圆二色谱在木脂素和新木脂素类化合物绝对构型确定中的应用

木脂素和新木脂素是一类由两分子苯丙素氧化耦合形成的次级代谢产物,具有广泛的药理活性。本文对近十年来圆二色谱在双四氢呋喃类、芳基四氢萘类、联苯环辛烯类、二苄基丁内酯类、苯骈二氢呋喃类木脂素和8-4'-氧新木脂素绝对构型确定中的应用规律进行综述,为木脂素和新木脂素类化合物立体构型的深入研究提供参考。     

新型鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的通过对鬼臼毒素进行结构改造,寻找高效低毒的抗肿瘤先导化合物。方法运用拼合原理,将川芎嗪和天冬氨酸等结构片段引入鬼臼毒素结构中,通过1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS确证结构;采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法评价化合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的活性及对人正常肝细胞L-02的毒性,并采用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色法观察优势化合物对细胞核形态的影响。结果得到3个新型鬼臼毒素衍生物,其中化合物P-02(IC 50=0.1998±0.08μmol·L^-1)对A549的抑制作用与阳性药阿霉素相当(IC 50=0.1881±0.06μmol·L^-1),较依托泊苷(IC 50=8.55±0.43μmol·L^-1)提高了40倍;该化合物对L-02的毒性(IC 50=0.6701±0.176μmol·L^-1)明显小于阿霉素(IC 50=0.04684±0.02μmol·L^-1);DAPI染色结果表明,化合物P-02通过诱发A549细胞核碎裂产生细胞毒性。结论与临床化疗药物依托泊苷和阿霉素相比,将川芎嗪和氨基酸片段引入鬼臼毒素后可增强抗肿瘤活性,降低毒性,为新型鬼臼毒素类先导化合物的发现提供了参考。     

CD在木脂素类化合物绝对构型测定中的应用

目的介绍圆二色谱(circular dichroism,CD)在木脂素类化合物绝对构型测定中的应用规律。方法在查阅国内外相关文献的基础上,对CD在芳基萘类、联苯环辛烯类、二苄基丁内酯类、双四氢呋喃类、苯并呋喃类等木脂素类化合物绝对构型测定中的应用规律进行综述。结果 CD在木脂素类化合物绝对构型测定中的应用具有一定的规律性。结论初步总结了CD在木脂素类化合物绝对构型测定中的应用规律,以期为该类化合物绝对构型测定提供有益的参考。     

新型鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计并合成新型鬼臼毒素类衍生物。方法 5-甲氧基吲哚与氯代物或酰氯反应得到一位氮取代的5-甲氧基吲哚;其与草酰氯反应,再以4-氨基4-脱氧表鬼臼毒素为原料,经缩合反应得到目标化合物。体外活性采用Hela细胞筛选模型进行评价。结果与结论 合成了7个新化合物,其中化合物7a, 7b 的活性优于阳性对照依托泊苷（etoposide）。     

表鬼臼毒素羧酸酯的合成及体外抗肿瘤活性

在三氟化硼·乙醚的催化作用下,鬼臼毒素(I)与有机酸直接脱水生成了具有4β-构型的表鬼臼毒素羧酸酯(IIa～g),所有合成产物经IR,¹HNMR,MS和元素分析等确证其结构,初步药理试验表明,该类化合物对小鼠白血病P388、人胃癌SGC-7901有一定的抑制活性。     

黄酮木脂素水飞蓟宾类似物的合成及抗氧化活性

介绍第一个黄酮木脂素类化合物——水飞蓟宾类似物的主要成分、合成及抗氧化活性。大量研究结果表明,水飞蓟素具有保肝作用,还具有抗炎、抗肿瘤等活性。     

五味子醇甲类似物的全合成

五味子醇甲类似物9是五味子醇甲的代谢产物之一。本文以没食子酸为原料,经甲基化,Henry缩合、还原和分子间还原偶合等六步反应得到了具有苏、赤式两种构型的中间体7,再经DDQ作试剂的非酚氧化偶合反应完成了化合物9的全合成。同时得到另一新化合物10,并对两种产物的生成机制作了探讨。药理结果表明:化合物9具有与五味子醇甲相当的抗惊活性.     

五味子木脂素的抗癫痫作用及神经保护研究

目的：通过建立癫痫持续状态后自发性癫痫大鼠模型研究五味子木脂素的抗癫痫作用,及通过自由基抗氧化检测分析五味子木脂素对癫痫鼠的神经保护作用。方法建立自发癫痫大鼠模型后,分为两组,实验组五味子的提取成分五味子木脂素80 mg/kg喂食,对照组正常大鼠饮食,观察1个月内癫痫鼠的癫痫发作情况,并应用水迷宫测定两组大鼠的寻找平台期的能力,通过分光光度法,考马斯亮兰法定蛋白。检测记录两组小鼠血清、大脑组织中的NO、T-AOC、SOD、MDA 含量。结果实验组癫痫发作次数明显减少,且大鼠的记忆能力明显好于对照组。结论五味子木脂素对癫痫鼠神经具有保护作用。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C₄位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L₁₂₁₀白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C_4位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L_(1210)白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

Synthesis and biological evaluation of novel podophyllotoxin analogs as antitumor agents

A series of 4β N-indole-substituted podophyllotoxin derivatives were synthesized. Nine target compounds were evaluated against human cancer cell lines (HeLa, K562, and K562/A02) using MTT assay including three imine derivatives 8, 9, and 10in vitro. The result showed that the three compounds had higher antitumor activity than their reduced forms. Among them, compounds 8, 9, 11, and 16 were superior to the positive control VP-16.     

Synthesis and cytotoxicity evaluation of novel podophyllotoxin derivatives

Seven benzylamino derivatives of podophyllotoxin 8a–8g were synthesized and their chemical structures were confirmed by IR, ¹H‐NMR, ¹³C‐NMR and ESI‐MS spectral analyses. Their abilities to inhibit the growth of cancer cells A549, HCT‐116 and HepG2, were investigated by MTT assay. Compound 8b possessed the highest cytotoxicity on cancer cell lines with average IC₅₀ values of 3.8 µM. All we synthetic compounds were cytotoxic against three cancer cell lines at the micromolar range, indicating podophyllotoxin derivatives with structural modification of benzylamino possess potent antitumor activity.     

Synthesis and antitumor activity of novel podophyllotoxin derivatives against multidrug-resistant cancer cells

Seven novel 4β-N-substituted podophyllotoxin derivatives with indole rings were prepared and evaluated for cytotoxicity against human cancer cell lines HeLa, KB, KBV, K562, and K562/AO2. Most of them demonstrated improved antitumor activity and weak multidrug resistance compared to the drugs currently available.     

鬼臼毒素人工抗原的合成与鉴定

目的合成和鉴定鬼臼毒素人工抗原，以获取具有特异性和高度亲和性的鬼臼毒素多克隆抗体。方法 通过酯化反应合成半抗原鬼臼毒素半琥珀酰酯；利用活泼酯法和混合酸酐法偶联成免疫和包被所需的人工抗原；按常规免疫法，从免疫的兔血清中获取高效的抗鬼臼毒素抗体。结果质谱、核磁共振和红外分析表明两种不同方法均成功地合成了半抗原鬼臼毒素半琥珀酰酯。人工抗原的偶联比因载体蛋白和合成方法的不同而有所不同，Hapten-BSA₁为88.6，Hapten-BSA₂为40.3，Hapten-OVA₁为17.8和Hapten-OVA₂为54.2。利用兔M4440产生的抗血清建立的ELISA方法对鬼臼毒素的最低检测浓度为0.12 μg·mL^-1，半数抑制浓度为221 μg·mL^-1。结论成功地合成了鬼臼毒素人工抗原，并获得了抗鬼臼毒素抗体，为鬼臼毒素免疫分析方法的进一步研究提供了条件。     

鬼臼毒素衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性

目的 获得更高活性且具有抗多药耐药活性的抗肿瘤新化合物。方法 将4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素与醇类化合物以丁二酸为桥连接合成了7个鬼臼毒素衍生物,其结构经1H-NMR、TOF-MS证实。用K562和K562/AO2细胞经MTT法筛选了这些衍生物的体外抗肿瘤活性。结果 7个化合物均为新化合物,其中5b、5d的抗肿瘤活性显著高于VP-16, 并且5b、5c、5d、5e的抗多药耐药活性显著高于VP-16。结论 这些鬼臼毒素衍生物可提高抗肿瘤活性。     

1H-NMR及计算机模拟法对鬼臼脂素脱水过程的研究

鬼臼脂素脱水只能得到 β 不饱和苦鬼臼脂素 ,但却经过不稳定中间体α 不饱和鬼臼脂素。本文采用1H NMR和常用计算机软件对这一过程进行了跟踪 ,证明鬼臼脂素脱水确实经历了α 不饱和鬼臼脂素的形成。同时说明采用计算机模拟可有效地用于核磁共振谱的解析。     

鬼臼毒素的生物合成及药理活性研究进展

鬼臼毒素是来源于鬼臼属植物的芳基萘类木脂素化合物,是鬼臼属植物的次级代谢产物,同时也是植物来源的药用天然产物,具有广谱抗肿瘤活性,目前对鬼臼毒素的相关研究较少。中国是鬼臼属植物的多样性中心和分布中心,为保护其现有资源,鬼臼毒素的生物合成特别是合成生物学逐渐成为当今研究的新方向。鬼臼毒素及其类似物具有强烈细胞毒性,对多种肿瘤细胞、病毒、细菌的增殖均有良好的抑制效果,广泛应用于各类肿瘤的临床治疗。本文对鬼臼属植物在我国的植物分布进行归纳总结,对鬼臼毒素的生物合成步骤、应用及生物学研究进行综述,同时概述了鬼臼毒素的药理活性,以期为鬼臼资源的应用、鬼臼毒素的合成、鬼臼类药物的开发提供参考,对恶性疾病治疗具有深远意义。     

Formulation and evaluation of novel glycyrrhizic acid micelles for transdermal delivery of podophyllotoxin

Abstract

Context: As the first-line agent for genital warts, podophyllotoxin (POD) could induce extensively skin burning, itching, and erythema. Meanwhile, as a common anti-inflammatory agent, glycyrrhizic acid (GA), also has amphipathic and solubilizing properties, indicating that it might be a promising drug carrier.

Objective: The objective of this study is to formulate and characterize the POD-loaded GA micelles preparation and to evaluate its drug release characteristics and anti-inflammatory properties.

Materials and methods: The novel micelles preparation was prepared by ultrasonic dispersion method and characterized using different scanning calorimetries, dynamic light scattering, and transmission electron microscopies. Subsequently, its encapsulation efficiency (EE), drug-loading content (LC), in vitro skin permeation, in vivo drug retention, and distribution of POD were detected. The anti-inflammatory effect of the preparation was reflected by HE staining and immunohistochemistry in the rat skin.

Results: The POD-loaded GA micelles formed spherical shapes (approximately 10?nm) with an EE of 78.53?±?2.17% and a LC of 7.293?±?0.42%. Meaningfully, unlike the extensive distribution of the POD tincture throughout the skin tissue, POD released from the POD-loaded GA micelles mainly located in the epidermis and could maintain steady skin retention for 12 h. Moreover, the POD-loaded GA micelles induced less leukocyte infiltration and inflammatory factors (IL-6 and TNF-α) expression when compared with the POD tincture.

Discussion and conclusion: Our results suggested that the POD-loaded GA micelles could achieve a higher POD distribution in the epidermal layer as well as a lighter skin inflammation. This new POD delivery system might be a potential and promising candidate for genital warts and deserved further researches.