雄激素受体参与去势抵抗性前列腺癌发生机制的研究进展

前列腺癌是老年男性多发的恶性肿瘤之一,去势治疗即雄激素剥夺疗法(ADT)成为目前治疗晚期前列腺癌的常用手段。然而随着疗程的推进,治疗效果越来越差,肿瘤会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。雄激素受体(AR)是雄激素与前列腺癌细胞结合、发挥激素生物活性、促进前列腺癌组织生长的必要物质,其在ADT治疗前列腺癌过程中起至关重要的作用。目前研究认为,AR及其介导的相关通路参与了CRPC的发生,但其具体表现及相关机制尚未完全研究清楚。本文将结合最新研究,对AR参与CRPC发生的途径及机制进行综述。     

基于温肾活血解毒法探讨肾气丸联合西黄丸治疗去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌多数患者经西医手术或药物去势治疗后,最终转化为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate can-cer,CRPC)伴骨转移风险增加,而中医药治疗目前尚缺乏统一规范的诊疗方案.基于中医理论,探讨CRPC病机及治法特点,认为CRPC基本病机为肾阳亏虚、血瘀毒结,治法核心为温肾活...     

去势抵抗性前列腺癌的药物治疗进展

前列腺癌是威胁老年男性健康的常见疾病,在欧美国家发病率最高,我国的发病率逐年升高,大多数前列腺癌患者确诊时已是晚期,经过一段时间的内分泌治疗后,最终都将演变为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。指南推荐化学治疗是CRPC的标准治疗方案,但各方案的疗效相差甚远,目前尚无统一的标准。为此,本文就近年来有关去势抵抗性前列腺癌的常用药物作一综述。     

去势抵抗性前列腺癌药物治疗的研究进展

我国前列腺癌发病率逐年增加,多数患者一旦查出已属晚期,失去手术时机。雄激素剥夺疗法(ADT)是此类患者最有效的初始治疗,然而取得最初良好效果后,几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC的发生和发展机制极其复杂,治疗药物的选择更是让临床医生棘手的问题。随着对其发生机制的深入研究,许多新型药物层出不穷,文章对CRPC的治疗药物的研究进展进行综述,为临床CRPC用药提供参考。     

蛋白水解靶向嵌合体与纳米技术在去势抵抗性前列腺癌治疗中的发展现状及展望

尽管雄激素剥夺疗法对于进展性和转移性前列腺癌的治疗有一定效果, 但患者不可避免产生耐药, 发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。其中, 雄激素受体(AR)信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。近年来, 蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)通过与靶蛋白、E3泛素化连接酶形成三元复合物对靶蛋白高效特异性降解, 在CRPC领域得到迅速发展, 其中ARV-110, ARV-471、AR-LDD均已进入临床试验阶段。然而, PROTACs分子在研究进程中面临诸多困难。随着纳米医学的发展, 其与PROTACs联合应用或将对降低CRPC患者AR的表达, 解决病情进展起到重要作用。本文就AR与CRPC的治疗, 以及PROTACs的作用机制及特点, PROTACs在去势抵抗性前列腺癌研究领域的应用情况及现存问题等进行了综述。     

去势抵抗性前列腺癌发生发展机制及治疗现状

前列腺癌是一种常见于老年男性的恶性肿瘤,晚期以内分泌治疗为主,但最终会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC总体疗效差,死亡率高,一直是临床治疗的难点,也是研究的热点。由于CRPC的发生发展机制极其复杂,迄今为止尚未形成共识的治疗方案。目前对于CRPC的治疗,靶向雄激素受体(AR)途径和化疗是一线治疗方法,其他方法如针对热激蛋白、抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路以及免疫治疗等也取得了巨大的进步。各种新方法的应用延长了患者的生存期,改善了生活质量。     

新型雄激素受体拮抗剂治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展

[摘要]　前列腺癌的进展与雄激素受体（androgen receptor,AR）以及AR反应通路相关,进展期前列腺癌患者需接受雄激素阻断治疗,而去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的临床治疗更加复杂。Enzalutamide,ARN-509,ONC1-13B三种新型AR拮抗剂是用于AR的靶向药物,临床研究正在进行中。AR拮抗剂效果明显且副作用小,因此应用这一类药物治疗CRPC的方法便日益凸显其重要性。     

雄激素受体剪切变异体阳性去势抵抗性前列腺癌新型药物

雄激素受体剪切变异体（AR-Vs）被认为是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发展的重要机制,也是AR靶向药物耐药的关键因素。目前AR-Vs靶向药物明显提高了CRPC患者生存率、改善了生活质量。该文综述了AR-Vs阳性CRPC的新型药物。     

IL-6对去势抵抗性前列腺癌发生发展作用的研究进展

前列腺癌目前是全球男性第二大恶性肿瘤,在美国肿瘤发病率中已超过肺癌排名第一位,我国发病率也逐年上升,2008年死亡率已达到4.19/10万。接受前列腺癌最经典的去势抗雄治疗后,中晚期患者大多沦为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC),病情一度恶化难以控制,成为死亡率上升的主要原因。临床上发现术后局部的持续炎症感染以及慢性炎症能够降低药物疗效,使病情恶化乃至复发转向去势抵抗性。IL-6是在各种肿瘤中最常见的炎症因子,它可以通过促进癌细胞增殖、迁移、侵袭乃至肿瘤局部血管的生成等增加抗恩杂鲁胺等化疗药物的耐药性,提高复发风险,使预后不良。近些年越来越多的研究揭示了IL-6能在低水平雄激素环境下促进CRPC细胞增生,能刺激雄激素受体(AR)活化和过分稳定,提高雄激素相关基因如AKR1C3的表达重新合成雄激素,提高CRPC对化疗药物的耐药性等方面与去势抵抗性发生发展有关联。本文主要从IL-6对前列腺癌细胞的增值与凋亡,非配体性激活AR信号通路,雄激素表达相关基因,抗肿瘤耐药性等影响进行阐述,为针对性调控IL-6治疗CRPC提出了更多的理论依据和临床思路。     

PSMA-PET在去势抵抗性前列腺癌诊断与治疗中的应用进展荫

随着以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为标志物的新型正电子发射型计算机断层显像（PET）示踪剂的引入，PSMA-PET检测方法正改变着前列腺癌的治疗前景。它具有更高的准确性，尽管难以评估患者预后，但可以影响前列腺癌患者的管理模式。PSMA-PET相关研究涉及根治性手术或放疗之前对中高危型前列腺癌患者的初步分期、根治性治疗后生化复发患者的疾病定位以及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的诊治等。本文对PSMA-PET在CRPC诊断与治疗中的应用进展作一述评。     

去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制及药物治疗新进展

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者预后极差。CRPC的发生和进展机制极为复杂,迄今尚未被完全阐明,因此治疗策略的选择仍是临床上极具挑战性的问题。近年来,治疗CRPC的新药不断涌现,包括雄激素合成抑制药物(阿比特龙)、雄激素受体(AR)抑制药物(恩杂鲁胺)、免疫治疗剂(sipuleucel-T)、放射剂(镭-223)和化疗药物(卡巴他赛)等。因而,针对CRPC的治疗有了更多选择,系统治疗亦发生了很大变化。简要综述近年来人们对CRPC发生发展机制的最新理解和最有前途的药物在CRPC治疗中获得的新进展。     

去势抵抗性前列腺癌进展时间的预测因素分析

目的：探索前列腺癌经内分泌治疗后进入去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）的预测因素,以更好地指导临床和提高患者预后。方法：回顾性分析了2003年1月至2014年12月在北京大学第一医院泌尿外科确诊前列腺癌并且初始治疗为内分泌治疗的患者共185例,收集并整理分析的临床信息包括患者年龄、前列腺癌TNM分期、前列腺癌病理Gleason评分（Gleason score, GS)、前列腺癌危险度、内分泌治疗开始时前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）水平、经过内分泌治疗后的PSA最低值、PSA下降速率以及降到PSA最低值的时间。应用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验比较不同分组间CRPC进展时间的差异,应用Cox风险比例回归模型来分析评估这些因素对CRPC进展时间的影响。结果：185例患者平均年龄(71.02±8.67)岁,CRPC进展的中位时间为38个月（4~158个月）。单因素分析中,前列腺癌T分期、N分期、前列腺癌危险度、内分泌治疗前是否发生远处转移、PSA下降速率和PSA最低值均与CRPC进展时间显著相关（P值均小于0.01）。在多因素分析中,内分泌治疗前已发生远处转移（HR=6.030,95% CI：3.229~11.263,P=0.001）、较高的PSA最低值（HR=1.185,95% CI：1.080~1.301,P=0.001）、PSA下降速率>11 μg/(L·month)（HR=2.124,95% CI：1.195~3.750,P=0.001）以及到达PSA最低值的时间≤9个月（HR=3.623,95% CI：1.640~4.817,P=0.004）均是CRPC进展时间较短的危险因素。结论：前列腺癌患者经过内分泌治疗后,PSA下降速率越快,进入CRPC时间越短。     

应用基因芯片技术筛选前列腺癌雄激素去势抵抗相关的基因

目的利用基因芯片技术高通量筛选前列腺癌雄激素去势抵抗相关的基因,为研究雄激素去势抵抗进展及前列腺癌的分子机制奠定基础。方法提取并纯化LNCaP及C4-2细胞的总mRNA,反转录合成荧光分子标记的cDNA,与基因芯片杂交;采用Genepix Pro6.0图像分析软件分析,筛选表达差异的基因;KEGG富集分析每个pathway中差异基因富集的显著性。结果在表达谱芯片中筛选出417个差异表达的基因,包括301个C4-2细胞中表达上调的基因,116个表达下调的基因;KEGG富集分析显示与前列腺癌相关表达差异的基因有GF、EGFR、HSP、BAD、P21、E2F、Raf、CyclinE、PSA、PI3K等,其中EGFR、Raf、PSA表达差异最明显。结论 EGFR、Raf、PSA基因的表达异常可能在雄激素去势抵抗型前列腺癌的形成过程中发挥着重要的作用,本研究为前列腺癌去势抵抗进展的分子机制的探索提供了理论依据。     

基因芯片技术筛选前列腺癌雄激素去势抵抗相关基因

目的利用基因芯片技术高通量筛选前列腺癌雄激素去势抵抗相关基因,为研究雄激素去势抵抗进展前列腺癌的分子机制奠定基础。方法提取并纯化LNCaP及C4～2细胞的总mRNA,反转录合成荧光分子标记的cDNA,与基因芯片杂交;采用Genepix Pr06．0图像分析软件分析,筛选表达差异的基因;KEGG富集分析每个pathway中差异基因富集的显著性。结果在表达谱芯片中筛选出417个差异表达基因,包括301个C4～2细胞中表达上调基因,116个表达下调基因;KEGG富集分析显示,与前列腺癌相关的表达差异的基因有GF、EGFR、HSP、BAD、P21、E2F、Raf、CyclinE、PSA和Pj3K等,其中EGFR、Raf表达差异最明显。结论EGFR、Raf基因表达异常可能在雄激素去势抵抗型前列腺癌的形成过程中发挥着重要作用,本研究为前列腺癌去势抵抗进展分子机制的探索提供了理论依据。     

CUA2012-ADAM9在去势抵抗性前列腺癌组织中低表达并与患者不良预后相关

背景：ADAM9属于膜锚定酶的一种,它参与了包括肿瘤发生在内的多种疾病演变,但ADAM9在去势抵抗前列腺癌中的作用尚不完全明确。本研究中我们探索ADAM9蛋白和mRNA在激素敏感（HSPC）和CRPC组织中的不同表达及其与预后的相关性。 方法：收集整理106例HSPC和76例CRPC患者的临床病理特征,并通过免疫组化方法比较上述两类组织中ADAM9的表达情况。另取32例（16例激素敏感,16例去势抵抗）标本通过实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测ADAM9的mRNA表达情况。通过Cox回归分析探索本组患者总生存时间（OS）的预后因子。 结果：相比HSPC组织,在CRPC组织中ADAM9蛋白表达显著降调节（31.6% 比81.1%, P<0.001）。ADAM9 mRNA的相对转录水平在CRPC组和HSPC组分别为0.45和1.0, P=0.002。在CRPC组中,ADAM9蛋白低表达的患者OS数值相比高表达组显著缩短（38.6月 比 57.8月,风险比为2.638,P=0.023）。 结论：ADAM9在CRPC组织中低表达,且与不良预后正相关。ADAM9可能通过不同的作用机制参与HSPC发展为CRPC的疾病进程。期望更大规模的试验外部验证我们的推断。     

去除雄激素对前列腺癌中凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL表达的影响

目的：探讨去除雄激素对人前列腺癌（PCa)细胞中凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL蛋白表达的影响。方法：采用雄激素依赖PCa细胞株LNCaP为研究对象,雄激素非依赖PCa细胞株PC－3为对照;以Western印迹法检测去除雄激素后Bcl-2和Bcl-XL蛋白的表达。结果：在LNCaP中去除雄激素12h后Bcl-2蛋白的表达开始升高,到24h最明显,而去除雄激素10h后Bcl-XL蛋白表达开始降低,在24h达最低,而在PC－3中去除雄激素前后未见Bcl-2和Bcl-XL蛋白表达改变,结论：去除雄激素可促PCa细胞中Bcl-XL蛋白表达降低,可能是手术或药物去势治疗前列腺癌的机制之一,Bcl-2蛋白的表达升高可能和后期PCa雄激素非依赖性生长有关。     

染料木黄酮通过PI3K/AKT途径抑制雄激素非依赖性LNCaP细胞

目的 利用LNCaP细胞建立去势抵抗前列腺癌细胞模型,研究染料木黄酮(GEN)对去势抵抗前列腺癌细胞生长的影响及可能的机制.方法 在无激素的血清环境下长时间培养LNCaP细胞,获得稳定生长的雄激素非依赖性 LN-CaP前列腺癌细胞,并鉴定细胞.以不同浓度的 GEN(0、6. 25、12. 5、25、50、100、200 μmol/L)分别作用于雄激素依赖性LNCaP和雄激素非依赖性LNCaP细胞24、48、72 h ,利用CCK-8法检测细胞增殖活性,Western blot法检测前列腺特异性抗原(PSA)、P53抑癌基因、细胞周期蛋白(Cyclin D1)、增殖细胞核抗原( PCNA)在雄激素非依赖LNCaP细胞中的表达水平. Western blot法检测其对PI3K/AKT信号通路的调节作用.结果 GEN对雄激素非依赖性LNCaP细胞增殖具有明显的抑制作用,并呈剂量、时间依赖关系. Western blot显示雄激素非依赖性前列腺癌细胞内PCNA、Cyclin D1随着GEN浓度的增加逐渐下调,P53随着GEN浓度的增加逐渐上调(P＜0. 05). GEN抑制了PI3K和AKT的磷酸化.结论 GEN可以在体外抑制雄激素非依赖性LNCaP细胞的增殖,其作用可能是通过抑制PI3K/AKT信号通路,进而抑制细胞增殖实现的.     

P2Y嘌呤受体介导的信号传导系统在前列腺癌细胞生长及转移中的作用

近20年来细胞生物学领域的重要进展之一就是初步提示了细胞的许多重大生命活动中的信号传导（signal transduction）调节机制问题。     

miR-19a对于去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖及凋亡的调控

目的:探讨miR-19a在去势抵抗性前列腺腺癌中的表达及其对去势抵抗性前列腺癌细胞株PC3及DU145的增殖及凋亡的影响。方法:用定量PCR方法检测10例去势抵抗性前列腺癌细胞组织及相关癌旁的miR-19a表达,通过MTT、克隆形成、Western blotting、流式细胞仪检测增殖及凋亡及体内成瘤的方法来研究miR-19a对于去势抵抗性前列腺癌细胞增殖及凋亡的影响。结果:miR-19a在去势抵抗性前列腺癌组织中的表达相对于癌旁组织显著提高。抑制miR-19a在激素非依赖前列腺癌中的表达,可抑制细胞的增殖及集落形成并增加其凋亡。结论:在激素非依赖性前列腺癌中,miR-19a起着癌基因作用,与前列腺癌的增殖及凋亡相关。