Sotos综合征1例并文献复习

目的 探讨Sotos综合征的临床表现与诊断方法.方法 对本院收治的1例Sotos综合征患儿的临床表现及特点进行报告,综合文献,分析国内现有散发病例,探讨Sotos综合征的病因、流行病学特点、临床表现、实验室检查以及诊断方法.结果 Sotos综合征主要表现为体形巨大、于足大、共济失调.多为散发病例.少数患者有精神行为异常.NSD1基因的单倍剂量不足是Sotos综合征的主要遗传学基础,NSD1作为促进生长基因的辅阻遏物发挥作用.家族性Sotos综合征较罕见,其致病基因足NSD1基因上单个碱基的缺失.荧光原位杂交分析,多重连接依赖式探针扩增是检测5q35的微缺失和部分NSD1缺失的可靠方法;DNA测序分析可检测NSD1突变.结论 Sotos综合征是较罕见的综合征,其主要遗传学基础是NSD1基因的单倍剂量不足.多数可根据临床表现、骨龄测定、产前超卢等确诊.本病无需特殊治疗,对表现为学习困难、行为异常、抽搐等患儿可予对症治.     

Sotos综合征诊疗进展

Sotos综合征是一种先天性过度生长的常染色体显性遗传病，发病率约为1/14 000活产儿，主要表现为特殊面容、过度生长、骨龄提前，以及不同程度的发育迟缓。NSD1基因变异对Sotos综合征诊断具有高度特异性和敏感性，>90%患者可以检测到NSD1基因所在的5q35染色体微缺失或NSD1基因杂合致病性变异。不同种族患者中，微缺失或NSD1基因突变所占比例不同。对临床高度怀疑Sotos综合征的个体，进行NSD1基因序列分析和（或）靶基因内片段缺失或重复分析，对非典型Sotos综合征，推荐家系全外显子测序联合拷贝数变异进行遗传学检测。NSD1基因编码组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶，在激活或抑制转录过程中发挥重要作用。该病与以过度生长为特征的疾病进行鉴别诊断，包括Weaver-Smith综合征、Cohen-Gibson综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、脆性X综合征、马凡综合征等。遗传咨询需注意罕见嵌合体存在的可能。目前暂无临床试验，治疗以对症支持为主，大部分成年患者预后较好，生活可自理。     

7例原发性免疫缺陷病的临床及基因突变分析

探讨原发性免疫缺陷病的临床特点及其致病基因突变特点。7例患儿均为男性,年龄5个月至4岁6个月,均有反复呼吸道感染、肺炎病史,免疫球蛋白IgG及IgM水平低下,淋巴细胞亚群的绝对值或比例异常。高通量测序发现病例1的BTK基因存在c.1684C > T突变,病例2的BTK基因存在IVS8+2T > C剪接位点突变,两个突变均遗传自患儿母亲。病例3~5存在IL2RG基因突变,分别为c.298C > T、IVS3-2A > G以及c.164T > A突变,其中c.164T > A突变未见报道。病例6的RAG2基因存在c.204C > G突变,病例7的RAG2基因存在c.913C > T以及c.824G > A复杂杂合突变,分别遗传自父母。原发性免疫缺陷病患者存在免疫学指标异常,高通量测序有助于确诊。     

4例Williams-Beuren综合征家系遗传学诊断与产前诊断

Williams-Beuren综合征是一类常见的染色体微缺失综合征,早期诊断及干预对患儿及其家庭十分重要。本研究应用染色体核型分析技术(G显带),多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)及微阵列比较基因组杂交技术(array-CGH)对4个家系中1例超声异常的胎儿及3例发育异常患儿行染色体核型和基因组DNA分析,为这4个家庭的再生育提供指导,为产前诊断提供依据。研究结果发现1例产前超声异常孕妇羊水及3例发育异常患儿外周血MLPA分析提示染色体7q11.23区域ELN基因探针信号降低,array-CGH检测提示染色体7q11.23区域杂合缺失。4个家系中母亲再次妊娠时取羊水细胞标本行上述检测均未发现异常。研究结果提示MLPA技术及array-CGH技术能够快速、准确地诊断Williams-Beuren综合征,为临床提供更好的遗传咨询服务。     

婴儿神经轴索营养不良的临床特点及PLA2G6基因分析

婴儿神经轴索营养不良（INAD）是一种罕见的神经退行性疾病。该文报道2例男性患儿,年龄分别为3岁、4岁2个月,均以精神运动发育落后/倒退就诊,出生史无异常,目前肌力、肌张力均低下,其中1例患儿已不能独站,且视力下降。肌电图示神经源性损害;头颅MRI示小脑萎缩。全外显子组测序发现2例患儿PLA2G6基因均存在复合杂合突变,其中1例患儿携带的IVS11-1G > T、c.1984C > G突变为新突变,免疫组化示该患儿肌肉组织中PLA2G6蛋白表达量降低。INAD主要临床表现为精神运动发育落后/倒退、小脑萎缩等,基因测序可协助临床确诊。     

NSD1缺陷可能相关婴儿胆汁淤积症1例病例报告

<正>核受体结合SET域蛋白1(NSD1)属于组蛋白甲基化转移酶家族,包含多种功能区域,是一种转录调控因子,在胚胎早期发育中起调节作用。NSD1基因包含23个外显子,位于5q35,编码2 696个氨基酸,表达在人体胚胎,成人的脑、肾、骨骼、肌肉、脾、肺和胸腺等组织,作为促进生长基因的辅阻遏物发挥作用[1]。NSD1功能的丧失可导致Sotos综合征、Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)等,同时其在多发性骨髓瘤等肿瘤的发生中也起重要作用,NSD1基因的单倍剂量不足和突变是主要遗传学基础[2]。NSD1功     

疑似儿童神经元蜡样脂褐质沉积症5例诊断分析

目的 探讨儿童神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）的诊断方式,特别是基因诊断的意义。方法　回顾性分析2013年1月至2017年1月在首都医科大学宣武医院就诊的5例临床疑诊NCL的患儿资料,其中男3例、女2例,有2例为兄妹关系。患儿发病年龄3岁4个月至8岁11个月,来院首诊年龄3岁6个月至14岁。对脑影像表现异常的4例患儿及其父母、兄弟提取外周血DNA,检测相关基因。结果　4例确诊为NCL,1例为儿童癔症。基因检测：例1 TPP1基因 c.887-17A＞G为剪切变异; c.646G＞A为错义变异。例2 TPP1基因 c.1015_1016 del为移码变异; c.640C＞T为无义变异。例3 CLN6基因核苷酸改变为c.158T＞C（p.L53P）及c.889C＞T（p.P297S）。3例父母均只携带其中1个杂合变异,例3受检者哥哥未携带突变。例4 CLN3基因 c.1160_1169 delCAGCCTACGTinsGC杂合突变,母亲未检测到该突变,缺失父亲样本;CLN3基因外显子E3-E8杂合缺失,为真实缺失,母源。随访15～60个月,无死亡病例。 结论　对于怀疑NCL的患儿应及时检查头颅磁共振成像、脑电图及基因检测,导致NCL 的基因突变TPP1（c.887-17A＞G,c.1015_1016 del）,CLN3（c.1160_1169 delCAGCCTACGTinsGC）,CLN6［（c.158T＞C（p.L53P）,c.889C＞T（p.P297S）］位点均为首次报告,基因型对于NCL的分型、判断预后十分重要。     

Mowat-Wilson 综合征2 例临床及遗传学分析

目的探讨Mowat-Wilson综合征(MWS)患儿的临床表型及遗传学特点。方法回顾分析2例MWS患儿的临床资料。结果男女患儿各1例,女性患儿3岁、男性患儿1岁4月龄,均以全面发育迟缓就诊。患儿面容异常,前额突出,眼距宽;语言、运动发育落后;均存在肌张力低下、心脏畸形以及泌尿生殖系统畸形。头颅磁共振成像示胼胝体发育不良。女性患儿脑电图异常,但未出现癫痫。女性患儿染色体芯片检测示染色体2q22.3区域存在缺失,大小为1.95 Mb,该区域包括ZEB2整个基因;定量PCR证实患儿该区域为新发变异。男性患儿高通量测序及Sanger测序验证发现ZEB2基因存在IVS1-2AG剪接位点杂合突变。结论 MWS的主要临床表现为面容异常、语言运动发育落后、多发畸形、胼胝体发育不良等,分子生物学检测有助于临床确诊。     

Dravet综合征患儿致病基因定位及GEFS+基因突变检测

目的分析海南地区Dravet综合征患儿的遗传特征。方法收集2015—2017年期间海南省18例Dravet综合征患儿及家系成员的外周血,采用PCR扩增及Sanger测序法进行SCN1A基因检测,运用连锁分析应用软件GenomeStudio进行致病基因定位分型与连锁分析;对Sanger测序法未发现SCN1A基因突变的患儿,采用多重连接依赖的探针扩增(MLPA)方法分析SCN1A基因片段缺失或重复,并筛查父母SCN1A基因,分析其突变来源。结果 18例Dravet综合征患儿及父母基因定位扫描结果完全符合亲子间的孟德尔遗传关系。SCN1A基因突变患儿可定位到5号、9号、22号染色体3个候选突变区域。其中5号染色体区域位于SNPRs 4957954至Rs 728937,在Rs 1459085处可获取到最大LOD值2. 13;9号染色体区域位于SNPRs 720974至Rs 1220087,在Rs 71332677处可获取到最大LOD值1. 92;22号染色体区域位于SNPRs 756658至Rs 713751,在Rs 374225处可获取到最大LOD值1. 91。18例患儿中,12例SCN1A基因突变,其中6例CDS区域的第5383位碱基呈现杂合变异(G→A),4例13号外显子和CDS区域的第2292位碱基纯合变异(T→C),2例SCN1A基因非编码区域碱基纯合变异(A→T)。结论海南Dravet综合征患儿的基因定位完全符合孟德尔遗传关系,推测Rs4957954至Rs728937、Rs720974至Rs1220087、及Rs756658至Rs713751区域是Dravet综合征的可能致病性区域。     

自行设计的多重链接探针扩增组合对多发畸形患儿的诊断价值

目的 尝试基于多重链接探针扩增（MLPA）技术设计的探针组合对多发畸形(MCA)患儿的诊断价值。方法 以临床发现≥2个的畸形表型患儿为病例,基于MLPA技术选择13种常见的MCA的关键基因和关键区域自行设计MLPA探针组合（SIGMA公司合成）,以微阵列比较基因组杂交（aCGH）作为金标准,检验该探针组合的诊断准确性,再以MLPA探针组合行MCA临床诊断效果评估,对MLPA探针组合阳性的病例结合临床资料进行分析。结果 ①MLPA探针组合涉及的13种常见MCA,包括：21-三体综合征（KCNJ6、DYRK1A、RCAN1基因）、18-三体综合征（MC2R、DTNA、TCF4基因）、13-三体综合征（EDNRB、CENPJ、ERCC5、FREM2基因）、1p36区域缺失综合征（GABRD、SKI、TP73基因）、 5q35.3区域缺失综合征（Sotos综合征,NSD1基因）、CHARGE综合征（CHD7基因）、7q11.23区域缺失综合征（Williams Beuren综合征,CLIP2、ELN、LIMK1基因）;22q11.21区域缺失、重复综合征（DiGeorge综合征,SNAP29、TBX1、ZNF74基因）、17p11区域缺失综合征（Smith-Magenis综合征,RAI1、MFAP4基因）、5p15.2区域缺失综合征（Cri du Chat综合征, CTNND2、TERT基因）、15q11-13区域缺失综合征（Prader-Willi综合征,OCA2、UBE3A、GABRB3基因）、4p16.3区域缺失综合征（Wolf Hirschhorn综合征,MSX1、WHSC1、LETM1基因）、17q21.31区域缺失综合征（MAP3K14、MAPT基因）。②35例MCA中,aCGH检测阳性11例（31.4%）,共诊断9种;MLPA探针组合检测阳性6例（17.1%）,共诊断4种;MLPA组合探针检测阳性的6例微缺失和重复与11例aCGH检测阳性一致,6例MLPA探针组合检测阳性的变异位点均位于设计的MLPA探针组合中,122例临床MCA中,MLPA探针组合检测阳性21例（17.2%）,诊断6种。③在157例MCA患儿中,应用MLPA探针组合共诊断阳性病例27例,共检出7种（53.8%）,分别为21-三体综合征8例,18-三体综合征1例,5p15区域缺失综合征3例,22q11区域重复综合征1例、缺失综合征9例,5q35区域缺失综合征1例,15q11-q13区域缺失综合征3例,7q11.23区域微缺失综合征1例。结论 自行设计合成的MLPA探针组合对非典型临床表型的MCA病例有较好的诊断价值。     

5例Kallmann综合征患者的临床及遗传学分析

Kallmann综合征（KS）是一类罕见的儿科疾病,主要表现为嗅觉功能缺陷和低促性腺激素性腺功能减退。本文报道的5例KS患者就诊年龄为6月龄至19岁,男4例、女1例,均表现为低促性腺激素性腺功能减退,其中3例伴嗅觉功能缺陷（2例MRI发现嗅球发育不良）,1例伴唇腭裂,1例婴儿期表现为小阴茎、隐睾、右肾缺如。5例患者染色体核型均正常,其父母临床表型均正常,1例的伯父自幼有第二性征发育不全伴嗅觉障碍。高通量测序发现2例存在已报道的FGFR1基因杂合错义突变,分别是c.1097C > T（p.P366L）、c.809G > C（p.G270A）;1例存在KAL1基因的新发移码突变：c.1877_1887/p.S627Tfs^*6,该缺失突变碱基序列移码并产生截短蛋白,蛋白结构明显改变,具有高度致病性。KS临床和遗传异质性大,可伴不完全显性遗传,基因检测有助于诊断。     

3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症一例诊治体会并文献复习

报道一例3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症,并结合文献,探讨其临床特征、基因突变特点和诊疗现状。患儿,男,1岁6个月,发热、腹泻后出现发育倒退、阵发性肌张力不全等症状;头部MRI提示双侧基底节对称性病变。线粒体基因组全长检测未发现致病突变。线粒体相关疾病核基因检测发现患儿HIBCH基因新发复合杂合突变：c.439-2A > G和c.958A > G （p.K320E）,分别遗传自其父母。予以患儿"鸡尾酒疗法"、限制缬氨酸饮食及对症治疗,2周后患儿肌张力不全症状改善,运动以及智能较前缓慢进步。     

2例Cornelia de Lange综合征患儿NIPBL基因突变研究

两例患儿（1例男婴、1例女婴）均为婴儿期起病,均以生长缓慢为主诉就诊,均具有特殊面容如毛发浓密、弓形眉、连体眉,睫毛长且弯曲,以及短鼻、小下颌,患儿1伴有先心病（房间隔缺损、肺动脉狭窄）和特殊皮纹（通贯掌）,患儿2有腭裂、中重度耳聋。2例患儿的临床特点均提示Cornelia de Lange综合征。应用高通量基因捕获测序技术检测两例患儿Cornelia de Lange综合征的7个已知致病基因NIPBL、SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21、EP300和ANKRD11,Sanger测序法对突变基因进行分析和验证。2例均检测到NIPBL基因的新发突变,1例为移码突变：Exon 45 R2612fsX20（c.7834dupA）;另1例为无义突变：Q169X（c.505C > T）。2例患儿父母的NIPBL基因该位点正常,50例无关健康个体也未发现这两个位点的突变。     

Dent病4例临床及基因分析

目的研究Dent病患儿的临床及基因资料,提高对该病的认识。方法对4例Dent病患儿的临床资料、肾脏病理及基因检测的结果进行回顾性分析。结果 4例患儿均为男孩。例1~3首发表现为Fanconi综合征,例4首发表现为蛋白尿。4例均有低分子尿蛋白增高、高钙尿症,其中血尿3例,肾结石1例,肾钙质沉着2例,低磷血症3例,佝偻病3例。在例1、2、4共发现了3个位于CLCN5基因突变,包括2个缺失突变和1个无义突变,分别为exon 6-7del、c.785_787del(p.263del Leu)和c.1039 C>T(p.Arg347Term),其中前2个是新突变。结论有蛋白尿的患儿应完善尿蛋白成分检查;合并存在高尿钙或肾钙质沉着或肾结石等的Fanconi综合征的患儿,应考虑到Dent病可能;基因检测有利于临床的精准诊断。     

先天性肌营养不良1C型1例临床特点和FKRP基因突变分析

先天性肌营养不良1C型（MDClC）是由FKRP基因纯合或复合杂合突变引起。该文报道1例MDClC患儿的临床和基因突变特点。患儿,男,8月龄,因发育落后就诊。临床表现为翻身不佳、独坐不稳,肌张力低下,膝腱、跟腱反射不能引出,表情刻板,眼内斜视。基因检测证实患儿FKRP基因存在c.350C > G和c.1303C > T复合杂合突变;c.350C > G来自于母亲,为已报道的致病性错义突变;c.1303C > T来自于父亲,是新发错义突变,生物信息学软件分析预测其有致病可能。结合患儿早发肌张力低下、运动发育落后的临床特征和FKRP基因突变测序结果,确诊为MDC1C。     

cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系

目的 分析cbIC型甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症(合并型MMA)基因突变情况、临床特点及治疗转归,探讨基因型与临床表型及疗效之间的关系。方法 回顾性分析16例经基因检测确诊为cbIC型MMA患儿的临床资料。按发病年龄分为早发型(≤1岁)及晚发型(> 1岁)。按临床表型分为轻型、中间型及重型。治疗方法为肌肉注射维生素B12(氰钴胺)/羟钴胺、口服甜菜碱、叶酸及左旋肉碱等。结果 早发型15例(重型11例、中间型4例),晚发型(轻型)1例。发现7种已经报道的突变及2种新发突变(c.445_446delTG和c.349G> C)。c.609G> A及c.658_660delAAG为最常见的突变(13/16,81%),二者导致的复合杂合突变为最常见(4/16,25%)的基因型,患者小头畸形及眼部问题表现突出且治疗后无缓解。晚发型这例患儿治疗后临床表型正常,早发型15例患儿表型越重、疗效越差。结论 我国cblC型MMA以早发型为主,存在热点突变c.609G > A和c.658_660delAAG;患儿临床表型与疗效相关。     

脑肌酸缺乏综合征Ⅰ型两家系临床特征及SLC6A8基因变异分析

该文报道2例由SLC6A8基因变异导致的脑肌酸缺乏综合征Ⅰ型（CCDS1）的临床及遗传学特征。2例患儿均为男性,年龄分别为2岁10个月、8岁11个月,主要表现为精神运动发育落后、抽搐。均有一哥哥出现类似症状,患儿1母亲轻度智力低下。经家系基因分析发现X染色体上SLC6A8基因分别存在c.200G > A（p.Gly67Asp）和c.626_627delCT（p.Pro209Argfs^*87）变异,变异均来自患儿母亲。这2个变异分别评级为可能致病性变异、致病性变异,既往未见文献报道。该研究拓展了SLC6A8基因突变谱,对精神运动发育落后、癫痫的男性患者的诊断具有重要意义。     

幼儿精神运动发育落后伴中性粒细胞减少1年余

患儿,男,1岁5个月。婴儿期出现精神运动发育落后及外周血中性粒细胞减少,体格检查发现小头畸形、特殊面容、皮纹异常（右手通贯掌）、四肢肌张力低以及双侧肩、髋关节过度伸展。基因检测发现患儿VPS13B基因存在c.8868-1G > A（splicing）与c.11624_11625del（p.V3875Afs*10）复合杂合突变,具致病性,确诊为Cohen综合征。Cohen综合征是由VPS13B基因突变所致的罕见常染色体隐性遗传病,临床表现复杂多样,小头畸形、特殊面容、中性粒细胞减少、关节过度伸展等表现具有特征性,行VPS13B基因检测有助于确诊。