水飞蓟宾纳米混悬剂的制备及大鼠体内药动学研究

目的:探讨静脉注射用水飞蓟宾纳米混悬剂的制备,并评价其大鼠静注给药后的药动学。方法:通过对水飞蓟宾纳米混悬剂理化性质及稳定性的评价,考察水飞蓟宾纳米混悬剂的制备方法、处方工艺,并以溶液剂为参照考察其在大鼠体内的药动学行为。结果:水飞蓟宾纳米混悬剂的平均粒径是(268.90±9.20)nm,多分散性为0.22±0.12。水飞蓟宾溶液剂及纳米混悬剂的药时曲线下面积分别为(34.92±0.98)μg·h·mL-1和(57.12±3.20)μg·h·mL-1,消除半衰期(t1/2)分别为(3.05±0.06)h和(6.14±0.42)h。结论:制备的水飞蓟宾纳米混悬剂理化性质比较稳定,与溶?液剂相比,延长了药物在体内的驻留时间,具有一定的缓释效果。     

地西泮亚微乳注射液大鼠体内药动学

目的:研究地西泮亚微乳注射液在大鼠体内药动学特征.方法:大鼠股静脉注射地西泮亚微乳注射液(4 mg·kg-1),采用HPLC法测定不同时间点大鼠血浆中的药物浓度,并用3P87药动学程序对血药浓度进行处理.结果:地西泮可与血浆中的其他成分较好地分离,在0.05～5 mg·L-1的血药浓度范围内呈良好的线性关系.地西泮亚微乳注射液和地西泮注射液2种制剂大鼠静脉给药后体内药动学符合三室模型,主要药动学参数t1/2β,AUC0～∞,MRT和Vc分别为:(10.97±1.89)和(5.72±1.24)h,(6.10±1.25)和(6.24±1.80)mg·L-1·h,(15.67±1.48)和(9.98±1.31)h,(0.34±0.03)和(0.10±0.01)L·kg-1;2种制剂的t1/2β,MRT和Vc均存在统计学差异(P＜0.01).结论:地西泮亚微乳注射液可在一定程度上延长药物体内循环时间.     

水飞蓟宾脂肪乳在大鼠体内的药动学及组织分布

目的：研究水飞蓟宾脂肪乳在大鼠体内的药动学及组织分布。方法：采用水飞蓟宾注射液为对照,3P97药动学软件拟合药动学模型并计算药动学参数,采用相对摄取率（Re）、总靶向系数（Te）、药物分布效率（Rte）评价飞蓟宾脂肪乳在大鼠体内的组织分布及靶向性。结果：水飞蓟宾脂肪乳在大鼠体内符合二室模型,其主要药动学参数为：t1/2α=（0.6237±0.0978）h,t1/2β=（19.7513±2.1372）h,CL=（0.0024±0.0009）mL/(kg·h),AUC0→∞=（239.0117±15.2613）mg·h/L。肝脏和脾脏中的Re分别为2.417和2.042,Rte分别为2.241和1.890。结论：与水飞蓟宾注射液相比,水飞蓟宾脂肪乳能提高对肝脏,脾脏的趋向性,有利于提高其疗效。     

依托泊苷亚微乳在大鼠体内的药动学研究

目的研究依托泊苷亚微乳在大鼠体内的药动学特征,并与依托泊苷注射剂比较。方法大鼠随机分为4组,每组6只,分别尾iv依托泊苷亚微乳2.5、5.0、10.0 mg/kg以及依托泊苷注射剂5 mg/kg,于给药后0.033、0.167、0.333、0.667、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6 h取血。采用HPLC法测定大鼠全血中依托泊苷。结果大鼠iv依托泊苷亚微乳2.5、5、10 mg/kg后的药动学参数分别为t1/2:0.37、0.43、0.46 h;C0:4.72、8.7、15.5 mg/L;AUC0-t:1.57、2.84、6.21 mg·h/L。大鼠尾iv依托泊苷注射剂5 mg/L后的药动学参数分别为:t1/2为0.34 h,C0为7.53 mg/L,AUC0-t为2.63 mg·h/L。依托泊苷亚微乳给药剂量在2.5~10 mg时,t1/2无显著差异,C0、AUC0-t呈剂量相关性,符合线性药动学特点。与注射剂比较,依托泊苷亚微乳的t1/2延长,AUC增大。结论依托泊苷亚微乳的生物利用度有所提高,但半衰期仍然较短。     

羟基喜树碱长循环亚微乳的制备及其在大鼠体内的药动学

以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)2000共聚物、大豆磷脂S75、硬脂酰胺、泊洛沙姆188为辅料制备羟基喜树碱长循环亚微乳,所得长循环亚微乳平均粒径为(170.7±10.0)nm,ζ电位为(28.98±1.06)mV.同法制备了未PEG修饰的亚微乳.以喜树碱为内标,采用HPLC法测定血浆中的药物浓度.大鼠分别单剂量尾静脉注射给予羟基喜树碱长循环亚微乳、未PEG修饰的亚微乳和注射液.药动学研究表明,长循环亚微乳的t1/2β.和MRT均较未修饰亚微乳和注射液显著延长,提示PEG修饰的亚微乳在体内有较好的长循环作用.     

紫苏醇壳聚糖亚微乳在大鼠体内的药动学研究

目的:研究紫苏醇(POH)溶液(POH-SL)、POH亚微乳(POH-SE)与POH壳聚糖亚微乳(POH-CSSE)在大鼠体内的药动学特征。方法:将大鼠随机分为POH-SL组、POH-SE组及PH-CSSE组,每组6只,尾静脉注射相应药物65 mg/kg,采用高效液相色谱法检测给药后5、10、15、30、45、60、120、240、360、480、600 min的血药浓度,Kinetica 4.4.1软件计算药动学参数。色谱条件:色谱柱为Agilent Zorbax XDB C18,流动相为乙腈-水(40∶60),流速为1.0 ml/min,检测波长为210 nm,柱温为30℃,进样量为20μl。结果:POH检测质量浓度的线性范围为0.05²5μg/m(lr=0.999 6),平均方法回收率为(95.64±0.03)%25μg/m(lr=0.999 6),平均方法回收率为(95.64±0.03)%^{(98.65±0.09)}%,RSD≤8.62%(n=5)。POH-SL、POH-SE、POH-CSSE的药动学参数分别为t1/2β(81.65±0.107)、(121.58±0.021)、(130.69±0.031)min,AUC0-∞(4 944.19±0.024)、(6 716.22±0.044)、(7 008.46±0.035)mg·min/L,K10(0.005 397±0.012)、(0.004 216±0.012)、(0.004 186±0.013)min-1;其中与POH-SL比较,POH-SE和POH-CSSE的t1/2β、AUC0-∞明显增加(P<0.05)。结论:POH-CSSE在体内有较好的长循环作用,有助于延长POH的吸收。     

水飞蓟宾片在犬体内的药动学研究

目的 研究口服水飞蓟宾片在犬体内的药代动力学。方法 两只Beagle犬口服水飞蓟宾片后,用RP-HPLC法测定血浆中水飞蓟宾浓度,以BAPP程序计算其药动学参数。结果 在选定的色谱条件下水飞蓟宾与内标及血浆杂质分离良好,标准曲线回归方程f=0.0717+0.0068C,r=0.9998,在5.3～680 ng·ml^-1范围内线性良好。相对回收率大于95.6%,绝对回收率大于75.2%。日内和日间RSD小于8.88。估算的水飞蓟宾的消除半衰期为1.11 h,达峰时间和达峰浓度分别为2.0 h(A犬)、1.5 h(B犬)和542.5 ng·ml^-1(A犬)、816.2(B犬)ng·ml^-1。结论 改进的RP-HPLC测定法,杂质无干扰,重复性好,准确度高。犬的药代动力学参数首次报道,与人及家兔不同,可能存在种族差异。     

脑得生口服微乳制剂与片剂在大鼠体内药动学比较

目的:比较脑得生口服微乳制剂与片剂中有效成分的药动学特征,为脑得生口服微乳剂型设计及合理性评价提供依据。方法:选用清洁SD大鼠,随机分为实验组和对照组,分别灌胃给予脑得生口服微乳制剂1.8 mL·kg^-1·d^-1和脑得生片剂1.08 g·kg^-1·d^-1,收集处理大鼠血液样本,采用HPLC法于不同时间点(5,10,20,30,45 min,1,1.5,2,4,6,8,12 h)测定血浆中脑得生主要活性成分羟基红花黄色素A(HSYA)、人参皂苷Rg1、葛根素(Puer)、川芎嗪(TMP)的浓度。采用非房室模型计算主要药动学参数,并利用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。结果:相比脑得生片剂,口服微乳制剂中HSYA、Rg1、Puer、TMP在大鼠体内的血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-12、AUC_0-∞)和峰浓度(C_max)均明显增加(P<0.05),Puer的体内消除半衰期(t_1/2)也明显延长(P<0.05)。结论:脑得生口服微乳制剂可有效增加有效成分HSYA、Rg1、Puer、TMP的吸收和生物利用度,是对中药制剂剂型改造的一次成功的探索。     

水飞蓟宾片在犬体内的药动学研究

目的研究口服水飞蓟宾片在犬体内的药代动力学。方法两只Beagle犬口服水飞蓟宾片后,用RP-HPLC法测定血浆中水飞蓟宾浓度,以BAPP程序计算其药动学参数。结果在选定的色谱条件下水飞蓟宾与内标及血浆杂质分离良好,标准曲线回归方程f=0.0717 0.0068C,r=0.9998,在5.3~680 ng.ml-1范围内线性良好。相对回收率大于95.6%,绝对回收率大于75.2%。日内和日间RSD小于8.88。估算的水飞蓟宾的消除半衰期为1.11 h,达峰时间和达峰浓度分别为2.0 h(A犬)1、.5 h(B犬)和542.5 ng.ml-1(A犬)、816.2(B犬)ng.ml-1。结论改进的RP-HPLC测定法,杂质无干扰,重复性好,准确度高。犬的药代动力学参数首次报道,与人及家兔不同,可能存在种族差异。     

芒果苷自微乳给药系统的制备及其大鼠体内药动学研究

目的制备芒果苷（mangiferin,MGF）自微乳给药系统（SMEDDS）,并对其进行药动学研究。方法评价系统自微乳化速度,激光散射仪测定乳化后形成微乳粒径的大小及分布情况;以PBS6.8缓冲液为释放介质,考察MGF-SMEDDS的体外释放行为;采用HPLC法测定大鼠血浆药物浓度,考察MGF-SMEDDS的体内吸收情况。结果体系在1min内可乳化完全,乳化后粒径在20nm左右;MGF-SMEDDS在120min的累积释放率可达80%以上;大鼠体内药动学研究结果表明,MGF-SMEDDS达峰时间为0.43h,是MGF的1/7;最大血药浓度为0.93mg/L,是MGF的2.16倍。结论自微乳给药系统可以显著提高MGF的体外释放,改善其药动学性质。     

葛根素亚微乳的制备及家兔体内药物动力学评价

以复合物-相转变-高压乳化法制备葛根素亚微乳,检测其粒径、ζ电位、微粒形态和药物在亚微乳各相中的分布。以葛根素注射液为对照,评价该微乳在家兔体内的药物动力学。结果表明,制品平均粒径188.1nm,ζ电位（-29.1±1.3）mV;75.6%的葛根素分布在磷脂膜中。与葛根素注射液相比,其亚微乳的AUC、t1/2β增大,清除率减小。     

灯盏花素亚微乳的制备及大鼠体内药动学

以高速分散-超声法制备了灯盏花素亚微乳,所得制品在透射电镜下呈圆形或椭圆形,平均粒径为(225.0±7.5)nm,?电位为(-42.7±1.3)mV.以灯盏花素注射剂为参比制剂,考察了灯盏花素亚微乳在大鼠体内的药动学.结果显示,灯盏花素亚微乳及其注射剂的体内过程均符合三室模型,t_1/2β为214.1和47.6 min,AUC为294.8和123.7 μg-ml~-1-min,ART为32.5和10.3 min.表明灯盏花素亚微乳能改变灯盏花素的体内消除行为,延长体内滞留时间.     

普罗布考亚微乳剂的制备

以中链甘油三酯为油相,蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188为乳化剂,采用高压乳匀法制备普罗布考亚微乳剂.以平均粒径、多分散系数(PDI)、ζ电位和稳定性等评价指标优化了处方.按优化条件制得的普罗布考亚微乳稳定性良好,平均粒径(168.8±1.5) nm,ζ电位(50.1±1.7) mV,载药量为(4.2±1.6)mg/ml.     

Venous Irritation,Pharmacokinetics, and Tissue Distribution of Tirilazad in Rats Following Intravenous Administration of a Novel Supersaturated Submicron Lipid Emulsion

Purpose. To compare the venous irritation, pharmacokinetics, and tissue distribution of tirilazad in rats after intravenous administration of a submicron lipid emulsion with that of an aqueous solution. Methods. Venous irritation was determined by microscopic evaluation of injury to the lateral tail veins of rats. Pharmacokinetic parameters were determined by following plasma concentrations of drug. Tissue distribution of [¹⁴C]-tirilazad was determined by quantitative whole body autoradiography. Results. Single dose injections of tirilazad as an emulsion at doses ranging from 1.52 mg to 13.5 mg were non-irritating whereas the solution was irritating at a dose of 1.3 mg. The pharmacokinetic parameters were not statistically different between the emulsion and the solution (p > 0.2) at doses of 6 mg/kg/day and 20 mg/kg/day. However, at 65 mg/kg/day dose, a higher AUC(0,6) (4-fold) and lower V_ss (18-fold) and CL(5-fold) were observed for the lipid emulsion as compared to the solution (p < 0.05). Tissue distribution showed higher initial concentrations (two fold or more) in most tissues for the solution. These values, however, equilibrated by 4 h and AUC(0,4) differences were less than two fold in most tissues. Conclusions. Formulating tirilazad in the lipid emulsion significantly reduces the venous irritation without changing the pharmacokinetics and tissue distribution at low doses.     

羟基喜树碱脂肪乳在大鼠体内的药动学及组织分布研究

目的:研究羟基喜树碱(HCPT)脂肪乳在大鼠体内的药动学及组织分布。方法:采用高效液相色谱法测定静脉注射HCPT脂肪乳后大鼠血浆及组织中HCPT浓度,计算药动学参数并分析药物在组织中的分布情况,并与静脉注射HCPT溶液比较。结果:HCPT脂肪乳和溶液在大鼠体内药动学过程呈二室吸收模型,t1/2α分别为(0.081±0.011)h、(0.517±0.721)h,t1/2β分别为(0.778±0.107)h、(0.3890±0.053)h,AUC(0～4h)分别为(1.619±0.223)μg·h·mL-1、(2.031±0.280)μg·h·mL-1,Cl(S)分别为(114.3±15.7)mL·h-1、(100.3±13.8)mL·h-1;与溶液比较,静脉注射HCPT脂肪乳后HCPT在肝、肺、脾、脑中的浓度更高。结论:与HCPT溶液剂型比较,脂肪乳剂型更能提高药物对肝、肺、脾、脑的趋向性。     

Efficacy Evaluation of a Novel Submicron Miconazole Emulsion in a Murine Cryptococcosis Model

Submicron emulsions of miconazole were stabilized by using a combination of three emulsifiers comprising phospholipids, poloxamer, and deoxycholic acid (DCA). The presence of DCA was vital for prolonged emulsion stability owing to its contribution to the elevated zeta potential of the emulsion. Further, the results by the phospholipid surface labelling colorimetric technique clearly suggested that poloxamer molecules interacted with phospholipid polar-head groups of the mixed DCA-phospholipid interfacial film, resulting in the stabilization of the emulsion by a steric enthalpic entropic mechanism. The plain emulsion vehicle was well tolerated up to a dose of 0.6 ml injected i.v. to BALB/c mice. The maximum tolerated dose of miconazole was 80 and 250 mg/kg in Daktarin^® i.v. (a marketed product) and emulsion, respectively, showing an improved safety ratio of 1 to 3 in favor of the emulsion. These results tended to confirm that the adverse effects associated with Daktarin^® i.v. injection should be associated with the vehicle rather than with the miconazole itself. In a murine cryptococcosis model, only one mouse out of ten remained alive by day 15 in the infected group treated with Daktarin^® i.v., while in the miconazole emulsion treated group, mice began to die from day 16 up to day 25 post inoculation. Thus, the multiple-dose treatment with the miconazole emulsions improved the protection offered to the infected mice. However, the therapeutic levels of miconazole that were reached in the target organ (brain) were lower than those required for complete eradication of Cryptococcus neoformans, which is known to multiply preferentially in the brain.     

吡罗昔康口服和局部给药后药物动力学和局部组织的分布

目的 研究大鼠吡罗昔康局部给药的药物传递和机理。方法 大鼠分别局部给药和口服4mg吡罗昔康后，用HPLC法测定局部给药部位的皮肤、肌肉、关节和血液的药物浓度。结果 口服给药后，Tjoint/Plasma和Tmus/Plasma比值保持恒定，大部分的时间其值介于0．06和0．2。比较而言，局部给药后，Tjoint/Plasma和Tmus/Plasma比值分别介于0．2到1．26和1．89到5．4之间。比值远远大于口服给药。结论 数据表明局部给药后，到达局部深层组织的吡罗昔康来自于药物的直接渗透；当药物的靶向部位在局部时局部给药优于口服给药。     

HPLC测定金丝桃苷的血药浓度及其在药动学研究中的应用

目的建立HPLC测定大鼠血浆中金丝桃苷（槲皮素-3-O-半乳糖苷）浓度的方法,并用此方法对金丝桃苷在大鼠体内的药动学进行研究。方法金丝桃苷以12mg·kg^-1的剂量经大鼠尾静脉注射,于不同时间点眼球静脉丛取血,甲醇直接沉淀蛋白,HPLC测定金丝桃苷的血药浓度。采用Shimadzu ODS（4.6mm×150mm,5μm）色谱柱,以甲醇∶水（40∶60）为流动相,检测波长360nm,流速为1.0mL·min^-1,柱温25℃。乙酰苯胺为内标测定金丝桃苷的含量。结果金丝桃苷和乙酰苯胺能完全分离。线性范围为20～4888ng·mL^-1,回归方程为Y=132.539X-8.736,r=0.9996。日内精密度RSD为0.1%～2.9%,日间精密度RSD为1.5%～7.3%;平均回收率为90.1%,RSD为0.9%。其体内过程符合三室模型,t1/2（p）为（1.62±0.54）min,t1/2（a）为（18.67±2.48）min,t1/2（b）为（660.15±155.56）min,AUC为（200229±4397.63）ng·min·mL^-1。结论分析方法简便快速,专属好,精密度和回收率高,可满足动力学研究的一般要求。