生物相关性溶出度方法研究进展

摘要：建立具有生物相关性的溶出度方法目的在于通过理想的体外溶出试验预测体内药代动力学过程。近年来,研究表明在生物相关性溶出介质中选择合适的溶出装置进行溶出试验得到的溶出曲线能较好地反映其在体内的溶出行为,计算机模拟软件可为建立合理的体外溶出度方法提供指导和依据。通过采用合适的生物相关性溶出介质、溶出装置,结合计算机模拟软件可建立A级水平的IVIVC(in vitro-in vivo correlation),可能代替生物等效性研究。     

硝苯地平控释片体内外相关性溶出方法研究

目的 开发相应的能区分和反映参比制剂与自研制剂之间释放差异的溶出方法,使自研制剂与参比制剂体外释放达到最大程度的匹配,从而为生物等效性试验提供体内外更具相关性的研究。方法 采用美国药典(USP)溶出2法(桨法)作为质量控制方法;另采用流池法作为溶出区分性方法,评估不同实验参数下的溶出结果。结果 优化并确立方法为开环系统,流速3.0 mL·min^-1,加1/2勺玻璃珠。该方法可以有效区分处方和生产工艺变化对产品溶出的影响。以此法为基础所得到的体外溶出速率和溶出度与体内药动学研究结果一致。结论 本研究所开发的流池法适合作为硝苯地平控释片的溶出区分性方法,并具备一定的体内体外相关性。     

米拉贝隆缓释片的体内外相关性溶出方法研究

目的 利用流通池模拟难溶性药物米拉贝隆缓释制剂的溶出,建立米拉贝隆体内和体外的相关性(IVIVC)模型,开发具有预测能力的体外溶出方法。方法 经Loo-Riegelman法对三种不同释放速率制剂的体内血药浓度进行反卷积分获得相应的累积吸收百分数(F_abs%),建立体外溶出目标曲线。以纯水为试验介质,流速4.0 mL·min^-1的试验条件下进行制剂R(贝坦利^?,50 mg)和制剂T1、T2(50 mg)的溶出试验,通过高效液相色谱法测定溶出度,梯形面积法获得制剂的累积溶出百分数(F_diss%)。结果建立了米拉贝隆缓释制剂体内累积吸收与体外溶出度之间的A级IVIVC(回归系数大于0.9),制剂的外部预测误差在规定范围内。结论 本研究建立的米拉贝隆缓释制剂IVIVC模型经验证具有较好的预测能力,该方法拥有的良好区分力及线性模型也可以为质量控制提供参考。     

格列美脲片溶出度测定及对其体内外相关性考察

目的 建立格列美脲片体内外相关的溶出度测定方法.方法 采用桨法及流通池法,进行体外溶出试验,计算平均累积溶出度,并与体内吸收分数线性拟合;用相似因子(f2)评价7个厂家格列美脲片溶出度曲线的相似性.结果 传统溶出方法测定格列美脲片在pH6.8条件下区分度较强,但体内外相关性较差;建立的流通池测定体外累积溶出量与体内吸收...     

评价口服药物动态溶出的体外模型

溶出度试验是评价口服固体制剂质量的重要手段。药物在胃肠道的溶出和吸收是1个连续、动态的过程,传统溶出试验由于缺乏与体内相似的化学成分、流体动力学等条件,对药物的体内评价作用十分有限。为此,研究人员构建了一些基于人体生理状态的非生物学动态体外溶出方法,包括多室溶出模型、溶出-吸收模型和体外消化模型等。这些新型的体外溶出模型可以作为传统溶出的补充或替代,使研究人员更加全面地了解药物在体内的溶出表现。本文对近年来该领域的最新进展进行简要的综述,并对各模型的适用范围及优缺点进行概括,为口服药物的溶出度评价提供参考。     

氨茶碱片体内外相关性的研究

溶出度快、中、慢的三种氨茶碱片的兔体内试验表明:其TM间无显著性差异,(P>0.05),CM间和AUC间均有显著性差异(P<0.05);其体外溶出度与CM和AUC间有极显著相关性(P<0.01)。     

评价固体制剂的体内外相关性的一种新方法

本文用隔室模型分别来描述药物在体外和体内的过程，并建立了药物在体内、外的动力学方程。通过求算方程中的体内、外港出速度参数Ｒ(ｉｎ)和Ｒ(ｏｕｔ)来评价药物的体内外相关性。采用模型药物盐酸曲马多的体内外数据，根据建立的动力学方程，用自编程序计算在０、２５、１００ｒｐｍ条件下的体外溶出参数Ｒ(ｏｕｔ)的值分别为９.０３±２．０３ｘ１０(－５)ｍＬ．ｍｇ(－２／３)ｍｉｎ(－１)，１.６３±０.９０ｘ１０(－４)ｍＬ·ｍｇ(－２／３)ｍｉｎ(－１)，１８０±０.６５ｘ１０(－４)ｍＬ·ｍｇ(－２／３)·ｍｉｎ(-1)，体内溶出参数Ｒ(ｉｎ)的值为６．２７±０.５２ｘ１０(－５)ｍＬ·ｍｇ(－２／３)·ｍｉｎ(－１)。结果表明，在上述三个不同转数的情况下，体外溶出参数Ｒ(ｏｕｔ)比体内溶出参数Ｒ(ｉｎ)稍大。据此，可以通过调整体外溶出条件进而能更精确地模拟体内溶出情况。     

口服缓释制剂体内外相关性评价方法研究进展

对近年国内外文献中有关口服缓释制剂体外溶出度测定的试验方法和条件、体内评价的相关方法、体内外相关性研究进行了综述。根据药物的不同性质选择尽可能接近体内环境的试验方法,建立较好的体内外相关性,对口服缓释制剂的研究具有重要意义。     

从技术审评角度看药品的体内外相关性研究

药物的体内外相关性（IVIVC）研究常用于口服固体制剂的研发,建立相关性模型的目的是通过体外的释放度试验结果来预测药物在人体的吸收情况。近年来,常有申报单位因产地变更或增加规格等而报送体内外相关性研究的有关资料以豁免法规要求的生物等效性试验,本文探讨了对体内外相关性研究进行技术审评的一些主要关注点。     

难溶性药物口服吸收体内外相关性的研究进展

体内外相关性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来,用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系.它是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数.研究某个药物制剂的体内外相关性的目的,在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准和用作制剂批量生产时的质控指标.水难溶性药物制剂是中国药典规定需要进行生物利用度和溶出度测定的药物类型之一.药物的生物利用度试验操作过程较溶出度试验复杂,在实际工作中,对于具有良好体内外相关性的药物,通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度,进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义.一个制剂的改变需要进行一系列生物利用度实验,以证明新制剂与旧制剂具有生物等效性.这过程需要耗费大量的时间和金钱.而具有良好体内外相关性的药物,能很好预测体内释药特征,可以申请豁免生物等效性研究,不仅节约时间,还降低成本.影响药物体内外相关性的因素很多,主要包括体外溶出度研究,体内生物利用度试验研究和拟合模型的数学方法这3个方面.     

非诺贝特纳米混悬剂溶出度测定与体内吸收的相关性评价

目的考察非诺贝特纳米混悬剂、原料药粉、微粉化原料药粉的体外溶出特性,研究比较三者在大鼠体内的生物利用度,并对其体内外相关性作出评价。方法以紫外分光法测定体外溶出度;以高效液相色谱法测定大鼠灌胃给药后的血药浓度;以Wagner-Nelson法计算体内吸收分数,考察体内吸收与体外溶出的相关性。结果纳米组AUC0-36h和Cmax分别为原料组、微粉组的10倍和2倍,纳米混悬剂组体内吸收分数fa与体外溶出速率ft的关系为：fa=4.407 9ft？303.31,r=0.983 8。结论与原料和微粉组相比,非诺贝特制成纳米混悬剂后,药物的溶出速度和生物利用度均有显著提高,体外溶出与体内吸收相关性良好。     

吲哚美辛亚微乳胶药动学及体内外相关性研究

目的 研究吲哚美辛（indomethacin,IMC）亚微乳胶在兔体内的药动学,评价其生物利用度和经皮渗透性行为的体内外相关性。方法 采用改良Franz扩散池法,以SD大鼠腹部皮肤进行体外经皮渗透性实验。以家兔为实验动物,两侧腹部去毛涂抹亚微乳胶或市售普通乳膏10 g（相当于IMC 100 mg）,不同时间点心脏取血,用高效液相色谱法测定IMC的血药浓度。采用反卷积分法对体外经皮渗透数据和体内药动学数据进行体内外相关性研究。结果 IMC亚微乳胶体外24 h累积经皮渗透量是市售IMC普通乳膏的2倍;经皮给药后,与市售IMC普通乳膏相比,IMC亚微乳胶的T_max、C_max、T_1/2均无显著性差异;AUC_0-24和AUC_0-∞均为市售IMC普通乳膏的2倍。IMC亚微乳胶体内外相关性系数r=0.930。结论 与市售IMC普通乳膏相比,IMC亚微乳胶能够增加IMC渗透入血量,提高IMC的相对生物利用度,且其体内外经皮渗透行为具有良好的体内外相关性。     

京尼平苷体内外微透析回收率的研究

目的 探究京尼平苷在自制线性微透析探针上的体内外回收率与灌流速度、药物浓度、透析膜长之间的关系。方法 采用HPLC测定微透析样品浓度,考察不同灌流速度、不同药物浓度和不同透析膜长对体外正向和体外反向回收率、体内反向回收率的影响。结果 自制探针性质稳定;探针回收率与京尼平苷的药物浓度无关,与灌流速度成反比,随透析膜长增加而增加;体外的正向与反向探针回收率有显著性差异（P<0.01）,而体内反向回收率低于体外反向回收率,与体外正向回收率无显著性差异;新探针体内回收率大于使用过1次的探针体内回收率（P<0.05）。结论 在京尼平苷的皮肤药动学研究中,宜采用体内反向回收率或体外正向回收率作为药物的探针回收率来校正。     

Using biorelevant dissolution to obtain IVIVC of solid dosage forms containing a poorly-soluble model compound

The usefulness of selected biorelevant dissolution media (BDM) to predict in vivo drug absorption was studied. Dissolution profiles of solid formulations of a poorly soluble model compound were compared in BDM simulating fasted and two levels of fed state. A non-physiologically relevant medium containing the cationic surfactant, cetrimide, was also investigated. All the media studied were capable of differentiating between the formulations employed, with formulation A consistently ranking high and formulations C and D ranking low. An in vivo dog study was carried out and an attempt was made to obtain a level A correlation between the plasma absorption curves and in vitro dissolution curves, using non-linear regression software. The in vitro-in vivo correlation (IVIVC) models developed indicated that fed state media (BDM 3) containing high levels of both bile salts (BS) and lipolysis products (LP) were best able to predict in vivo pharmacokinetic parameters (Cmax and AUC) with prediction errors lower than 10%. Overall, design and use of appropriate media for in vitro dissolution is extremely important. This study demonstrates the potential of physiologically relevant media containing both BS and LP for use in formulation and early drug development.     

1,2-丙二醇体内外安全性实验研究

目的 从体内和体外分别考察1,2-丙二醇气管内雾化给药局部刺激性、体外溶血性和细胞毒性,初步评价1,2-丙二醇吸入给药安全性。方法 取大鼠,采用气管内雾化给药方式给予30% 1,2-丙二醇200 μL,连续5 d,评价1,2-丙二醇吸入给药对肺部的局部刺激性;采用体外试管法肉眼观察和紫外分光光度计法计算溶血率考察1,2-丙二醇的溶血性;采用MTT法研究1,2-丙二醇对人肺腺癌细胞A549、人支气管上皮细胞16HBE、大鼠气管上皮细胞RTE的不良反应,分别计算IC₅₀值。结果 1,2-丙二醇气管内雾化给药后,动物出现极轻度的血管壁周围水肿,极轻度到轻度的肺脏局部支气管内炎症细胞浸润,溶剂对照出现极轻度到轻度的血管壁周围水肿。当1,2-丙二醇浓度≥50%,溶血试验肉眼观察发现,温育1 h上层略偏红色,温育时间延长,颜色略加深,3 h温育结束,发生溶血,但未见凝聚现象;采用紫外分光光度计法计算溶血率均>5%,均有溶血发生。细胞毒性试验中,1,2-丙二醇体积分数在0.12%~10%,对A549、16HBE及RTE的细胞不良反应存在一定的量效关系,相关系数R²值分别为0.986,0.989,0.993,IC₅₀分别为2.538%,2.015%,1.983%。结论 气管内雾化给予1,2-丙二醇对肺部刺激性较小,肺部耐受性较好。浓度≥50%时,可引起溶血。体积分数达到2%时,1,2-丙二醇对A549、16HBE和RTE细胞有显著的不良反应。本研究为1,2-丙二醇吸入途径应用的安全性提供了毒理学数据参考。     

关于拟定水难溶性药物颗粒剂(口服干混悬剂)溶出度检查的建议

为切实地提高药品质量，建议加强水难溶性药物颗粒剂的质控标准，拟定溶出度检查项，以提高改类产品的生物利用度和临床疗效。     

载白藜芦醇PLGA纳米粒的制备及其体内外评价

目的 通过聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly （lactic-co-glycolic acid）,PLGA]纳米粒的负载,改善白藜芦醇（resveratrol,RES）体内清除快、作用时间短的缺陷,延长RES镇痛作用时间。方法 利用复乳溶剂蒸发法制备PLGA纳米粒,载药后离心法除去游离药物;透射电镜考察其形态;激光粒度分析仪考察粒径、Zeta电位和稳定性; HPLC考察包封率和载药量;透析袋法考察其体外释药特性;热板法、醋酸扭体法及鼠尾测痛法考察其镇痛效果。结果 制备的PLGA@RES分布均一,无团聚现象,粒径为（210.90±1.76） nm,多分散指数为0.22±0.02,Zeta电位为（–21.81±0.75） mV;包封率与载药量分别为（89.62±2.52）%与（9.15±0.73）%;PLGA@RES较RES体外突释降低,缓释特性明显;药效学试验结果表明PLGA@RES起效快的特性仍未改变,镇痛作用时间明显延长。结论 PLGA@RES解决了RES体内清除快、作用时间短的缺陷,经过缓释后的PLGA@RES可发挥持久的镇痛效果,是一种RES的潜在递药系统。     

恩替卡韦片的制备及其体外溶出曲线研究

目的制备恩替卡韦片,并与市售恩替卡韦片进行体外溶出曲线的比较。方法采用乳糖、羧甲淀粉钠、PVPK30压制成恩替卡韦片,分别以0.05 mol·L-1磷酸二氢钾、水和0.01 mol·L-1盐酸作为介质,用浆法绘制不同溶出介质中的溶出曲线,并计算出相似因子（f2）。结果在0.05 mol·L-1磷酸二氢钾溶液、水、0.01 mol·L-1盐酸介质中,自制恩替卡韦片和市售恩替卡韦片的溶出曲线f2依次为78,51和51。结论自制恩替卡韦片和市售片在0.05 mol·L-1磷酸二氢钾、水和0.01 mol·L-1盐酸中的体外溶出行为一致。     

Dissolution profiles of mesalazine formulationsin vitro

In vitro dissolution profiles of three controlled-release mesalazine formulations were determined at pH 1.0, 6.0 and 7.5. A closed-column type dissolution apparatus was used. A reproducible gradual dissolution profile was seen for Pentasa^® at all pH values. Dissolution starts immediately and is complete after 20 h. Dissolution profiles at pH 1 and pH 7.5 are much alike and dissolution is faster than at pH 6. The behaviour of Asacol^® at different pH values corresponds with the expectations: no release at pH 6 and pH 1, fast release at pH 7.5. Dissolution starts after 1 h and is complete after 3 h. Mesalazine release from Salofalk^® tablets at pH 7.5 and pH 6.0 starts after 2 and 3 h, respectively, and is complete after 5 and 10 h. However, after a long lag-time (10 h) mesalazine is also released from Salofalksu^® tablets at pH 1 and dissolution is complete after 23 h.