L-蛋氨酸类似物 L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成

目的 优化L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成工艺。方法 以L-蛋氨酸为起始原料经硫甲基化、水解一锅法合成L-2-氨基-4-羟基丁酸（2）,2在浓盐酸中环合得到重要中间体α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（3）,3 经溴代开环、成酯、叠氮化、水解4步反应制得目标产物。结果与结论 以L-蛋氨酸为起始原料,经 6 步反应合成目标产物,其结构经¹H-NMR 和 IR 谱确证。该合成方法原料易得、条件温和、操作简单、易于中试放大。     

环扁桃酯的新合成路线的研究

目的 设计周围血管扩张药环扁桃酯的新合成路线。方法 以苯为原料,与草酰氯单乙酯反应制备苯乙酮酸乙酯（2）, 2 与顺式 3,3,5-三甲基环己醇通过酯交换合成顺式 3,3,5-三甲基环己醇苯乙酮酸酯（3）, 3 在锌粉和甲酸铵条件下发生还原得到环扁桃酯。结果与结论 合成目标化合物的总收率为59.6%,目标化合物的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、IR 谱确证。新合成路线具有原料廉价易得、操作简便、收率高的特点。     

分裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶(MEK)抑制剂PD198306的合成工艺改进

目的 改进MEK抑制剂PD198306的合成工艺。^方法 以四氯邻苯二甲酸酐为起始原料,经5步反应制备3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸(7);以N-羟基逐乙酸乙酯为起始原料,经3步反应制得O-环丙甲基羟胺盐酸盐(11);3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸（7）与O-环丙甲基羟胺盐酸盐（11）缩合得到目标化合物PD198306。 结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR、MS谱确证,总收率为13.67%。与现有工艺相比,新工艺操作简单,成本降低。     

帕尼培南的合成工艺改进

目的 改进帕尼培南的合成工艺。方法 以对硝基苄醇为起始原料,经酯化、重氮化、环合、缩合、脱保护等 6 步反应得到目标化合物帕尼培南。结果与结论 目标化合物的总收率为24.5%（以对硝基苄醇计）,其结构经核磁共振氢谱和元素分析数据确证。改进后的工艺简化了各步操作,条件温和,有利于规模化生产。     

抗肿瘤药物 linifanib 的合成

目的 合成抗肿瘤药物 linifanib 并优化其工艺。方法 以 2,6-二氟苯甲腈为原料经取代、重氮化、环合等 4 步反应制得关键中间体3-氨基-4-碘吲唑（5）;以对氟硝基苯为原料经 Suzuki 偶联、还原、缩合反应得到关键中间体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲（10）;中间体 5 与 10 经 Suzuki 偶联反应制得抗肿瘤药 linifanib。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR 谱和质谱确证,总收率为39.4%。结论 与文献报道的工艺比较, 新工艺成本低廉,操作简单,反应时间缩短,有利于工业化生产。     

抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺改进

目的 改进抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺。方法 以2,5-二甲基-2,5-己二醇为起始原料,经傅克反应、水解、酰化、水解 4步反应制得目标化合物他米巴罗汀。结果与结论 目标化合物的结构经IR、1H-NMR、ESI-MS谱及元素分析确证,总收率为38.8%,该合成路线反应步骤短,操作简便,成本低廉,有利于工业化生产。     

他唑巴坦的合成新方法

目的 研究他唑巴坦的合成新方法。方法 以2α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(2)为原料,经碘代、1,2,3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦。结果与结论 他唑巴坦及关键中间体的结构经1H-NMR, MS, IR确证,目标化合物的4步反应总收率为51.3 %。该合成路线具有原料易得、反应步骤少、收率高、安全性高、操作简便的特点。     

羟基依巴斯汀的合成方法研究

目的 设计、合成新型抗过敏药物依巴斯汀的人体活性代谢产物——羟基依巴斯汀。方法 以苯甲酰氯为原料,经付克酰基化、还原和置换反应得到中间体二苯基溴甲烷（4）;再以 α,α-二甲基苯乙酸为原料,经过 5 步反应得到中间体9;中间体 4 和中间体 9 经缩合、水解反应得到目标产物。结果与结论 目标化合物的总收率为21.0%,其结构经¹H-NMR 谱和 MS谱确证,纯度经 HPLC 测定达 99.6%。     

硫酸头孢匹罗工艺改进

目的 对硫酸头孢匹罗的合成生产工艺进行改进。方法 以7-氨基头孢烷酸为起始原料,六甲基二硅胺烷作为硅烷基化试剂,采用新的除杂技术,经三位取代反应、七位酰化反应和一步成盐,最终得到硫酸头孢匹罗。结果与结论 目标产物的结构经元素分析、IR、1H-NMR 、13C-NMR谱数据确证。改进后的工艺,操作简单,生产成本低廉,总收率提高了10%,更适合工业化生产。     

不对称亨利反应在(R)-沙美特罗合成中的应用

目的 使用不对称亨利反应合成沙美特罗。方法 以4-苯基丁醇为起始原料合成长链脂肪醛,同时由对羟基苯甲醛出发经3步反应制备前手性苯甲醛,继而通过不对称亨利反应制得手性硝基醇化合物,随后用氢化方法合成(R)-沙美特罗。结果与结论 通过不对称亨利反应制得硝基醇化合物,产物的对映选择性较好(60% ee),新路线省去了原文献中制备三级胺和脱苄基两步反应,合成路线未见报道。     

碳环核苷类化合物的合成

通过氯代环戊烯和相应的嘧啶碱基缩合,再环氧化和开环得到了5′-去羟甲基碳环核苷类似物。所合成化合物经体外L₁₂₁₀和肝癌细胞筛选,并用2215细胞株进行抗乙肝病毒筛选,均未发现有意义的活性。     

脱氢环氧甲基醌霉素的合成工艺改进研究

目的对脱氢环氧甲基醌霉素(DHMEQ)的合成工艺进行改进研究。方法以阿司匹林和2,5-二甲氧基苯胺为起始原料,经缩合、碘苯二乙酯氧化、过氧化氢环氧化、酸催化脱缩酮保护、Na BH4还原成目标化合物,关键的环氧化步骤采用HPLC监控并通过调整反应条件进行工艺优化。结果剔除了柱色谱步骤,优化后制得的目标化合物质量分数为99.4%,工艺总收率为30.0%。结论 DHMEQ的合成工艺改进后操作简便,产品质量可控,适合工业化生产。     

氟康唑氯化钠注射液细菌内毒素检查法的可行性研究

目的建立氟康唑氯化钠注射液的细菌内毒素检查法。方法参照中国药典2005年版二部附录XI E细菌内毒素检查法对氟康唑氯化钠注射液进行研究。结果不同企业的氟康唑氯化钠注射液对鲎试剂凝集反应的干扰作用不同，样品稀释12倍（0．17g·L^-1），可完全排除干扰因素的影响；采用0．125 EU·ml^-1以下标示灵敏度的鲎试剂进行细菌内毒素检查是有效的。结论采用细菌内毒素检查法检查氟康唑氯化钠注射液中内毒素是有效可行的。     

依那朵林的合成

对具有很高kappa受体亲和性和选择性的依那朵林进行了合成研究,以1,4-环己二酮为原料,经缩合、环合、还原,环氧化等16步反应得到关键中间体1-[8-甲氨基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-7-基]吡咯烷（16）,再和4-苯半呋喃乙酸在偶合剂CDI催化下得到目标化合物依那朵林。     

奥氮平的合成

以丙二腈,丙醛,硫化原料在三乙胺存在下缩合制得2－氨基－3－氰基－5－甲基噻吩,再与邻氯硝基苯缩合制得2－（邻硝基苯胺基）－3－氰基－5－甲基噻吩,用氯化亚锡还原合环合制得2－甲基－4－氨基－10H－噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂Chuo,最后与哌嗪缩合并甲基化制得奥氮平,总收率29％。     

微量液基稀释法测定化合物特苄康唑的体外抗真菌活性

参照美国国家临床试验标准化委员会提出的标准,以氟康唑,酮康唑和布替萘芬为对照,用微量液基稀释药敏试验方法,测定特苄康唑对１２种临床常见真菌的最低抑菌浓度。结果除烟曲霉外,特苄康唑对其他１１和睦具菌的ＭＩＣ８０均４ｍｇ／Ｌ以下,其体外抗直菌活性明显于氟康唑,尤其对酵母的抗菌活性是氟康唑的８－２５６倍,与酮康唑作用相当。     

Heterocyclen, 67. Mitt.: Darstellung und Charakterisierung einiger 2-(2-Aryl-thiazol-4-yl)-3-hydroxy-chromone

Heterocycles, LXVII: Synthesis and Characterization of Some 2-(2-Arylthiazol-4-yl)-3-hydroxy-chromones By condensation of o-hydroxyacetophenone ( 1 ) with some 2-aryl-4-formyl-thiazoles 2 several heterochalcones 3 were obtained. Their epoxidation, followed by cyclization and oxidation lead to the 2-(2-aryl-thiazol-4-yl)-3-hydroxy-chromones 5 .     

The uptake of fluconazole in finger and toe nails.

OBJECTIVE: The uptake of the antimycotic agent fluconazole in finger and toe nail following various treatment schedules was investigated in order to characterize the pharmacokinetic basis for the systemic treatment of onychomycosis with fluconazole. SUBJECTS: Between 8 and 12 healthy, male and female Caucasian subjects were included in four separate studies. Mean age of the subjects in the single studies ranged between 34 years (study 4, group 2; n = 4 male and 4 female) and 38 years (study 4, group 1; n = 4 male and 4 female). METHODS: Fluconazole was administered orally over 4 weeks in all studies. The treatment schedules were 150 mg once weekly (study 1), 300 mg once weekly (study 2), 50 mg once daily (study 3) and 150 or 300 mg once weekly in a parallel group study (study 4). At fixed times samples of blood, nail cuttings and nail dust were taken, up to two months after end of treatment. Fluconazole was analyzed in blood plasma and in the nail samples using a highly specific and sensitive gas chromatographic procedure. RESULTS: High concentrations of fluconazole were found in distal nail clippings with all three treatments. Mean maximum concentrations which occurred in the third or fourth week of treatment amounted to 2.1 microg/g (150 mg/w), 5.4 microg/g (300 mg/w) and 6.5 microg/g (50 mg/d) in finger nails and to 9.6 microg/g (150 mg/w), 12.3 microg/g (300 mg/w) and 12.2 microg/g (50 mg/d) in toe nails. The nail concentrations were 1-2 times (finger) and 2-3 times (toe) higher than the corresponding fluconazole plasma levels and were within the MIC range for dermatophytes and yeasts occurring commonly in onychomycosis. The residence times of fluconazole in the nail plate after the end of treatment was long, with approximate half-lives of 33 days in finger nail and 30 days in toe nail. In pharmacokinetic terms there was no evidence of advantages of the daily dosage (50 mg) over the once-weekly (300 mg) dosage. Fluconazole was found to penetrate into both finger and toe nails at a very fast rate. On the first two days of the 150 mg/w and 300 mg/w treatments, i.e. after the first dosage, fluconazole concentrations in the distal nail plates amounted to 50-80% of the later observed peak levels. The initial concentrations in the upper dorsal plate were particularly high, with mean peak concentrations of 11.9 microg/g (150 mg) and 33.7 microg/g (300 mg) in finger nails and 5.7 microg/g (150 mg) and 24.4 microg/g (300 mg) in toe nails. CONCLUSIONS: Fluconazole is rapidly and highly distributed into finger and foot nail, reaching there higher concentrations than in the plasma. The rapid initial uptake of fluconazole in nail, which is unlike the uptake of other antifungal agents, suggests the existence of special routes of access to the nail for fluconazole, possibly based on high diffusion rates.     

1例米卡芬净治疗有氟康唑暴露史念珠菌血症的病例分析及相关文献复习

目的 探讨临床药师参与有氟康唑暴露史念珠菌血症患者治疗的对策及效果,为临床有效控制此类感染提供参考。方法 在伏立康唑治疗该病患者效果不佳的情况下,临床药师建议采用米卡芬净抗念珠菌治疗。结果 患者的念珠菌感染得到有效控制。结论 米卡芬净能有效治疗近期(<30 d)有氟康唑暴露史的念珠菌血行感染。临床药师参与临床治疗实践,协助制订个体化治疗方案,有利于提高临床药物治疗水平。     

尿路念珠菌感染流行病学特征及氟康唑治疗疗效的分析

目的 探讨尿路念珠菌感染的病原菌流行病学特征及分析氟康唑治疗尿路念珠菌感染的疗效。方法 采用单中心、回顾性研究方法，收集62例氟康唑治疗尿路念珠菌感染患者的临床资料。结果 本研究中，白念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌感染所占比例分别为32.3%、30.6%和30.6%。其他感染病原菌包括2株近平滑念珠菌和2株链状假丝酵母菌。念珠菌对氟康唑的最低抑菌浓度(MIC)在1~128μg/mL范围内均有分布，对氟康唑的耐药率为17.7%(11/62)。氟康唑治疗尿路念珠菌感染总体有效率为54.8%(34/62)，200与400mg/d两种给药方案的治疗有效率分别为53.1%和56.7%。Logistics回归模型表明氟康唑治疗尿路念珠菌感染与日剂量和MIC比值(Dose/MIC)具有显著相关性(P=0.006, OR=1.006)。当Dose/MIC>200时，临床有效率可达73.3%。结论 尿路念珠菌对氟康唑的耐药率高，非白念珠在尿路感染中比例增加，氟康唑治疗尿路念珠菌感染的疗效与Dose/MIC值具有显著相关性。临床实践中应结合药敏结果制定尿路念珠菌感染的抗真菌给药方案。