MTHFR突变患者使用大剂量甲氨蝶呤后出现急性肾损伤1例

大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)是急性淋巴细胞白血病(ALL)患者化疗方案中的重要组成部分,可显著提高成年ALL患者的长期无病生存率[1,2]。然而HD-MTX使用后出现MTX消除延迟甚至急性肾损伤仍然困扰着临床医生。国内对成年血液病患者使用HD-MTX后出现急性肾损伤相关报道较少,现报道1例成年ALL患者使用HD-MTX化疗后出现MTX消除延迟以及急性肾损伤的病例,并讨论亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与HD-MTX毒性的相关性,以期为临床合理使用提供参考。     

GSTT1、GSTM1基因多态性与急性淋巴细胞白血病易感性及大剂量甲氨蝶呤血药浓度、所致急性肝损伤的相关性

目的 观察GSTT1、GSTM1基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)易感性及大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)血药浓度、所致急性肝损伤的相关性。方法 选取2016年6月—2021年2月福建医科大学附属协和医院血液科收治的ALL患者92例为病例组,体检中心的健康体检者185例为对照组。采用课题组改良的多重PCR法对病例组、对照组进行GSTT1、GSTM1基因分型,比较不同基因型与ALL易感性、HD-MTX所致急性肝损伤的相关性,基因型与MTX血药浓度的相关性。结果 GSTM1基因多态性与ALL易感性和HD-MTX所致急性肝损伤的发生存在相关性(P=0.001/0.004),GSTM1(-)增加二者发生风险,OR=2.451/3.596,95%CI(1.462～4.116)/(1.464～8.836),未发现GSTT1基因多态性与二者的相关性;不同基因型C_{44 h}/D组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 GSTM1(-)显著增加ALL及HD-MTX治疗所致肝损伤的发生风险,提示GSTM1酶蛋白在血液疾病发生和机体抵抗药物与环境毒物损伤方面的重要作用。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应的效果分析

目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)不良反应的效果.方法:选择本院2010年6月~2015年6月收治的50例急性淋巴细胞白血病患儿病历,进行回顾性分析,50例患儿均于我院进行大剂量甲氨蝶呤治疗,观察统计治疗过程中的临床不良反应和影响因素.结果:采用HD-MTX治疗方案后,Ⅱ~Ⅳ级的中性粒细胞减低患儿37例(54.0%)、血红蛋白下降患儿24例(48.0%)和血小板减少患儿7例(14.0%),呕吐占16.0%,腹泻占10.0%,口腔炎占42.0%,肝功能损伤占38.0%,治疗过程中不存在Ⅱ~Ⅳ级肾功能损害者、感染严重和死亡患儿;ALL患儿不同时间段血浆MTX浓度值差异具有统计学意义(P<0.05).结论:HD-MTX治疗ALL患儿,可减少不良反应,有效控制血浆MTX浓度,值得临床推广.     

高效液相色谱法测定人血浆甲氨蝶呤的浓度及临床应用

<正>甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是二氢叶酸还原酶抑制剂,是通过抑制细胞内二氢叶酸酶达到杀灭肿瘤细胞的作用。目前临床采用大剂量甲氨蝶呤配合亚叶酸钙解救(HD-MTX+CF)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)[1]。有研究表明[2],ALL患者MTX血药浓度与不良反应和疗效之间存在密切关系且个体差异大。     

甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病护理体会

目的探讨大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在治疗急性淋巴细胞性自血病(ALL)中的疗效、不良反应及护理措施。方法对20例急性淋巴细胞白血病患者进行HD-MTX连续静脉输注,于第36小时四氢叶酸钙(CF)解救,观察其不良反应及对症护理。结果全部患者均能耐受治疗,达完全缓解(CCR)。结论 HD-MTX治疗急性淋巴细胞白血病是一种安全可行的治疗方法。     

甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病护理体会

目的 探讨大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在治疗急性淋巴细胞性自血病(ALL)中的疗效、不良反应及护理措施.方法 对20例急性淋巴细胞白血病患者进行HD-MTX连续静脉输注,于第36小时四氢叶酸钙(CF)解救,观察其不良反应及对症护理.结果 全部患者均能耐受治疗,达完全缓解(CCR).结论 HD-MTX治疗急性淋巴细胞白血病是一种安全可行的治疗方法.     

血液净化治疗大剂量甲氨蝶呤中毒致急性肾功能衰竭的疗效

目的探讨血液净化在大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)中毒致急性肾功能衰竭中的疗效。方法 2002年12月至2011年7月我院收治的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行髓外防治过程中,3例患儿发生HD-MTX中毒致急性肾功能衰竭,给予血液净化治疗。结果 3例患儿应用血液净化治疗后,MTX血药浓度迅速下降至无毒水平,肾功能恢复正常。结论血液净化可以迅速降低MTX血药浓度,恢复肾功能。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病

自从1948年Farber等首次报道甲氨蝶呤前体--氨蝶呤可以使急性白血病患儿得到缓解以来,以此为基础的化疗方案应运而生.甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)成为目前应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药物,尤其是大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的应用对降低儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外白血病的发生,提高总体无病生存率起到了重要作用,其疗效得到了充分的肯定.     

儿童急性淋巴细胞白血病甲氨蝶呤排泄延迟的发生及影响因素分析

目的: 研究儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后排泄延迟的发生及影响因素,为HD-MTX个体化给药提供参考依据。方法: 收集2016年1月至2020年9月于青岛大学附属医院儿童血液肿瘤科就诊的新发ALL患儿完整的HD-MTX化疗资料。采用SPSS19.0软件对HD-MTX治疗后发生排泄延迟情况及各方面的影响因素进行分析。结果: 患儿给药后排泄延迟发生率为13.67%。排泄正常组与排泄延迟组患儿相比,病情危险度(P=0.002)、血红蛋白(Hb)水平(P=0.001)、白蛋白(ALB)水平(P=0.002)及MTX剂量(P<0.01)差异有统计学意义;是否合用PPIs差异无统计学意义。Logistic回归分析结果显示ALB水平是HD-MTX化疗后发生排泄延迟的保护因素(OR=0.916;P=0.007),病情危险度是发生排泄延迟的危险因素(OR=1.849;P=0.012)。结论: ALL患儿的MTX给药剂量,病情危险度和Hb、ALB水平可能与排泄延迟有关;ALB水平是HD-MTX排泄延迟的保护因素,疾病危险程度是排泄延迟的危险因素。因此,用药前应密切关注低蛋白血症儿童及高危患儿。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性对儿童甲氨蝶呤化疗后毒副反应的影响

目的:研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因677C/T和1298A/C的2个SNPs分布对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿接受大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后毒副反应发生情况的影响。方法:收集43例ALL患儿外周血,提取基因组DNA,用PCR片段直接测序的方法检测MTHFR基因型,观察HD-MTX对患儿产生的毒副反应并评级。结果:MTHFR677CC基因型患儿在粘膜损害、感染、肝损害发生中等以上严重程度的比例高于677CT和677TT型(P<0.05),在胃肠道反应和外周血白细胞减少方面也高于677CT和677TT型,但差异无统计学意义(P>0.05)。MTHFR 1298AC基因型患儿发生中等以上严重程度粘膜损伤的比例高于1298AA基因型(P<0.05),其他方面比较差异均无统计学意义。结论:推测MTHFR基因多态性分布与ALL患儿HD-MTX化疗后发生毒副反应的严重程度有关,携带MTHFR 677CC基因型患儿可能更易发生较严重的毒副反应,临床上可结合疗效考虑用药剂量或做好解救和应对严重毒副反应的措施。     

ALL患儿MTHFD1基因多态性与大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的关系

目的:探讨亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)G1958A基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗期间的MTX血药浓度及不良反应的关系。方法:收集70例急性淋巴细胞白血病患儿外周血,提取DNA,采用PCR技术和直接测序的方法分析MTHFD1基因的基因型;采用酶放大免疫法(EMIT)测定MTX给药后48 h的血药浓度;收集患者HD-MTX化疗期间的临床资料,统计不良反应相关信息,对化疗不良反应进行分级。分析MTHFD1基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系。结果:MTHFD1 G1958A基因位点存在多态性,70例ALL患儿中GG、AG和AA基因型的分布频率分别为41.43%,52.86%,5.71%; G和A等位基因的分布频率分别为67.86%和32.14%。携带野生基因型(GG)ALL患儿的48hC/D值高于突变型基因型(GA+AA)携带者;携带野生基因型(GG)ALL患儿的骨髓抑制和肝脏损害不良反应发生率高于携带突变基因型(GA+AA)ALL患儿。由于个体间差异大,上述差异均无统计学意义( P>0.05)。结论:影响MTX的体内代谢和不良反应的因素复杂,MTHFD1 G1958A多态性尚不能作为ALL患儿HDMTX化疗所致骨髓移植和肝脏损害不良反应和预测MTX体内排泄的有效预测指标。     

血液肿瘤患儿MTHFR和ABCB1基因多态性与甲氨蝶呤骨髓抑制的相关性

目的探究血液肿瘤患儿应用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后骨髓抑制与MTHFR和ABCB1基因多态性的相关性,为临床个体化用药提供参考依据。方法选取徐州医科大学附属医院2019-2020年收治的94例接受HD-MTX化疗的患儿,收集外周血,用直接测序法测定MTHFR和ABCB1的基因型,统计患儿化疗前后血常规信息。参照世界卫生组织推荐的化疗药物毒副反应分级标准,将骨髓抑制严重程度分为轻度(0～Ⅱ级)和重度(Ⅲ级以上)。结果 94例患儿中,MTHFR C677T位点TT型的构成比为26.60%,CT为44.68%,CC为28.72%,ABCB1 C3435T位点的CC、CT和TT基因型的构成比分别为45.74%,36.17%和18.09%。共有45例(47.87%)患儿发生了Ⅲ级以上甲氨蝶呤相关的骨髓抑制。MTHFR C677T位点为野生型CC的患儿发生Ⅲ级以上骨髓抑制比率低于杂合型CT携带者,差异具有统计学意义(P<0.05)。ABCB1 3435位点为CC的患儿率发生Ⅲ级以上骨髓抑制的比率显著低于TT型携带者和至少携带1个等位基因T(CT+TT基因型)的患者(P<0.0...     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应的临床分析

目的：探讨临床上采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）期间出现的不良反应（ADR）,以及临床药物的安全性。方法：采用回顾性分析方法,分析我院诊治的59例依照诊疗建议^[1-2]行大剂量甲氨蝶呤治疗的ALL患儿;统计、整理其应用HD-MTX治疗的相关数据,还有相关的临床资料;分析患儿MTX血药浓度检测结果,以及甲酰四氢叶酸（CF）解救情况;观察、记录治疗过程中出现的不良反应（不良反应评估参考美国国立癌症研究所常规毒性判定标准）。结果：行大剂量甲氨蝶呤治疗的 59例ALL患儿,共进行了264次化疗;经化疗,患儿不良反应多见于骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损伤,以及肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、感染等;行HD-MTX治疗后44 h,黏膜损伤、胃肠道反应等方面不良反应发生率,排泄延迟组的患儿明显高于排泄正常组的患儿（P<0.05）;不同危险分层胃肠道反应发生率存在显著性差异（P<0.05）。结论：采用HD-MTX规范化治疗患有ALL的儿童,参照患儿的MTX血药浓度检测行CF解救,以及采取有效的不良反应防治措施,能够在一定范围内降低不良反应的发生。     

甲氨蝶呤血药浓度和基因检测在治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤中的价值研究

目的:为甲氨蝶呤对低危妊娠滋养细胞肿瘤(low-risk gestational trophoblastic neoplasia,LRGTN)的个体化治疗提供研究基础和依据。方法:观察甲氨蝶呤治疗后出现明显不良反应的3例LRGTN患者的临床症状,检测甲氨蝶呤的血药浓度、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)和ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ATP binding cassette subfamily B member 1 transporter,ABCB1)的基因型,将血药浓度、基因多态性结合治疗效果和不良反应进行探讨分析。结果:肌内注射后2~24 h,甲氨蝶呤血药浓度在1.132~0.012μmol/L范围内。MTHFR C677T基因型方面,有2例患者为CT型,其ABCB1 T3435C基因型为杂合突变型,不良反应表现为发热、骨髓抑制、肝功能指标升高以及耐药;另外1例患者为CC型,不良反应表现为发热和皮疹。3例患者的MTHFR A1298C基因型均为野生型。结论:该研究对甲氨蝶呤个体化治疗LRGTN提供了参考和依据。甲氨蝶呤治疗LRGTN时,其血药浓度均处于无显著差异的较低水平,血药浓度检测的意义尚待进一步明确,血药浓度与基因多态性之间未见明显的相关性,MTHFR C677T和ABCB1 T3435C基因多态性检测对于甲氨蝶呤的选择、不良反应的预测和处理具有重要意义。     

MTHFR基因多态性与ALL患儿MTX血药浓度及严重毒副反应的相关性研究

目的：在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中,探讨亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR C677T和A1298C）基因多态性与甲氨蝶呤（MTX）化疗后44 h血药浓度和严重毒副反应间的相关性。方法：收集77例ALL患儿临床资料,监测MTX输注后44 h的血药浓度并进行MTHFR基因分型;分析MTHFR C677T基因型和A1298C基因型与MTX 44 h血药浓度及严重毒副反应间的相关性。结果：MTHFR C677T、A1298C各基因型与MTX 44 h血药浓度间均无统计学差异（P>0.05）。未发现MTHFR C677T基因多态性与MTX化疗后严重毒副反应间存在相关性（P>0.05）。MTHFR A1298C杂合突变型（AC）相比野生型（AA）,发生血红蛋白减少的风险增加（P=0.002）,未发现其他严重毒副反应与MTHFR A1298C基因多态性间存在相关性（P>0.05）。结论：MTHFR A1298C基因多态性可能与ALL患儿MTX化疗后血红蛋白减少有一定相关性。     

儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度与不良反应的相关性研究

目的：研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿应用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗期间，MTX血药浓度与不良反应的关系，从而设定合理的MTX解救方案。方法：133例ALL标危患儿连续静脉滴注MTX 24h后，监测48h时MTX血药浓度（C48h），并观察毒副作用。结果和结论：MTX C48h≤0．1μmol／L是一个比较安全的浓度范围，在充分水化、碱化的同时，在MTX C48h为0．3μmol／L左右时停止解救，在临床上仍然是安全的。     

34例骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗后血药浓度与不良反应分析

目的 分析骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后肝功能损伤和骨髓抑制的发生情况,探讨肝损伤和骨髓抑制的发生与MTX血药浓度的相关性.方法 选取我院2019年1月-12月使用HD-MTX治疗的34例骨肉瘤患者,采用HPLC法测定MTX静脉滴注开始后24 h、48 h、72 h的血药浓度(C24h、C48h、C...     

多药耐药基因1 C3435T多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤血清浓度的关系

目的考察多药耐药基因1(MDR1)C3435T多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿甲氨蝶呤(MTX)血清浓度及化疗毒性的相关性。方法收集100例ALL患儿外周血,提取基因组DNA;用PCR-RFLP法,检测MDR1 C3435T基因型;用荧光偏振免疫法(FPIA),测定MTX血清浓度,同时观察化疗的疗效和毒性。结果 CC、CT和TT基因型的分布频率分别为33%,53%,14%;C和T等位基因的分布频率分别为59.5%和40.5%。肝功能异常ALL患儿,其24,42h MTX剂量校正的血清浓度(C/D比值)高于肝功能正常者;携带野生基因型(CC)ALL患儿的24,42 h MTX C/D比值高于突变基因型(CT+TT)携带者;携带野生基因型ALL患儿的未缓解、化疗毒性和排泄延迟发生率,高于突变基因型携带者。由于个体间的变异大,上述差异均无统计学意义(P>0.05)。结论多种因素影响MTX的药代与药效,MDR1 C3435T多态性与ALL患儿的MTX血清浓度和化疗毒性无显著相关关系。     

MTHFR基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的相关性研究

目的探讨采用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗的癌症患者亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）c667T和A298C基因突变与MTX不良反应的相关性。方法收集大剂量MTX联合亚叶酸钙解救化疗方案的住院患者共102例,其中急性淋巴细胞白血病（ALL）患者62例,采用MTX1～3g／21d,24h静脉泵入;骨肉瘤患者40例,采用MTX8～10g／21d。采用实时荧光定量PCR法检测MTHFRC667T和A298C基因型。分析各基因型与不良反应的相关性。结果在ALL组发生不良反应的患者中,MTHR667TT基因型频率显著高于未发生不良反应组（34．1％和11．1％,P=0．025）。结论MTHRC667T多态性与MTX不良反应具有相关陛。     

MTHFR与ABCB1基因多态性对血液系统恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤排泄延迟和肝肾毒性的影响

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和三磷酸腺苷(ATP)结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ABCB1)基因多态性对血液系统恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后排泄延迟和肝肾毒性的影响。方法选取徐州医科大学附属医院2019年4月至2020年5月收治行HD-MTX治疗的血液系统恶性肿瘤成年患者131例,监测甲氨蝶呤(MTX)血药浓度,并检测MTHFR与ABCB1基因分型,统计并分析患者用药前后肝肾功能。结果 131例患者中,MTHFR 677位点和ABCB1 3435位点(CT+TT)型携带者MTX排泄延迟发生率与CC型携带者相当(P> 0.05);ABCB1 3435位点(CT+TT)型携带者肝功能损伤的发生率明显高于CC型携带者(P <0.05)。结论 ABCB1 3435位点(CT+TT)型基因多态性与血液系统恶性肿瘤成年患者使用HD-MTX后肝功能损伤相关。