注射用氨苄西林钠舒巴坦钠临床前制剂安全性研究

目的：研究注射用氨苄西林钠舒巴坦钠对给药局部血管的刺激性及对全身产生的毒性（溶血与凝集）影响。方法：家兔耳静脉注射氨苄西林钠舒巴坦钠30mg／ml稀释液10ml／kg，每日1次，连续3日，肉眼观察及组织学检查评分判定；2％红细胞混悬液加入30mg／ml的注射用氨苄西林钠舒巴坦钠，观察是否出现溶血与凝集反应。结果：稀释液对家兔血管为轻度刺激性；注射用氨苄西林钠舒巴坦钠30mg／ml无溶血及凝集作用。结论：注射用氨苄西林钠舒巴坦钠30mg／ml对给药局部血管有轻度刺激性；对全身无毒性（溶血与凝集）反应。     

注射用头孢他啶舒巴坦钠静注的急性毒性试验

目的通过化药1类(5)新药注射用头孢他啶舒巴坦钠及其拆方的急性毒性试验研究,观察并比较单次给药后复方与单方制剂对试验动物的毒性反应和死亡分布情况,了解同样条件下新的复方制剂与各组份在急性毒性方面的差异,为临床研究提供依据。方法分别在预初毒性试验的基础上。(1)取清洁级昆明种小鼠随机分为6组,每组10只。将注射用头孢他啶舒巴坦钠按照设置的剂量0、4.60、5.42、6.37、7.50和8.82g/kg分组静脉注射给药,组间距为0.85,给药容量为0.2ml/10g体重。(2)取清洁级昆明种随机分组的小鼠将注射用头孢他啶按照设置的剂量0、5.00、6.10、7.44、9.07和11.06g/kg分组静注给药,组间距为0.82,给药容量为0.2ml/10g体重。(3)取清洁级昆明种随机分组的小鼠将注射用舒巴坦钠按照设置的剂量0、3.00、3.66、4.46、5.44和6.63g/kg分组静注给药,组间距为0.82,给药容量为0.2ml/10g体重。各供试药静注后即该观察并记录各组动物出现的症状、体征及其死亡数目和时间,连续观察一周,对死亡动物及时进行尸检,肉眼可见主要脏器有异常者应进一步作病理组织学检查。结果按Bliss法程序统计处理。结果试验结果显示(1)注射用头孢他啶舒巴坦钠静注给药后,动物即刻出现中毒症状,首先表现为中枢兴奋,跳跃,四肢抽搐或痉挛,角弓反张,多数动物在0.5~10min内呼吸困难,小便失禁,随即呼吸衰竭死亡。裸眼下观察主要器官心、肝、脾、肺、肾及脑等未见明显改变。少数动物在出现中毒症状2~15min后呼吸困难逐渐改善,但仍表现为四肢抽搐,安静不动,精神萎糜等,2~6h左右恢复至正常活动状态。经DASver1.0软件正规Bliss法统计显示注射用头孢他啶舒巴坦钠对小鼠静脉注射的LD50及其95%可信限为6.70g/kg(6.11~7.29g/kg)。(2)注射用头孢他啶中毒小鼠首先表现为呼吸急促,四肢痉挛,全身肌肉抽搐,小便失禁,多数动物在5min内因呼吸抑制死亡。裸眼下观察主要脏器心、肝、脾、肺、肾及脑等未发现明显改变。幸存动物大约在10min后逐渐恢复至正常呼吸,但仍有安静少动,精神萎糜等体征,1~6h后恢复至正常状态。头孢他啶对小鼠静注的LD50及其95%可信限为7.89g/kg(7.14~8.64g/kg)。(3)注射用舒巴坦钠静注给药后,动物即刻出现躁动不安,呼吸急促,全身肌肉震颤,惊厥或四肢抽搐,10min内呼吸抑制,小便失禁死亡。裸眼下观察主要脏器心、肝、脾、肺、肾及脑等未发现明显改变。毒性反应较明显的幸存动物大约在15min后逐渐恢复至正常呼吸,个别动物仍有静卧,全身颤抖等体征,3~6h后恢复至正常状态。舒巴坦钠对小鼠静注的LD50及其95%可信限为4.93g/kg(4.49~5.37g/kg)。各供试药雌、雄动物之间死亡分布未见明显差异。结论化药1类(5)新药注射用头孢他啶舒巴坦钠的毒性经单次静注给药对动物急性毒性试验表明与其单方制剂比较未见明显的增加。     

葛根素注射液对豚鼠红细胞溶血率的影响及溶血机制探讨

目的:考察葛根素注射液对致敏前后豚鼠红细胞溶血的影响,初步探讨其导致溶血的机制.方法:豚鼠分为葛根素对照品组、阴性对照组、葛根素注射液组,给药前各组豚鼠心脏取血进行体外红细胞溶血试验.豚鼠取血3 d后,各组每只动物分别给予供试品0.5 ml(25mg·ml-1);阴性对照组每只给予生理盐水0.5ml,隔日1次,共3次.豚鼠首次给药后第15天,各组豚鼠心脏取血进行体外红细胞溶血试验,比较致敏前后及各组豚鼠红细胞溶血率的变化;采用Coombs试验观察致敏后豚鼠红细胞凝集现象.结果:葛根素对照品致敏前浓度在1,2 mg·ml-1,致敏后浓度为4,5 mg·ml-1时,引起豚鼠红细胞溶血,且致敏前浓度为2mg·ml-1时,与阴性对照组比较有统计学意义(P<0.01);葛根素注射液致敏前浓度在1,2,4 mg·ml-1,致敏后浓度为4mg·ml-1时,引起豚鼠红细胞溶血,且致敏前浓度为2 mg·ml-1时,与阴性对照组比较有统计学意义(P<0.05);Coombs试验显示未见红细胞凝聚.结论:葛根素注射液一定浓度下能引起豚鼠红细胞溶血,其溶血机制可能是非免疫性溶血.     

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠-氯化钠注射液过敏试验研究

目的 观察注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠-氯化钠注射液对豚鼠的致过敏作用。方法取健康豚鼠24只，按体重随机分为4组，即注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠-氯化钠注射液规格l组、规格2组、2％卵蛋白阳性对照组度0．9％氧化钠注射液阴性对照组。对各组动物隔日分别腹腔注射给药，0．5mL／只，共3次致敏并激发。结果注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠-氯化钠注射液给药组两次激发后，未见明显异常症状，试验结果为阴性。结论 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠-氯化钠注射液对受试动物无致敏作用。     

注射用乳糖酸阿奇霉素安全性的再评价

目的评价用精制国产乳糖酸阿奇霉素原料药生产的注射用乳糖酸阿奇霉素 (AZL)的安全性。方法采用了血管刺激性实验、豚鼠致敏性实验、溶血实验。结果兔耳缘静脉滴注AZL未见对血管有明显的变性和坏死等严重刺激反应 ;豚鼠致敏试验未引起豚鼠的过敏反应 ;药物质量浓度为 10 g·L-1时 3h内未引起溶血现象。结论国产注射用乳糖酸阿奇霉素按临床常用剂量给药是安全的     

注射用美洛西林钠舒巴坦钠的特殊安全性试验延展和再评价

目的 注射用美洛西林钠舒巴坦钠的特殊安全性试验的延展和再评价。方法 将注射用美洛西林钠舒巴坦钠用生理盐水配制成不同浓度,观察体外溶血试验中,是否有溶血和血细胞凝集作用,家兔耳缘静脉注射后血管刺激性,以及豚鼠的被动皮肤过敏反应。并根据《中国药典》2010年版二部附录进行注射用无菌粉末的pH值、不溶性微粒和渗透压检查试验。结果 注射用美洛西林钠舒巴坦钠在临床用药浓度下符合规定,高于此浓度时有体外凝血、溶血现象出现,且家兔耳缘静脉出现血管炎症和血栓形成。而其渗透压和不溶性微粒仅在10倍临床用药浓度时超标。因此对血细胞和血管上皮细胞的损伤为药物本身所致。在豚鼠能承受的最大剂量下无被动皮肤过敏反应。结论 注射用美洛西林钠舒巴坦钠在规定的用药浓度下有关安全性检测结果符合新药申报要求。临床用药时应严格遵循规定,避免对血细胞和上皮细胞的损伤。特殊安全性试验的延展很有必要。     

注射用头孢西丁钠的不良反应考察

目的考察头孢西丁钠的溶血性、过敏性及其对静脉血管的刺激作用。方法以豚鼠及新西兰兔为实验动物，观察其对滴注部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用及溶血和过敏现象。结果滴注部位未出现明显的红肿、充血、坏死等刺激反应及过敏现象，对兔红细胞未产生溶血和凝集作用。结论注射用头孢西丁钠无血管刺激性、过敏性及溶血性。     

注射用头孢替坦钠的安全性再评价

目的评价注射用头孢替坦钠的安全性。方法将注射用头孢替坦钠配成适当浓度,观察豚鼠静脉注射后有无过敏反应(因头孢菌素类药物容易引起豚鼠中毒,所以增作大鼠过敏试验)、家兔静脉注射有无血管刺激性及热原反应、体外溶血试验中是否具有溶血和血球凝集作用。结果大鼠静脉注射用头孢替坦钠无过敏反应,家兔静脉注射用头孢替坦钠无血管刺激性及热原反应,体外溶血试验无溶血和血球凝集作用。结论注射用头孢替坦钠可供静脉注射试用给药。     

注射用帕瑞昔布钠特殊安全性评价

目的 评价注射用帕瑞昔布钠的安全性。方法 全身主动过敏实验：豚鼠隔日ip注射用帕瑞昔布钠（供试品,20 mg/mL）、原研对照、生理盐水或人血清白蛋白3次,于末次致敏后第14、21天进行激发,观察激发后30 min内动物反应;被动皮肤过敏实验：在豚鼠背部分别sc不同稀释度的抗体血清0.1 mL进行被动致敏,24 h后iv激发,30 min后处死,测量皮肤内层的蓝斑大小;家兔血管刺激性实验：连续耳iv供试品5 d后,于给药结束及恢复期取双耳进行HE染色,观察其对注射部位血管的刺激性;体外溶血实验观察供试品3 h内有无溶血现象。结果 20 mg/mL注射用帕瑞昔布钠无豚鼠全身过敏现象及被动皮肤过敏反应,未见血管刺激性;未见溶血现象发生。结论 20 mg/mL注射用帕瑞昔布钠无明显过敏反应、刺激性、溶血现象,是安全的。     

注射用头孢他啶舒巴坦钠静注的一般药理学试验

目的通过化药1类(5)新药注射用头孢他啶舒巴坦钠的一般药理学试验研究,观察供试药静注后对试验动物的神经精神系统、心血管系统和呼吸系统是否产生明显的影响,为临床研究提供依据。方法(1)取雌雄各半的健康Beagle犬16只,随即分为4组,每组4只。将注射用头孢他啶舒巴坦钠按0.28g/kg体重、0.14g/kg体重和0.07g/kg体重剂量给Beagle犬静脉注射(对照组给于等容量的氯化钠注射液)后,连续观察该药对麻醉犬的影响,即于给药前、给药开始后5、10及给药结束后5、10、30、60、90和150min各记录一次Ⅱ导联心电图(ECG)、心率(HR)、外周动脉平均血压(MAP)、呼吸频率(RF)、呼吸幅度(RD)。(2)取雌雄各半的清洁级小鼠随即分组,将注射用头孢他啶舒巴坦钠按1.34g/kg体重、0.67g/kg体重和0.33g/kg体重剂量给小鼠静脉注射(对照组给于等容量的氯化钠注射液)后,分别观察该药对小鼠神经精神活动、自主活动、爬竿运动为指标的神经精神系统的影响。结果(1)试验结果表明注射用头孢他啶舒巴坦钠高、中、低剂量分别给Beagle犬静注后,不同时间内对麻醉犬的心率、心律、心电图QRS间期、R波电压、ST偏移幅度与T波等、外周动脉平均血压、呼吸频率、呼吸幅度均无明显影响。(2)小鼠静注头孢他啶舒巴坦钠高、中、低剂量后,翻正反射均正常,其步态活动、攻击和逃避反应均无改变,无肌颤或流涎等体征,与正常对照组比较差异无统计学意义。结果提示该药对小鼠神经精神系统无明显影响;其各剂量静注给药后,分别测试60min内小鼠的一般行为均无异常,各剂量组动物自主活动次数计分与正常对照组比较差异无统计学意义,结果提示该药对小鼠中枢神经系统无明显兴奋作用;其各剂量静注给药后,分别测试5、30、60、120和180min小鼠的爬竿时间,结果各剂量组和正常对照组间差异均无统计学意义,提示该药对小鼠中枢神经系统无明显抑制作用。结论结果提示,化药1类(5)新药注射用头孢他啶舒巴坦钠静注对小鼠的神经精神系统,对麻醉犬的呼吸和循环系统功能无明显影响。     

木糖醇注射液药理学安全性研究

目的研究考察10％未糖醇注射液对豚鼠的致敏性、对兔红细胞的溶血性以及对兔血管及其周围组织的刺激性,为临床安全用药提供合理的理论依据。方法参照临床浓度和配制方法,通过对豚鼠礁腔和耳缘静脉注射、兔心抽血及对兔耳缘静脉注射,研究木糖醇注射液对豚鼠是否致敏、对兔红细胞是否产生溶血、对兔血管及其周围组织是否产生刺激。结果在试验规定时间内,未见豚鼠出现过敏反应、未见兔红细胞出现溶血现象、也未见兔血管及其周围组织产生红肿等现象。结论10％未糖醇注射液无致敏、溶血、及局部刺激等不良反应。     

注射用头孢替坦二钠的安全性再评价

目的评价注射用头孢替坦二钠的安全性。方法对注射用头孢替坦二进行了过敏性、刺激性及溶血性试验。结果豚鼠全身主动过敏性试验及大鼠被动皮肤过敏性试验未见明显过敏反应,兔耳缘静脉及周围组织均未见明显刺激性反应,未引起新西兰兔股四头肌刺激性病理变化,体外溶血试验无溶血和凝集现象。结论该药相关安全性检测结果符合新药申报要求,可供静脉或肌肉注射给药。     

注射用灯盏花素豚鼠全身主动过敏性试验评价方法的比较

目的通过《中国药典》2010年版一部附G中药注射液安全性检查法应用指导原则中"过敏反应检查法"(以下简称为"药典法")和《中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光过敏反应)研究的技术指导原则》2005版中载明的方法(以下简称为"指导原则法")分别评价并比较灯盏花素对豚鼠全身过敏反应,为药物临床前安全评价提供参考。方法将豚鼠分为阴性对照组、阳性对照组、注射用灯盏花素5和50 mg·kg-1组,分别按照"药典法"和"指导原则法"观察豚鼠对注射用灯盏花素全身主动过敏反应。致敏阶段,豚鼠ip给予注射用灯盏花素溶液每只0.5 m L,剂量分别为5和50 mg·kg-1,隔日1次,共3次。"药典法"在首次致敏后第14和21天ip给予注射用灯盏花素每只1 m L激发;"指导原则法"在末次注射后第12天激发1次,观察豚鼠的过敏症状和过敏时间。结果 "药典法":第1次激发(首次致敏后第14天)注射用灯盏花素5 mg·kg-1组在不同时间点出现喷嚏1声和(或)搔鼻1次的现象,注射用灯盏花素50 mg·kg-1组不同时间点出现喷嚏1声或2声和(或)搔鼻1次等现象,判定过敏反应阴性。第2次激发(首次致敏后第21天)灯盏花素5 mg·kg-1组给药后分别在不同时间点出现发抖、喷嚏1声或2声和(或)搔鼻1次的现象,判定过敏反应阴性;注射用灯盏花素剂量50 mg·kg-1组4只豚鼠(4/4)给药后在不同时间点分别出现喷嚏1声和3声、咳嗽1声和2声、搔鼻1次以及排尿等现象;1只豚鼠(1/4)出现连续喷嚏3声和发抖,判定过敏反应阳性。"指导原则法":末次注射后第12天激发,注射用灯盏花素5 mg·kg-1组激发后10 min内均出现了不同程度的过敏反应症状,其中3只豚鼠出现搔鼻症状,为弱阳性;3只豚鼠出现喷嚏和(或)排尿症状,为阳性。注射用灯盏花素50 mg·kg-1组过敏症状包括搔鼻、喷嚏、咳嗽和(或)排尿症状,为阳性。结论在进行临床前安全性评价豚鼠全身过敏试验过程中,从动物数量、评定标准、观察时间和剂量设置等多方面要采取2种方法的优势,利用"药典法"对供试品进行初筛,一旦有疑似反应,最好采用"指导原则法"进行更加细致的观察。     

国产注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的急性毒性研究

目的 研究国产注射用阿莫西林钠舒巴坦钠(AMSB)对小鼠的急性毒性。方法 分别用AMSB2500mg／kg、5000mg／kg静脉注射给药和5000mg/kg腹腔注射给药对小鼠进行急性毒性试验,并与进口同种产品阿莫西林钠舒巴坦钠(TFM,商品名泰霸猛)、注射用阿莫西林钠(AM)、注射用舒巴坦钠(SB)进行了急性毒性比较。结果 国产AMSB、进口TFM、AM、SB静脉注射和腹腔注射给药对小鼠的LD50均大于5000mg／kg。结论 国产AMSB毒性很低,且与进口TFM毒性相同。     

注射用司帕沙星的溶血试验

目的　观察注射用司帕沙星在试管内对新西兰白兔有无溶血、凝集作用。 方法 　取规定量受试药加入 2 %兔血生理盐水混悬液中 ,观察溶血和凝集情况。 结果 　第一～六管溶液中红细胞全部下沉 ,上层液体无色澄明 ,第七管全部溶血。 结论 　注射用司帕沙星在终浓度 1mg·m L- 1时 ,对兔红细胞无溶血和凝集现象。     

鲎试剂检查注射用美洛西林钠/舒巴坦钠细菌内毒素的探讨

目的:探讨用鲎试剂检查注射用美洛西林钠/舒巴坦钠细菌内毒素方法.方法:按中国药典2000年版附录细菌内毒素检查法要求进行试验.结果:注射用美洛西林钠/舒巴坦钠的浓度为7.5mg/ml时不干扰鲎试剂与细菌内毒素的凝胶反应.结论:细菌内毒素检查法适用于检测注射用美洛西林钠/舒巴坦钠中的内毒素.     

两种头孢菌素的非临床安全性评价研究

目的 对注射用盐酸头孢替安和注射用头孢哌酮钠/三唑巴坦钠进行非临床安全性评价试验.方法 采用豚鼠全身主动过敏试验,豚鼠被动皮肤过敏试验,体外溶血试验,血管刺激性试验,评价两种头孢类抗生素的安全性.结果 此两种抗生素在临床等效剂量下,对动物的毒性作用较大,主动和被动致敏试验中,对最低等效剂量以10倍稀释后药物对动物的毒性减低,未显示出致敏作用;对家兔红细胞无体外溶血性;对家兔耳缘静脉无明显局部刺激性.结论 合理的剂量设置是头孢类抗生素进行非临床安全性评价的关键.基于动物试验的局限性,临床医师在应用此类抗生素时应提高用法与用量的监测水平,合理用药,警惕潜在不良反应特别是过敏反应的发生.     

盐酸氨溴索注射液安全性评价研究

目的：评价盐酸氨溴索注射液注射给药的安全性。方法按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》要求开展豚鼠全身主动过敏试验、大鼠被动皮肤过敏试验、体外溶血试验和家兔血管刺激试验。结果豚鼠全身主动过敏性试验和大鼠被动皮肤过敏性试验反应为阴性;对家兔给药部位血管无明显刺激作用;对家兔红细胞无溶血和凝集作用。结论盐酸氨溴索注射液安全性良好,但要合理用药。     

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)细菌内毒素检查法建立的方法学研究

目的研究注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)的细菌内毒素检查方法。方法对照《中国药典2000年版》二部附录F试验方法,采用不同厂家、不同批号的鲎试剂,通过干扰实验来确定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)的有效稀释浓度。结果注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)稀释成1.25mg/ml供试品液后,用0.125EU/ml的鲎试剂,对细菌内毒素检查无干扰。结论注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)可以通过细菌内毒素检查法来控制其细菌内毒素含量。     

鱼腥草鼻用喷雾剂急性毒性、局部刺激性及过敏性的实验研究

目的观察鱼腥草鼻用喷雾剂的急性毒性、黏膜刺激性以及皮肤过敏反应。方法参照中药新药研究指导原则,采用最大给药量试验观察鼻腔给药后动物短期内出现的急性毒性反应及其程度;结合一般情况观察与组织病理学检查综合判断呼吸道黏膜发生的局部刺激性反应;对豚鼠皮肤多次局部涂抹致敏,观察其过敏反应。结果药物鼻腔给药后对大鼠的最大给药量为8.0 g.kg-1,腹腔给药对小鼠的最大给药量为50.0 g.kg-1,短期内均未见毒性反应及死亡情况;局部刺激性实验中动物一般状况良好,未发生全身反应甚至死亡情况,给药局部鼻黏膜未见红斑、水肿等刺激反应,组织病理学检查发现鼻、喉、气管、支气管等呼吸道黏膜未见损伤性变化及大量炎细胞浸润;对豚鼠皮肤的多次刺激致敏试验显示药物具有轻度致敏性。结论鱼腥草鼻用喷雾剂鼻腔局部用药无明显毒性及刺激性,其临床使用安全可靠。