左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成新方法

目的 合成新型 M4 受体选择性拮抗剂左旋盐酸去甲基苯环壬酯。方法 以苄胺为原料制备 N,N-二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原,再与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯反应,经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯,总收率为 8.0%。结果与结论 目标化合物的结构经元素分析、核磁共振氢谱、质谱确证。新方法操作简便,以新旧合成路线中共有的贵重原料(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯计算,产品收率较原方法提高了10.6%,降低了成本,且利于环保。     

盐酸苯环壬酯对大鼠后循环缺血性眩晕和小鼠位置性眩晕的改善作用

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg~(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变速旋转刺激制备小鼠眩晕症模型,小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~5.6 mg·kg~(-1)后变速旋转刺激30 min,检测自发活动的变化;小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~8.4 mg·kg~(-1)30 min后,通过检测胃酚红排空率指标观察盐酸苯环壬酯对小鼠胃平滑肌的影响。结果大鼠双侧颈总动脉结扎24 h后脑血流量显著减少(P<0.01);与模型组比较,盐酸苯环壬酯0.5,2.0和4.0 mg·kg~(-1)可显著增加缺血大鼠脑血流量(P<0.05)。通过旋转刺激后,模型小鼠自发活动的总路程减少(P<0.05),运动速度减慢(P<0.05);与模型组比较,盐酸苯环壬酯2.8和5.6 mg·kg~(-1)可增加眩晕小鼠总路程和运动速度(P<0.05);盐酸苯环壬酯5.6和8.4 mg·kg~(-1)降低小鼠胃酚红排空率(P<0.05)。结论盐酸苯环壬酯增加脑血流量,改善后循环缺血,对眩晕的呕吐症状和运动功能具有显著的改善作用。     

中枢解胆碱能抗晕动病新药盐酸苯环壬酯(英文)

东莨菪碱是当前抗晕动病最强的单药,但有明显的不良反应。根据“抗胆碱药的中枢解胆碱能活性大小并不与其不良反应相平行”的假设,作者设计、合成了一系列氮杂双环醇的羧酸酯类化合物。其中由α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯与N-甲基-3-氮杂双环(3 ,3 ,1)壬-9α-醇的酯交换反应制得的盐酸苯环壬酯在动物模型上,等效抗晕剂量时,其不良反应较中枢解胆碱能抗晕动病药东莨菪碱和地芬尼多为轻。临床试验表明,志愿者口服该药(每人2 ~4 mg)后,其预防晕车晕船的总有效率显著高于安慰剂对照组和阳性对照药地芬尼多组(口服每人25 ~50 mg)。在转椅致晕动症的志愿者自身对照试验中,苯环壬酯和地芬尼多都能显著减少旋转引起的眼电震图和胃电图异常改变。在另一组自身对照的旋转致晕动症人体试验中,苯环壬酯和东莨菪碱都能明显减少旋转引起的胃电活动异常,减少急性晕动病的Graybiel得分和抑制视-前庭-内耳反应。苯环壬酯每人2和4 mg的效用相当于东莨菪碱每人0 .3和0 .6 mg的效用。在易感空晕病的飞行学员中,苯环壬酯(每人3 mg)明显缩短习服空晕病所需的时间,并且在停药后其习服水平没有明显下降。苯环壬酯的不良反应主要是轻度口干(发生率9 .7 %)和轻度思睡(9 .97 %,仅发生于晕车晕船试验中)。苯环壬酯是一个中枢解胆碱能抗晕动病新药,较地芬尼多和东莨菪碱抗晕效果更好,中枢不良反应更低。     

盐酸苯环壬酯对小鼠的围产期毒性试验研究

盐酸苯环壬酯分成２．５、１２．５和６２．５ｐｐｍ３个浓度组，溶于自一不中，供孕鼠从妊娠ｄ１５开始至断乳时饮用。结果显示，在相当于人临床用量１５－７５倍剂量范围内，该药对小鼠胚胎后期生长发育、母鼠分娩、哺乳及新生小鼠神经行为发育无明显影响。６２．５ｐｐｍ组孕鼠给药期间体重增长抑制，死产仔鼠数增多，雄仔鼠肝脏重量增加，表现出一定的母体毒性和发育毒性。     

人血中盐酸苯环壬酯的GC-MS/SIM定量测定

建立了血中盐酸苯环壬酯的GC-MS/SIM的定量分析方法。采用同位素标记物[²H₃]盐酸苯环壬酯为内标,以m/z138和m/z141为盐酸苯环壬酯和[²H₃]盐酸苯环壬酯的检测离子;方法线性度、回收率、相对标准偏差以及仪器的稳定性均达到定量测定的要求。其最低检测限为25pg·mL^-1血浆。该法应用于盐酸苯环壬酯Ⅰ期临床实验中的血药浓度测定,得到了准确、可靠的药代动力学和相对生物利用度数据,为盐酸苯环壬酯的新药报批提供了依据。     

左旋盐酸苯环壬酯及其光学异构体的安全性药理学比较

目的盐酸苯环壬酯(phencynonate hydrochloride,PCH)是我所合成的中枢性抗胆碱能药物,用于晕动病的治疗,具有疗效强,中枢不良反应少的特点。由于其分子结构中存在一个手性碳原子,苯环壬酯具有R(-)和S( )2种不同构象。不同旋光异构体的药理毒理效应是否存在差异,目前尚不清楚。本研究比较盐酸苯环壬酯左旋体(R(-)-PCH)与右旋体(S( )-PCH)以及消旋体(PCH)对动物中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。方法中枢神经系统实验采用自发活动视频分析系统,每个活动室内一次放1只动物,记录给药后2h内动物自发活动情况。以10min内指标的平均值进行组间比较。心血管系统、呼吸系统的检测使用BIOPACMP150数据采集系统。动物麻醉后分离左侧股总动脉作动脉插管,记录血压(收缩压、舒张压和平均动脉压);并以针状电极,记录Ⅱ导联心电图;气管插管连接呼吸流量传感器,描记呼吸波形、记录呼吸频率及潮气量。以每个时间点60s内平均值作为评价指标。结果R(-)-PCH和PCH能够减少小鼠活动次数,但R(-)-PCH作用程度稍弱于PCH。S( )-PCH对小鼠自发活动无影响。R(-)-PCH、PCH、S( )-PCH各剂量组对大鼠呼吸频率和潮气量均无明显影响,但三者在一定剂量范围内对血压有降低的趋势。结论在本实验条件下R(-)PCH、S( )PCH和PCH消旋体对小鼠自发活动、大鼠呼吸频率、潮气量和心率无明显影响,不同旋光异构体对血压均有降低趋势,但剂量效应关系不明显。     

乙醇摄入对盐酸苯环壬酯控释片释放行为的影响

目的：考察乙醇摄入对盐酸苯环壬酯控释片释放行为的影响。方法：测定盐酸苯环壬酯控释片中盐酸苯环壬酯原料在不同浓度乙醇磷酸盐缓冲液（pH3.0）中溶解度;关键辅料WSR-HM、WSR-LM在不同浓度乙醇磷酸盐缓冲液（pH3.0）中的黏度;以0%、5%、20%、30%、40%乙醇磷酸盐缓冲液（pH3.0）为释放介质,考察并比较盐酸苯环壬酯控释片的体外累积释放度,并采用扫描电镜观察释放介质中不同浓度的乙醇对盐酸苯环壬酯控释片薄膜衣的表面结构和释药孔的影响。据此分析乙醇影响盐酸苯环壬酯控释片体外释放的原因。结果：盐酸苯环壬酯在pH3.0磷酸盐缓冲液和5%、20%、30%、40%乙醇磷酸盐缓冲液（pH3.0）中的溶解度分别为39.6,47.3,84.7,171.4,235.4 mg·mL^-1;WSR-HM、WSR-LM的黏度随释放介质中乙醇浓度的增加而下降;盐酸苯环壬酯控释片在pH 3.0磷酸盐缓冲液和5%乙醇磷酸盐缓冲液释放介质中的释放曲线相似（相似因子f₂=74）,但在20%、30%、40%乙醇磷酸盐缓冲液（pH3.0）释放介质中的释放度有显著变化;盐酸苯环壬酯控释片完全释放后,残留释药孔的直径分别为552,600,630,718,815 μm。结论：5%乙醇对盐酸苯环壬酯控释片的释放影响最小,而随着乙醇浓度的增加,乙醇通过改变盐酸苯环壬酯溶解度、WSR-HM及WSR-LM黏度和溶胀程度从而对盐酸苯环壬酯控释片的释放产生影响,并且乙醇浓度越大,体外释放越快。     

左旋盐酸苯环壬酯片的含量及溶出度测定方法

目的：测定左旋盐酸苯环壬酯片的含量及溶出度。方法：采用溶剂萃取酸性色素比色法（BCG法）测定含量,λmax=414nm。溶出度以桨法测定,转速50r·min^-1,溶出介质为250mL0.1mol·L^-1盐酸溶液。结果：当左旋盐酸苯环壬酯浓度为2.0～10.0μg·mL^-1时,浓度与吸光度呈良好线性,回归方程：Y=0.0935X＋0.0021,R^2=1（n=3）,回收率为（98.76±1.55）%,RSD=1.57%（n=5）。片剂30min取样,主药溶出80%以上。结论：该方法简便、快捷、准确,与HPLC法含量测定结果基本一致,为该制剂的溶出度测定及片剂半成品快速测定提供了方法学依据。     

盐酸苯环壬酯对最大电休克发作及戊四氮惊厥模型的抗惊作用

目的评价盐酸苯环壬酯抗癫痫疗效，探讨其抗癫痫作用机制。方法建立不同癫痫发作模型，评价盐酸苯环壬酯等药物抗癫痫疗效；观察盐酸苯环壬酯等药物对致死剂量NMDA中毒小鼠、NMDA诱导的原代培养大鼠海马神经细胞损伤及NMDA诱发电流的影响。结果盐酸苯环壬酯在不同癫痫发作模型上均具明显抗惊作用；并可显著对抗致死剂量NMDA中毒，浓度依赖性抑制NMDA诱导原代培养大鼠海马神经细胞损伤及NMDA诱发电流。结论盐酸苯环壬酯在经典癫痫模型上均具显著抗惊作用，其作用机制可能与其对NMDA受体的拮抗作用有关。     

盐酸苯环壬酯油水分配系数的测定及pH值对其的影响

目的： 测定盐酸苯环壬酯油水分配系数,研究不同pH值对药物脂水分配系数的影响,为盐酸苯环壬酯新剂型的处方设计提供理论参考。方法： 本实验采用摇瓶-高效液相色谱法测定盐酸苯环壬酯在不同pH值条件下正辛醇-水/缓冲液体系中的表观脂水分配系数。结果： 盐酸苯环壬酯的脂水分配系数lgP值为1.29±0.16;在pH为1.2,3.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.8,7.0,8.0,9.0的环境中,脂水分配系数lgP值分别为0.31,0.72,1.16,1.34,1.99,2.26,2.22,1.61,2.34,3.24。结论： 盐酸苯环壬酯的脂水分配系数与介质的pH值有关,在pH 4.5~8.0生理条件下,盐酸苯环壬酯的脂溶性较好,水溶性差。     

Simultaneous quantification of phencynonate and its active metabolite N‐demethyl phencynonate in human plasma using liquid chromatography and isotope‐dilution mass spectrometry

A sensitive and selective liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC–MS/MS) method was developed to simultaneously quantify phencynonate (PCN) and its major metabolite N‐demethyl phencynonate (DM‐PCN) in human plasma. Following one‐step liquid‐liquid extraction, the analytes were separated on a reversed‐phase C₁₈ column. Methanol and 0.02% formic acid in 10 mM ammonium acetate (62:38, v/v) was used as isocratic mobile phase at a flow‐rate of 0.3 mL/min. An API 5000 tandem mass spectrometer equipped with a Turbo IonSpray ionization source was used as the detector and was operated in the positive ion mode. Multiple reaction monitoring using the transition of m/z 358.4 → m/z 156.2, m/z 344.4 → m/z 142.2, and m/z 361.3 → m/z 159.2 was performed to quantify PCN, DM‐PCN, and the internal standard (D₃‐PCN), respectively. This approach showed a lower limit of quantification of 10 pg/mL and 25 pg/mL for PCN and DM‐PCN in plasma, respectively. This sensitivity was at least 50‐fold superior to previously reported ones and thus enabled the approach well applicable to low‐dose pharmacokinetic studies. The intra‐ and inter‐day precisions were less than 14.2 % at each QC level for both PCN and DM‐PCN. The inter‐day relative errors ranged from ‐1.9% to ‐4.9% for PCN, and from 0.6% to 6.4% for DM‐PCN. As a proof of principle, the validated method was successfully applied to simultaneous quantification of circulating PCN and DM‐PCN in healthy subjects after a single oral administration of 2 mg phencynonate hydrochloride pellet. Copyright © 2015 John Wiley & Sons, Ltd.     

星点设计-效应面法优化盐酸苯环壬酯控释片的处方

目的：采用星点设计-效应面法优化盐酸苯环壬酯控释片处方,制备盐酸苯环壬酯控释片并考察其稳定性。方法：根据单因素实验结果,选择含药层氯化钠含量、助推层高取代聚氧乙烯（WSR-HM）含量和包衣增重为自变量,以12 h累积释放度和药物释放曲线拟合度为因变量,应用星点设计-效应面法筛选最佳处方并验证。结果：Quadratic多项式模型为最佳拟合模型,盐酸苯环壬酯控释片的最优处方为：含药层氯化钠含量为5 mg/片,助推层高取代聚氧乙烯含量为47.5 mg/片,包衣增重为14%。优化制得的3批样品12 h平均累积释放度分别为99.89%、98.66%、99.36%,释药曲线线性拟合度R²分别为0.897 1、0.921 0、0.931 9,实测值与预测值无显著差异。稳定性试验表明,该制剂稳定性良好。结论：采用星点设计-效应面法筛选得到的优化处方合理,制得的盐酸苯环壬酯控释片具有显著缓释作用。     

盐酸普拉克索联合美多芭治疗100例帕金森病的临床研究

目的：探讨盐酸普拉克索联合美多芭治疗帕金森病的价值。方法200例帕金森病患者,根据治疗方案的不同分为研究组（治疗方案为美多芭+盐酸普拉克索）和对照组（治疗方案为美多芭）。结果两组治疗6周、治疗12周 UPDRS 帕金森评定量表评分比较有差异（ P <0.05）;研究组与对照组治疗的有效率分别是74.0%与61.0%,差异比较具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗期间不良反应发生率比较无差异（ P>0.05）。结论盐酸普拉克索联合美多芭治疗帕金森病疗效肯定,安全性好。     

mTOR信号通路与神经退行性疾病研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamy-cin,mTOR)是进化上十分保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是自噬的关键调节位点。自噬体是神经退行性疾病内某些聚集蛋白清除的主要途径之一,近年的研究显示,神经退行性疾病如阿尔采末病、帕金森病、亨廷顿病等疾病模型或患者表现出mTOR通路异常,伴随着自噬功能的紊乱,而抑制mTOR的活性可以正向调节自噬。该文对当前mTOR信号转导通路与神经退行性疾病的研究进行综述。     

Ex vivo buccal drug delivery of ropinirole hydrochloride in the presence of permeation enhancers: the effect of charge

In the current study, the ex vivo permeation of ropinirole hydrochloride (RH) across porcine buccal mucosa in the presence of three permeation enhancers, namely N-trimethyl chitosan (TMC) (positively charged) a chitosan derivative, sulfobutyl ether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD) (negatively charged) and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) (neutral), was investigated. Buccal permeation studies were conducted using Franz diffusion cells. Cumulative amounts of RH were plotted versus time. The presence of the permeation enhancers significantly increased the transport of the drug across the porcine buccal epithelium compared to its plain congener (RH solution). The rank order effect of the permeation enhancers for the transport of RH across buccal epithelium was TMC?≥?SBE-β-CD?>?HP-β-CD?>?RH solution. The presence of TMC increased 1.34-fold the transport of RH across buccal epithelium, whereas an increase of 1.23- and 1.28-fold was reported in the presence of HP-β-CD and SBE-β-CD, respectively. Infrared spectroscopy (IR) was employed to investigate the interaction of permeation enhancers with the epithelial lipids of porcine buccal mucosa corroborating the permeation results. Finally, light microscopy was performed to assess the histological changes in the porcine epithelium. Formation of vacuoles, spongiosis and acantholysis linear detachment and destruction of the epithelium resulted from the presence of the permeation enhancers. The data suggest that all enhancers tested, and particularly TMC, increase the transport of RH across buccal epithelium.