乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及应对策略

内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的治疗方法之一,治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)、选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor downregulator, SERD)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)。肿瘤细胞对内分泌治疗药物的耐受性是限制内分泌治疗药物临床应用的关键因素之一,耐药性又分为固有性耐药和获得性耐药。获得性耐药的产生可能与雌激素受体(estrogen receptor, ER)、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)等通路介导的ERα共激活因子的过度表达,细胞周期调节因子的异常表达等有关。本文主要对乳腺癌内分泌治疗耐药发生的机制以及应对策略进行综述。     

他莫昔芬在乳腺癌治疗中的耐药性机制研究

他莫昔芬用于治疗乳腺癌病人依赖于雌激素受体（ER）的存在，但大约一半ER阳性的病人会发展为耐药性表型，可有原因有；他莫昔芬的药理学特性，ER结构及功能的改变。肿瘤环境和肿瘤细胞遗传性改变的相互作用等，但关于耐药性产生的机制仍不明确，研究表明BCAR基因在体外可把雌激素依赖性乳腺癌细胞转化为雌激素非依赖性，他莫昔芬耐药性细胞。且ER阳性初期乳腺癌患者高水平的BCAR1/P130蛋白与其对他莫昔芬治疗的内在耐药性有关。     

口服选择性雌激素受体降解剂抗乳腺癌新药艾拉司群

选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degrader,SERD)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的晚期乳腺癌(breast cancer)内分泌治疗的常用药物。艾拉司群(elacestrant)是治疗晚期乳腺癌ER阳性,人表皮细胞生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)2阴性的新型口服SERD,疗效优于其他内分泌治疗,可显著改善患者中位无进展生存期,且对于ER基因α突变的乳腺癌患者有效。艾拉司群的上市将为ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者提供更有效的治疗药物选择。     

表观遗传修饰-他莫昔芬耐药机制研究的新方向

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)为人工合成的非甾体类抗雌激素药物,被广泛用于雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌患者的治疗.但是仍有约40％的ER阳性乳腺癌患者对TAM产生继发性耐药.目前对TAM耐药机制研究众多,而表观遗传学是最新的研究方向.在本综述中,我们将从表观遗传调控方面阐述当前对TAM耐药机制研究的新进展,以便更好地了解TAM耐药,并为乳腺癌治疗提供新的策略.     

抗骨质疏松症药Bazedoxifene

雌激素替代疗法现已被扩大用于防治骨质疏松症。雌激素能够通过多种途径对细胞产生作用，其最具特征的作用机制是通过与雌激素受体（ERs）的相互作用而导致基因转录的改变。迄今为止，已发现两种ERs：ERα和ERβ。ERs是配体激活转录因子，属于核激素受体超家族。     

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌获得性耐药机制研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs)是EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物,但患者在长期使用后不可避免地产生耐药性,已成为影响长期治疗效果的重要不利因素之一。目前研究发现的可能耐药机制包括EGFR突变、旁路信号激活、EGFR下游通路异常激活、上皮间质转换（EMT）、ABC转运体蛋白变化、基因融合以及肿瘤微环境改变等。了解耐药机制有助于开发相应干预治疗方案,提高对NSCLC的治疗效果,改善患者的生活质量。     

乳腺癌患者ER、PR、C-erbB-2基因蛋白表达的研究

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌预后与多种因素相关，其中与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、C-erbB-2基因蛋白表达较密切。我们采用免疫组织化学染色方法检测ER、PR、C-erbB-2。探讨它们在乳腺癌中的表达情况及与预后的关系。     

欧盟批准乳腺癌治疗药物氟维司群

阿斯利康公司近日宣布,欧盟批准了Faslodex(fulvestrant,氟维司群) 用于接受过抗雌激素治疗的绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。Faslodex是一类新型的雌激素受体阻断剂,用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。其作用机制与芳香酶抑制剂不同,芳香酶抑制剂是减少妇女体内雌激素的浓度,该药物的作用机制是阻断雌激素与受体结合。芳香酶抑制剂和他莫昔芬(tamoxifen)都是治疗晚期乳腺癌的标准疗法,且耐受性良好,但是肿瘤细胞有时能够产生对芳香酶抑制剂和他莫昔芬的耐药性。Faslodex的上市为患有乳腺癌的绝经后妇女…     

异时性双侧原发三阴乳腺癌一例报告并文献复习

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位[1]。三阴乳腺癌是乳腺癌的一种特殊亚型,其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2),具有治疗手段受限、易复发转移,预后差等特点。由于三阴乳腺癌患者雌激素及孕激素受体均为阴性,因此乳腺癌内分泌治疗效果不佳,目前亦无针对这一亚群患者的特定分子靶向药物。笔者现     

调控血脑屏障 ABC转运体信号转导通路的研究现状

血脑屏障中的ABC转运体是介导内源性物质、药物和毒物转运的一类外排转运体,主要包括P－糖蛋白（ P－gp）、多药耐药相关蛋白（ Mrp）以及乳腺癌耐药蛋白（ Bcrp）。这类转运体能限制外来异物进入中枢神经系统,使得很多治疗药物难以透过血脑屏障产生治疗作用,阐明这些转运蛋白的转运机制,可为药物的中枢转运提供新的靶点,有助于降低脑部耐药的发生,改善药物治疗的结局。本文主要针对ABC转运体以及涉及的肿瘤坏死因子－α／蛋白激酶C－β／鞘氨醇1磷酸酯受体1（TNF－α／PKCβ／S1PR1）信号通路、血管内皮生长因子信号通路和雌激素受体信号通路进行探讨。     

基因多态对他莫昔芬疗效影响研究进展

他莫昔芬是治疗乳腺癌抗雌激素金标准药物,但临床上雌激素受体α阳性的乳腺癌患者中有30%~50%对其耐药。他莫昔芬耐药机制部分与基因变异有关。代谢酶细胞色素氧化酶P450 CYP2D6, 细胞色素P450 CYP2C19, 细胞色素P450 CYP3A5以及磺基转移酶1A1基因多态在一些特定人群中与他莫昔芬疗效显著相关,转运体ABCC2以及雌激素受体基因型对他莫昔芬疗效也具有显著影响。他莫昔芬相关的遗传药理学研究正在不断深入揭示该药耐药的遗传学基础,尽管有些发现尚需进一步阐述,但一些成果已经开始发挥临床药物治疗的指导作用。     

选择性雌激素受体调节药对雌激素受体α/β活性的诱导作用

目的：探讨选择性雌激素受体调节药(SERMs)对雌激素受体(ER)α/β活性的诱导作用。方法：通过基因转染方法将pSVhER和荧光素酶报道基因载体ER Etk Luc瞬时共转染至乳腺癌细胞株MDA MB 231，转染后的细胞分别用1 nmol·L 1 17β雌二醇(E2)、17αE2、雌酮、雷洛昔芬、4羟基 他莫昔芬(4OH TAM)和柠檬酸他莫昔芬处理细胞24 h，采用荧光素酶报道基因分析方法测定ERα/β活性。结果： 雷洛昔芬和他莫昔芬具有明显激活ERα活性作用，他莫昔芬对ERβ活性的诱导作用明显较ERα弱，雷洛西芬几乎不诱导ERβ活性。结论：SERMs主要是通过激活ERα发挥抗雌激素作用，而对ERβ的诱导作用明显较弱。     

乳腺癌细胞耐药性的分子机理

近日,来自Norris Cotton综合癌症研究中心的研究人员通过研究开发了一种治疗ERBB2(人类表皮生长因子受体Ⅱ)阳性乳腺癌的新型疗法,该类乳腺癌通常会对疗法产生强烈的耐药性,相关研究刊登于国际杂志Cell Cycle上,该研究为揭示新型的癌症耐药机制提供了一定的线索。研究者Kurokawa教授表示,目前大约有25%的乳腺癌会发生过表达,而且依赖于ERBB2来生存。当前的疗法往往是通过利用靶向药物,如曲妥珠单抗或拉帕替尼,特异性地抑制ERBB2,但最终这些疗法会随着癌细胞产生耐药性而     

腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展

腔面型乳腺癌（HR+/HER2-BRCA）是乳腺癌中最普遍的类型,内分泌治疗是延长患者总生存期的一种重要手段,但内分泌治疗耐药和远处复发等问题尚未得到有效解决。如何减少、延缓甚至逆转内分泌治疗耐药现象的发生,是目前研究的焦点。得益于现代科技的不断发展,乳腺癌耐药相关分子及基因研究取得了显著进展,初步揭示了内分泌治疗耐药的途径,如雌激素受体α基因突变、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂耐药途径、组蛋白去乙酰化酶抑制剂耐药途径等,这些研究为推动精准治疗的发展奠定了基础。本文拟总结归纳HR+/HER2- BRCA内分泌药物治疗的作用机制、耐药机制及其临床治疗方面的研究进展,并对未来研究进行展望。     

雌激素受体与肿瘤发生的研究进展

雌激素属于类固醇激素家族,与受体结合后调节靶基因的转录,在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体(Estrogen receptor,ER)是雌激素作用的靶位点,在相关信号通路中起主要作用,参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响,还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生,如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体ERα和ERβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述,为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。     

三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2(HER2)表达阴性的乳腺癌亚型，具有侵袭性强、易复发转移等特点。因为缺乏治疗靶点，化疗是其主要治疗手段。近年来，免疫治疗在三阴性乳腺癌的治疗中取得众多进展。本综述总结了三阴性乳腺癌免疫治疗的主要方式，包括免疫检查点抑制剂、过继性免疫细胞疗法、肿瘤疫苗和溶瘤病毒疗法。我们从临床研究和基础研究角度介绍了各治疗方式的最新研究进展，并介绍了免疫治疗潜在的疗效预测生物标志物与耐药机制。     

槲皮素、补骨脂素对人乳腺癌T47D细胞两种受体亚型表达的影响

目的探讨槲皮素和补骨脂素的雌激素作用以及调控雌激素受体亚型表达的作用机制。方法10μmol.L-1槲皮素和10μmol.L-1补骨脂素分别处理T47D细胞48 h,采用RT-PCR和Western blot方法测定对雌激素依赖性乳腺癌细胞T47D雌激素受体亚型ERα和ERβ表达的影响,并以雌激素受体拮抗剂ICI182,780为工具药来评价槲皮素和补骨脂素发挥雌激素样作用与雌激素受体的关系。结果槲皮素、补骨脂素在10μmol.L-1可明显诱导T47D细胞ERαmRNA和蛋白表达,而对ERβ表达没有影响。当与ICI182,780共孵育T47D细胞ERα表达被拮抗。结论槲皮素、补骨脂素产生的促进ER阳性细胞增殖的雌激素样作用是通过增加ERα表达实现的。     

乳腺癌患者人表皮生长因子受体-2表达与雌激素受体孕激素受体的关系

<正>乳腺癌是危害妇女健康的常见恶性肿瘤,居全球女性肿瘤的首位。其发生发展与体内激素受体状态、癌基因的激活及抑癌基因的失活密切相关。随着分子生物学的发展,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(CerbB-2)已成为估测预后及指导治疗的重要指标。本研究通过检测80例乳腺癌患者CerbB-2、ER、PR的表达,分析CerbB-2与ER、PR的关系,从而更为有效、准确     

三苯氧胺在非妇科肿瘤中的应用

三苯氧胺(Tamoxifenum，TAM)为合成的抗雌激素药物，近年来随着对其药物及药效动力学机制研究的深入，目前该药已广泛用于乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤，在许多非妇科肿瘤中的应用也十分广泛。自从Jensen1967年首次在人乳腺癌细胞发现了雌激素受体(estrogen receptor，ER)以后，大量的研究证明，ER是雌激素发挥生物学效应的必须中介，     

双酚S在T47D乳腺癌细胞中雌激素活性的研究

目的评价双酚S(Bisphenol S,BPS)在T47D乳腺癌细胞中的雌激素活性,探讨雌激素受体α(ERα)在BPS诱导的雌激素效应中的作用。方法以不同浓度的BPS刺激T47D乳腺癌细胞,通过新型四唑盐WST-8方法检测BPS诱导的细胞增殖,观察其增殖情况;通过Real-time PCR检测BPS对ERα下游基因(CTSD、GREB1、TFF1)mRNA表达的影响;利用ER抑制剂ICI182780研究ER在BPS诱导雌激素活性中的作用。结果细胞增殖实验显示当BPS达到1μmol/L时能显著刺激细胞增殖(P0.05),并且随着剂量的升高呈现出剂量-效应关系。1~10μmol/L BPS能够显著诱导ERα下游基因mRNA的表达(P0.01)。然而,雌激素受体抑制剂ICI182780能够显著抑制BPS诱导的细胞增殖和基因表达(P0.01)。结论在1~10μmol/L剂量下,双酚S能够在T47D细胞中具有明显的雌激素活性,并且该活性与ER的激活有关。