供安全性保障;结合中药防治肝损伤的研究,提出加强中药防治肝损伤的临床研究的同时,利用现代科学技术“从局部到整体”来阐释中药复方防治肝损伤的科学内涵,进而为临床防治肝损伤提供科学依据。     

雷公藤肝毒性机制及配伍减毒研究进展

综合分析国内外雷公藤研究相关文献,对雷公藤临床不良反应及肝毒性表现进行表述和总结,分析肝毒性产生的机制。通过雷公藤配伍单味中药、有效化学成分及中药复方及炮制加工降低肝毒性进行归纳,并分析其降低毒性机制,从而明确雷公藤肝毒性研究现状及不足,并进一步对雷公藤药材及成分降低毒性提高疗效发展提出建议,以期为雷公藤药材研究发展及临床安全有效使用提供参考。     

中药配伍应用于雷公藤减毒增效的研究进展

综述了近年来中药配伍应用于雷公藤减毒增效的研究发展状况，从现代医学和中医辨证论治的角度阐述了中药与雷公藤配伍减毒增效作用的机制和方法,为其他有毒中药的合理应用提供了参考,并提出了中药配伍向中药复方制剂发展的建议。     

雷公藤不良反应及其配伍减毒增效研究进展

目前,雷公藤不良反应临床主要表现在消化、生殖、血液、心血管、神经、免疫等系统,本文收集整理近几年来国内外报道的雷公藤不良反应与配伍研究,并对其进行归纳总结。笔者认为,尽管迄今对雷公藤的毒性机制研究和配伍减毒增效研究已取得了一定成就,但研究尚不够深入、全面,需要以现代科学技术为支撑,多途径、多层次、多靶点的研究其分子作用机制,全面、深入地阐释其配伍减毒的机理。     

雷公藤甲素的肝损伤及减毒策略

传统中药雷公藤是临床上的常用药物，具有祛风湿、杀虫解毒、消肿止痛、活血通络的功效。现代药理学表明，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤和免疫抑制等药理作用。现广泛用于自身免疫性疾病、肾脏性疾病和肿瘤等疾病的治疗。雷公藤具有多种化学成分，其中雷公藤甲素（TP）对人体消化、循环、生殖等系统均具有不同程度的损害，以肝损伤最常见，这极大的限制了TP在新药研发和产业化应用中的拓展空间。因此，笔者聚焦于TP致肝损伤这一研究热点，针对TP致肝损伤的临床表现、损伤机制及减毒策略进行国内外相关文献的检索和整理，这有助于为TP的临床用药安全性和科学用药监管提供科学依据。TP致肝损伤的临床表现多为氨基转移酶异常、食欲不振、恶心呕吐、纳差、皮肤和巩膜黄染、小便黄等。以上临床表现的机制涉及细胞凋亡、氧化应激、影响细胞色素P450超家族、巨噬细胞极化和生物钟基因Clock调控等几个方面。其中细胞凋亡与神经源性位点缺口同系物蛋白1（Notch1）、动力蛋白相关蛋白1（Drp1）-细胞色素C（Cyt C）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、肿瘤抑制蛋白53（p53）、FAS细胞表面死亡受体（Fas）/Caspase-8等信号通路有关；氧化应激与抑制核转录因子E₂相关因子（NRF2）信号通路、促进细胞色素P450 2E1（CYP2E1）表达引发活性氧（ROS）过度积累等有关；对细胞色素P450超家族的影响表现为：降低细胞色素P450 3A（CYP3A）、细胞色素P450 2C9（CYP2C9）、细胞色素P450 2C19（CYP2C19）、细胞色素P450 1A2（CYP1A2）等的底物亲和力、活性和表达；促进巨噬细胞向M1型转化与引发炎症因子分泌和内毒素积累有关；机体内在的生物钟基因Clock的节律性调控与影响细胞色素P450 3A11（CYP3A11）代谢酶的表达有关。临床应用中的减毒策略包括炮制减毒和配伍减毒法，有助于减毒的中药及单体成分包括甘草、白芍、金钱草、绿豆、生地黄、藏红花素和芍药苷等。通过对上述内容进行综述和探讨，为TP的相关研究和临床应用提供更多参考。     

雷公藤多苷片的肝毒性及增效减毒的文献研究

检索雷公藤多苷片(glucoside tripterygium total,GTT)致肝损伤及其增效减毒的相关文献,探讨GTT使用剂量和时间与肝损伤发生的相关性。归纳具有保肝作用的单体或动植物有效成分,分析GTT与这些药物相互作用机制。讨论GTT的肝损伤机理和增效减毒机理,以及预防措施。为临床安全应用GTT提供循证依据。     

雷公藤减毒研究述评

雷公藤在风湿免疫性疾病与肾脏疾病的临床疗效显著,但其毒副作用限制了其在许多领域的应用。其毒副作用主要表现在消化、生殖、血液、免疫等系统。因此,雷公藤制剂的减毒持效研究成为近年的焦点。作者对1999～2011年雷公藤减毒研究的相关文献48篇进行了检索分析。由文献可知传统上的雷公藤减毒方法包括剂型改革、炮制及中药配伍等。近年来出现的双向固体发酵技术可获取雷公藤新药材,为雷公藤减毒持效研究拓宽了思路,值得进一步推广应用。今后需将传统中医理论与现代药理药效机制结合,借助于现代检测方法,揭示其减毒持效的机制,为雷公藤制剂的新药研发提供依据。     

雷公藤配伍研究进展

雷公藤是国内外公认具有肯定疗效的治疗类风湿性关节炎等自身免疫功能亢进性疾病的中药,但是其毒副作用大大限制了它的临床应用.雷公藤的减毒增效研究已成为目前雷公藤研究热点.本文对雷公藤配伍减毒增效方面的有关文献进行归类分析加以综述,揭示雷公藤配伍减毒增效的机制,为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考.     

补骨脂肝损伤机制及减毒方法研究进展

补骨脂为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia的干燥成熟果实。性温,味辛、苦,归肾、脾经。主要功效为温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻等;外用可消风祛斑。临床上主要用于治疗肾虚阳痿、腰膝酸软冷痛、白癜风等。目前已有的研究表明补骨脂具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、促进骨骼生长、保护心血管等多种药理作用。但同时,较多的国内外研究发现,长时间或大剂量服用补骨脂及其复方可导致肝损伤、光损伤、肾损伤等,其中最为常见的则是补骨脂致肝损伤,关于补骨脂致损伤的临床报道大部分均为致药物性肝损伤事件,这使得补骨脂在临床中的使用受到了限制,从而不能很好地发挥其应有的治疗作用。因此,充分了解补骨脂产生肝损伤的机制及减毒方法尤为重要。该文通过查阅近年来国内外报道补骨脂产生肝损伤的相关文献,对补骨脂致肝损伤临床报道、肝损伤成分、毒理机制及减毒方法4个方面进行综述,分别从胆汁酸淤积、氧化应激反应、线粒体损伤、肝脂肪变形等方面对补骨脂的肝损伤进行了论述,并从配伍减毒与炮制减毒等方面对补骨脂致肝损伤的减毒方法进行总结,旨在全面客观地阐明补骨脂致肝损伤的潜在机制和减毒方面的研究进展,以期为补骨脂致肝损伤的进一步研究及临床合理用药提供理论依据。     

炮制对中药“减毒增效”的双重作用及物质基础研究

中药炮制的最主要目的是减毒增效、保证,临床用药的安全。归纳总结相关文献,以八种常见中药为例,综述炮制对中药的“减毒和增效”的双重效果,同时从物质基础方面对炮制的机制进行了探讨和分析,为深入理解炮制在保证临床用药安全方面的重要性提供参考和依据。     

雷公藤减毒研究进展

雷公藤为治疗类风湿性关节炎常用中药,具有清热解毒,祛风除湿,消肿止痛,杀虫止痒的功用,现代药理研究表明其具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用,临床主要用于治疗免疫性疾病、肾脏性疾病、皮肤性疾病等,对类风湿性关节炎的疗效尤为显著。但严重的毒副作用,尤其是肝肾毒性,限制了其临床应用,成为迫切需要解决的难题,故雷公藤的减毒研究成为近年来的研究热点。本课题组主要研究雷公藤的经皮给药对其减毒增效的作用,但目前雷公藤的应用困境仍然没有得到改善,故对2006年至2016年近10年来雷公藤减毒研究的相关文献进行检索,包括传统的炮制减毒、配伍减毒和现代的制剂减毒、结构修饰减毒、生物技术减毒以及其相互的联合应用等,分析雷公藤的减毒现状和困境,对比现存减毒方式间的差异,为雷公藤减毒增效研究提供思路,促进其合理开发和临床安全应用,也为其他有毒中药的合理应用提供参考。     

生物碱类有毒中药气味结合配伍减毒增效的古今应用

综述了古今生物碱类有毒中药,如马钱子、附子、川乌、草乌、雷公藤配伍减毒增效的研究发展状况。从中药药性理论之气味配伍及现代医学角度阐述了诸药配伍减毒增效的机制。     

雷公藤及其有效成分治疗类风湿性关节炎的研究进展

从作用机制、减毒增效及新药研发3个方面综述雷公藤及其有效成分治疗类风湿性关节炎的研究进展。雷公藤主要有效成分雷公藤甲素、雷公藤红素、雷公藤多苷等具有抗炎、抑制骨破坏的作用，通过剂型改变、配伍等能够减毒增效；（5R）-5-羟基雷公藤甲素是一种新的雷公藤甲素衍生物，具有更好的安全性。     

雷公藤配伍减毒研究进展

雷公藤具有清热解毒、祛风除湿、消肿止痛、杀虫止痒的功用,现代药理研究亦表明其具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用,临床主要用于治疗免疫性疾病、肾脏性疾病、皮肤性疾病等,对治疗类风湿性关节炎疗效尤为显著。但因其具有严重的毒副反应,尤其是肝肾毒性,限制了雷公藤的临床安全应用,成为了迫切需要解决的难题。虽然目前存在的减毒方式众多,包括传统的净制减毒、炮制减毒、配伍减毒和现代的制剂减毒、结构修饰减毒、生物技术减毒以及其相互间的联合应用等,但并没有本质上解决雷公藤的安全问题。在古代医药文献中药物的毒性常指这种药物的偏性,在中医药理论看来,作为药物都有毒性,关键是正确使用。中药的配伍使用是中医药文化的重要组成部分,从春秋战国时期的配伍雏形,到《黄帝内经》中已有君臣佐使配伍用药的方剂,再到《神农本草经》中配伍理论的形成,到最后《伤寒论》经典名方的传世,记录了中药配伍应用的发展,也记录了中药配伍使用的重要意义,随着中药事业逐渐走向现代化和国际化,中药配伍又有了进一步的发展,开始迈向质量可控、机制清楚的组分配伍,故本文以雷公藤配伍减毒为中心,以配伍形式的发展为主线,对雷公藤配伍减毒进行综述,为雷公藤减毒增效研究提供思路,促进其合理开发和临床安全应用,也为其他有毒中药的合理应用提供参考。