NPHP3基因突变致婴幼儿期进展为终末期肾病的肾单位肾痨2例并文献复习

摘要目的：总结2例在婴幼儿期进展为终末期肾病（ESRD）的NPHP3基因突变致肾单位肾痨（NPHP）患儿的临床特征及基因突变的特点。方法：收集患儿的一般情况、肾活检、影像学、实验室检查和基因测序结果,并行文献复习。结果：①2例均为男性,发病年龄3和17个月,均以黄疸、肝功能异常为首发症状,2例进展至ESRD的年龄分别为11和35个月。例1肾活检病理肾小管间质炎,肾小球轻度病变,未见囊肿;肝脏活检肝细胞弥漫性变性,间质纤维组织增生。未发现家族中有类似疾病。②行高通量测序结果显示,例1存在NPHP3基因 C.2369A>G (p.L790P)、c.1358A>G (p.L453P)杂合错义突变,例2存在c.1174C>T(p.R392X)无义突变和IVS26 3A>G剪切突变。2例均为复合杂合突变,均分别来自患儿父母。p.L453P和p.L790P错义突变及IVS26 3A>G剪切突变经软件预测为有害突变。除IVS26 3A>G外均为新发现的突变。③共检索到18篇文献1 504例NPHP患者行NPHP3测序,79例检测到NPHP3纯合突变或复合杂合突变。其中19例在新生儿期进展为ESRD,需要肾脏替代治疗,常伴有肺发育不良和胰腺囊肿,在胎儿期表现为羊水少,超声提示双肾增大,伴有囊性改变,常被诊断为常染色体隐性遗传多囊肾;余20例（含文2例）在5岁前进展为ESRD,以肝功能异常和贫血为主要表现,常伴肝脏纤维化和胆管发育异常;42例在5岁后进展为ESRD,以贫血、肾功能异常和高血压等肾脏表型为主。 结论：NPHP3基因突变所致NPHP并非传统意义上的青年型NPHP,约半数在5岁前进展为ESRD,故婴幼儿期不明原因的黄疸和肝功能异常应警惕NPHP3基因突变可能。本研究发现的c.1358A>G、C.2369A>G和c.1174C>T突变为新发现的NPHP3基因突变类型。     

不同基因突变致肾单位肾痨及相关综合征患儿临床表型特点及基因分析

目的 提高对肾单位肾痨（nephronophthisis,NPHP）及相关综合征患儿临床表型和基因特点的认识。方法 回顾性分析2018年1月—2022年11月河北医科大学第二医院儿科诊治的8例NPHP及相关综合征患儿的临床资料，对其临床特征和基因检测结果进行分析。结果 8例NPHP患儿中，男5例，女3例，起病年龄15个月至12岁，就诊时均存在不同程度肾功能异常。8例患儿中，2例以发育落后首发，2例以贫血为首发，2例为体检发现肾功能异常；肾外表现包括心血管异常2例，骨骼发育异常2例，肝功能异常1例，视网膜色素变性1例，内脏镜面转位1例。8例患儿肾脏B超均有结构改变，4例尿常规显示存在轻至中度蛋白尿。5例为NPHP1基因突变，NPHP3、IFT140、TTC21B基因突变各1例，共发现4个新突变位点。结论 NPHP及相关综合征患儿常以发育落后或贫血为首发表现，部分患儿合并肾外表现。对不明原因肾功能异常患儿，应考虑到NPHP及相关综合征，高通量测序技术有助于明确诊断。[中国当代儿科杂志，2023,25(8):831-836]     

NPHP不同基因变异进展为终末期肾病的肾单位肾痨3例

目的分析不同NPHP变异导致肾单位肾痨的临床特征。方法回顾分析3例NPHP变异致肾单位肾痨患儿的临床资料。结果 3例患儿均为女性,且均有贫血表现。例1存在内脏反位、肝功能异常等肾外表现;例2、例3的肾脏病理均示肾小球纤维化,肾小管基底膜完整性破坏,小管萎缩,肾脏间质炎症细胞浸润。例1、例2家族中有肾脏病史患者,例3弟弟有相同基因变异,暂无表现。基因检测显示3例患儿均存在NPHP基因变异。例1在NEK8/NPHP9基因存在c.388AC p.K130Q杂合变异以及c.1465GA,p.V489M杂合变异,均为新发现的变异;例2为NPHP1全基因缺失;例3的NPHP3基因存在c.3218TG,p.L1073*纯合变异,其弟弟存在相同的纯合变异位点。3例患儿均已行肾脏移植治疗,门诊随访中。结论肾单位肾痨是一类临床和遗传异质性疾病,临床表现无特异性,基因检测有助于诊断。肾移植是NPHP进展为终末期肾病的有效治疗手段。c.388AC p.K130Q杂合错义变异和c.1465GA,p.V489M杂合变异是新发现的NPHP基因变异。     

儿童胡桃夹现象并肾脏疾病24例

目的 探讨儿童胡桃夹现象并肾脏疾病的临床特点及诊治情况.方法 回顾性调查2009年10月-2010年10月在本院儿内科住院的24例存在胡桃夹现象患儿的临床资料,分析其合并疾病、临床表现、辅助检查特点和治疗情况.结果 24例诊断为胡桃夹现象的患儿中,单纯血尿者、仅存在肾小管损伤者各3例(各12.5%),单纯蛋白尿者8例(33.3%),血尿、蛋白尿者10例(41.7%).24例中10例并紫癜性肾炎(41.7%),6例并IgA肾病(25.0%),4例并肾病综合征(16.7%),3例并过敏性紫癜(12.5%),1例并乙型肝炎病毒相关性肾炎(4.2%).10例彩超诊断为胡桃夹现象的患儿尿检存在肾小球源性血尿和(或)蛋白尿,肾脏病理提示并肾小球疾病.4例临床或肾脏病理诊断为肾小球疾病的患儿,尿检存在非肾小球源性血尿或经治疗后仍存在较长时间的轻度血尿和(或)蛋白尿,彩超检查存在胡桃夹现象.患儿均存在血β<,2>微球蛋白、尿β<2>微球蛋白、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶升高.结论 胡桃夹现象可与肾脏疾病共同存在.胡桃夹现象易损伤肾小管.必要时应行肾活检以助诊.     

三例新生儿马兜铃酸肾病临床特点及长期随访分析

目的 总结新生儿木通中毒所致马兜铃酸肾病的临床特点和转归.方法 回顾性分析3例新生儿因木通所致马兜铃酸肾病的临床表现、治疗和转归情况.结果 3例患儿均在服用含有木通的中药后出现呕吐、腹泻及尿量减少,出现急性肾功能衰竭、肾小球及肾小管损害.实验室检查表现为高血钾、低血钠,肌酐、尿素氮增高及代谢性酸中毒.轻度肾小球损害,表现为蛋白尿及血β2微球蛋白增高.肾小管功能损害表现为碱性尿,尿β2微球蛋白增高,尿糖、尿酮体及尿氨基酸阳性.经过对症治疗后肾功能在3～4周恢复正常,5～8个月尿蛋白转阴,3个月～1年尿氨基酸转阴,9个月～3年尿糖转阴,5.0～5.5年尿pH值降至7.0.5.5 ～6.0年后停止服用枸橼酸合剂.3例患儿随访12年,前11年内3例患儿的血清肌酐均在正常范围内,但近期随访显示2例患儿的血清肌酐升高,例3的血清肌酐正常.3例患儿估算肾小球滤过率(eGFR)均有所降低,其中例1、2的eGFR低于90 ml/(min·1.73 m2),近6年的eGFR每年降低1.1 ml/(min·1.73 m2)及0.6 ml/(min·1.73 m2),1例患儿的eGFR较前无明显降低.3例患儿血气正常,尿常规阴性,但血、尿β2微球蛋白仍较高.尿N-乙酰β葡萄糖苷酶(NAG)降至正常后又有所增高.结论 新生儿马兜铃酸肾病可引起急性肾功能衰竭和肾小管功能损害,经过对症治疗肾功能可在短期内恢复正常,但肾小球滤过率呈缓慢下降趋势且肾小管损害可持续多年,需要长期随访.     

双胎新生儿枫糖尿病及其基因突变分析

目的 分析一对经典型枫糖尿病（MSUD）汉族双胎新生儿的临床特点及其相关基因的致病性突变,为MSUD早期诊治提供指导。方法 收集患儿的临床及影像学资料,提取患儿及其父母的外周血,检测枫糖尿病相关基因（BCKDHA,BCKDHB,DBT,DLD）,确定基因突变位点,并进行生物信息学分析。结果 双胎患儿在BCKDHB基因上发现2个突变：错义突变c.304G > A（p.Gly102Arg）和无义突变c.331C > T（p.Arg111*）,均为杂合子,且c.304G > A（p.Gly102Arg）为国际上未报道的新突变。其父亲携带错义突变c.304G > A（p.Gly102Arg）,其母亲携带无义突变c.331C > T（p.Arg111*）。结论 BCKDHB基因c.331C > T（p.Arg111*）杂合突变是该双胎患儿的致病性突变,是枫糖尿病患儿临床表现的基因分子基础。     

Dent病6例临床诊治分析

目的探讨Dent病的诊断及治疗。方法回顾性分析2014年1月至2015年8月收治的曾被外院误诊为肾病综合征的6例Dent病患儿的临床特点、诊治过程以及相关致病基因突变分析。结果 6例患儿均为男性,年龄4.5~9.8岁,临床主要表现为达肾病水平的蛋白尿,有一过性低白蛋白血症(26~30 g/L),均无明显水肿、高胆固醇血症。其中4例患儿行肾活检,2例为轻度系膜增生性肾小球肾炎、2例为局灶节段性肾小球硬化。6例患儿在对足量激素耐药后均联用至少一种或多种免疫抑制剂,蛋白尿均未见明显变化。入院后检查示低分子蛋白尿,肾早期损伤指标α1微球蛋白(α1-MG)与微量白蛋白(MA)的比值均1,伴高钙尿症、不伴肾功能异常,其中2例B超可见肾脏钙化影像,符合Dent病临床诊断。进一步的基因分析证实6例患儿均存在CLCN5基因致病突变。结论作为一种罕见的遗传性肾小管疾病,Dent病在临床上易被误诊误治,应引起临床儿科医师的重视。肾早期损伤指标α1-MG/MA1,可作为肾小管性蛋白尿的诊断标准之一。     

肾病综合征患儿肾小管功能与激素疗效关系的分析

为探索肾小球和肾小管损伤实验指标预测激素治疗反应性的价值。测定64例儿童原发性肾病综合征（PNS）的尿白蛋白（UALB）、尿免疫球蛋白G（UIgG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（UNAG）、尿视黄醇结合蛋白（URBP）、尿β2微球蛋白（Uβ2M）。以蛋白尿选择性指数（SI）反映肾小球损伤，UNAG、URBP、Uβ2M反映肾小管功能。结果显示：肾小管功能与PNS激素治疗反应性密切相关，以URBP≥500ug/mmol.cr判断激素耐药，其敏感性、特异性最高。     

尿α1 微球蛋白与微量白蛋白比值在儿童特发性急性间质性肾炎的诊断价值

目的探讨肾早期损伤指标α1微球蛋白与微量白蛋白比值,对特发性急性间质性肾炎(AIN)的诊断价值。方法回顾2014年1月至2017年12月收治的12例AIN患儿的肾早期损伤指标、尿蛋白电泳结果,分析尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值,及其与尿蛋白电泳中小分子蛋白百分比的相关性。采用同期住院初发初治的Dent病、肾病综合征、IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎和Alport综合征患儿各10例作为对照组。结果与Dent病对照组一致,12例AIN患儿的肾早期损伤指标均以α1微球蛋白升高为主,尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值均1,且与尿蛋白电泳中小分子蛋白百分比呈正相关(P0.05),而其他肾小球疾病对照组的肾早期损伤指标均以微量白蛋白升高为主,尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值均接近零。结论尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值1可作为小分子蛋白尿的一个判断指标,用于临床AIN等肾小管间质性疾病的定位诊断。     

小儿肾脏疾患尿THP改变的观察：附83例报告

应用放射免疫法测定８３例肾脏疾病患儿尿Ｔａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌ蛋白（ＴＨＰ）２４小时排量，结果显示，其量显著低于６８例对照组。急性肾小球肾炎、肾病综合征、泌尿系感染三者无显著差异。肾脏疾病患儿其恢复期尿ＴＨＰ排量重新回升。尿ＴＨＰ与β２－微球蛋白（β２－ＭＧ）及ＢＵＮ，Ｃｒ均有显著负相关。提示儿科肾脏疾患均可累及肾小管，建议临床借此作为肾小管受损的实验室指标。     

早产儿持续高血压2个月

患儿（36周胎龄出生）,男,2个月,因咳嗽、呼吸困难入院。入院后发现患儿存在持续性高血压、蛋白尿和惊厥持续状态,影像学提示主动脉及大分支广泛钙化,腹主动脉、右肾动脉局部管腔变窄伴血流速度增快。患儿新生儿期因湿肺、肺动脉高压住院,期间曾发现高血压、蛋白尿。进一步行全外显子组基因高通量测序,发现患儿ENPP1基因存在源自父母的复合杂合突变：c.130C > T（p.Q44X）和.c.1112A > T（p.Y371F）。c.130C > T为无义突变,可造成蛋白质从44个氨基酸之后的部分缺失,为一级致病性突变形式;c.1112A > T为错义突变,为已报道的与特发性婴儿动脉钙化症（ⅡAC）相关的致病性突变。因此确诊为ⅡAC。给予膦酸盐及降压、止惊、呼吸支持等对症治疗,血压维持在正常高限,动脉钙化未恶化。对于持续高血压伴广泛大血管钙化的小婴儿,应注意ⅡAC的可能,尽早行影像学及基因检查确诊。     

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症新生儿筛查及随访研究

目的 探讨中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCADD）中国人群流行病学特征、表型、基因型及预后。方法 回顾性分析2009年1月至2018年6月期间经高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）筛查并结合基因检测诊断为MCADD的新生儿资料。结果 2 674 835例接受筛查的新生儿中诊断MCADD的12例（1/222 902）。其中10例接受基因检测,发现ACADM基因16个突变位点的13种突变类型：7种为已报道突变（p.T150Rfs^*4、p.M1V、p.R206C、p.R294T、p.G310R、p.M328V、p.G362E）;5种新突变（p.N194D、p.A324P、p.N366S、c.118+3A > G、c.387+1del G）和1例11号外显子缺失,以p.T150Rfs^*4最常见（4/16）。ACADM基因突变位点检出率80%。未见表型-基因型相关性。确诊后给予饮食指导及对症治疗,随访4~82个月期间未见急性代谢失衡发作,除1例合并脑发育不良外均预后良好。结论 MCADD在中国南方人群相对罕见;p.T150Rfs^*4为中国人群热点突变;筛查阳性的病例建议联合辛酰基肉碱检测及基因判断。     

Transplantation for infantile nephronophthisis with loss‐of‐function mutation in NPHP3: Lesson from a case

The choice of KT only or CLKT for infantile NPHP with mild liver fibrosis is understudied. A 5‐year‐old girl was transferred to our center for KT due to ESRD. Her primary disease was infantile NPHP with compound heterozygous NPHP3 mutations: c.458A>C(p.Q153P)/missense mutation and c.2032A>T(p. K678X)/nonsense mutation. The patient had elevated liver enzymes and biopsy‐proven liver fibrosis. As liver synthesis was acceptable, only KT was performed. However, liver fibrosis progressed at 1.5 years after transplantation, manifested with portal hypertension and hypersplenism. Common causes for portal hypertension were excluded, and the progression was attributed to NPHP. AMR attacked allograft at about 2 years post‐transplant. To solve both the liver and the kidney problems, CLKT was performed. Her liver and kidney function recovered initially, but she unfortunately died of pneumonia and subsequent intracranial hemorrhage two weeks later. Nonsense mutation in NPHP3 gene may be correlated with rapid progression of liver disease in infantile NPHP. More studies are required to determine the role of CLKT in these cases; however, combined transplantation may improve long‐term graft and patient survival.     

阵发性哭闹伴运动倒退2月余

患儿，男，4.5月龄发病，表现为易激惹、运动倒退、角弓反张样姿势。头颅MRI示双侧豆状核、丘脑、中脑、小脑半球对称性异常信号。基因检测发现患儿SLC19A3基因存在复合杂合突变：c.950G > A（p.G317E）和c.962C > T（p.A321V），前者遗传自父亲，后者遗传自母亲。生物信息学分析提示两者均为有害突变。予生物素、硫胺素和"鸡尾酒疗法"治疗后病情好转，1月后头颅MRI示病变显著改善。该患儿最终确诊为生物素-硫胺素反应性基底节病（BTBGD）。BTBGD是一种可治性的常染色体隐性遗传性疾病，早期应用硫胺素、生物素治疗可获得满意的疗效。     

13例早发型腓骨肌萎缩症的基因分型研究

目的 探讨早发型腓骨肌萎缩症（CMT）的临床特征及遗传变异分析。方法 以临床诊断为早发型CMT的患儿为研究对象，收集相关临床资料，进行肌电图及CMT相关基因检测并分析。结果 早发型CMT病例共13例，男9例（69%），女4例（31%），平均就诊年龄4.0±2.1岁，其中12例（92%）患儿起病年龄 < 2岁。9例（69%）诊断为CMT1型（其中Dejerine-Sottas综合征6人），1例（8%）为中间型，3例（23%）为CMT2型。13例患儿的基因检测结果显示6例（46%）患儿存在外周髓鞘蛋白22（PMP22）基因重复突变、3例（23%）髓鞘蛋白零（MPZ）基因插入突变及点突变、3例（23%）线粒体融合蛋白2（MFN2）基因点突变、1例（8%）人轻肽神经丝蛋白（NEFL）基因点突变，其中11例（85%）为已知致病突变，2例（15%）为新变异。MPZ基因新变异c.394C > G（p.P132A）评级为"可能致病的"及MFN2基因新变异c.326A > G（p.K109R）评级为"致病的"。结论 早发型CMT以PMP22基因重复突变及MPZ基因突变为主，临床分型以CMT1型为主，其中Dejerine-Sottas综合征占有相当比例。     

7例原发性免疫缺陷病的临床及基因突变分析

探讨原发性免疫缺陷病的临床特点及其致病基因突变特点。7例患儿均为男性,年龄5个月至4岁6个月,均有反复呼吸道感染、肺炎病史,免疫球蛋白IgG及IgM水平低下,淋巴细胞亚群的绝对值或比例异常。高通量测序发现病例1的BTK基因存在c.1684C > T突变,病例2的BTK基因存在IVS8+2T > C剪接位点突变,两个突变均遗传自患儿母亲。病例3~5存在IL2RG基因突变,分别为c.298C > T、IVS3-2A > G以及c.164T > A突变,其中c.164T > A突变未见报道。病例6的RAG2基因存在c.204C > G突变,病例7的RAG2基因存在c.913C > T以及c.824G > A复杂杂合突变,分别遗传自父母。原发性免疫缺陷病患者存在免疫学指标异常,高通量测序有助于确诊。     

氨酰基-tRNA合成酶基因变异10例分析

目的 研究氨酰基-tRNA合成酶（ARS）缺陷相关疾病的临床特征。方法 回顾性分析2016年1月至2019年10月通过二代测序诊断的10例ARS基因变异患儿的临床资料及基因突变类型。结果 10例ARS基因变异患儿中，起病年龄为0~9岁，首发症状多为抽搐（7例）。临床表现为共济失调为主而智力轻度落后或正常，伴或不伴有癫痫（4例）；或儿童期起病的癫痫，后出现发育倒退（2例）；也可表现为新生儿期起病，严重癫痫脑病，出现肌阵挛、全面强直及痉挛发作（4例），伴有严重发育落后（3例）、喂养困难（2例）、听力损害（1例）等。10例患儿中，共检测出5种基因突变，包括AARS2（c.331G > C、c.2682+5G > A、c.2164C > T、c.761G > A，均为新突变）3例，DARS2（c.228-16C > A、c.536G > A，均为已报道突变）2例，CARS2（c.1036C > T、c.323T > G，均为新突变）1例，RARS2（c.1210A > G、c.622C > T，均为新突变）1例，AARS（c.1901T > A、c.229C > T、c.244C > T、c.961G > C、Chr16：70298860-70316687del、c.2248C > T，均为新突变）3例。结论 ARS基因缺陷相关疾病临床表型异质性高。该研究共发现5种ARS基因的14个未报道的变异，丰富了ARS缺陷相关疾病的临床表型及基因型。     

3例Fanconi-Bickel综合征SLC2A2基因分析

Fanconi-Bickel 综合征(FBS, OMIM 227810)是一种常染色体隐性遗传的罕见糖代谢异常疾病,致病基因为SLC2A2。该文报道3 例经SLC2A2 基因分析确诊的FBS 病例。3 例患儿表现为典型的糖原累积症及近端肾小管功能障碍表现。基因测序显示1 例为纯合剪接突变IVS8+5G>C(c.1068+5 G>C);1 例为纯合无义突变c.1194T>A(p.Tyr398X);1 例为错义突变c.380C>A(p.Ala127Asp)和重复突变c.970dupT(p.324TyrfsX392),其中c.970dupT(p.324TyrfsX392)非经父母遗传,为新生突变。该4 种突变中,除IVS8+5G>C 外,其余3 种为中国人种FBS 新突变,而c.970dupT(p.324TyrfsX392)可能为世界首例FBS 新生突变报道。