高氧致细胞衰老在支气管肺发育不良中的作用

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是一种可造成早产儿呼吸衰竭及死亡的慢性呼吸系统疾病,高氧暴露是其发生的主要危险因素。细胞衰老描述了一种细胞周期阻滞的状态,近年来有研究证实高氧暴露可以引起细胞衰老。细胞衰老在肺上皮、肺间质、肺血管以及气道发育过程中起着至关重要的作用,且这些组织的异常发育与BPD的发生相关。因此,该文以细胞衰老和BPD为切入点进行综述,探讨高氧致细胞衰老在BPD发生发展中的作用机制以及目前应用于临床的抗衰老药物,以期为BPD的防治提供新方向。     

细胞凋亡与高氧性肺损伤

随着早产儿存活率的提高和机械通气、氧疗等治疗措施的广泛应用,支气管肺发育不良(bron-chopulmonary dysplasia,BPD)的发病率有增高趋势。高氧暴露是新生儿BPD的主要致病因素之一,但高氧导致肺损伤的发病机制仍不清。下面就细胞凋亡在高氧性肺损伤中的作用作一综述。一、细胞凋亡与正常肺发育细胞凋亡是一种有别于细胞坏死的程序性细胞死亡形式,多种基因参与细胞凋亡过程及其调控。目前知道细胞凋亡以一个时间、空间和细胞特异性的方式发生在肺发育过程中,促进肺的正常生长。在胎儿肺发育的5个阶段:胚胎期、伪腺泡期、小管期、囊泡期和…     

持续高氧暴露降低新生大鼠肺组织血管内皮生长因子的表达

目的：高氧肺损伤是导致支气管肺发育不良(BPD)的最常见原因。血管内皮生长因子(VEGF)在新生肺中具有促进内皮细胞增殖、分化、诱导血管发生的作用。本研究动态观察高氧暴露对新生鼠肺组织VEGF表达的影响,探讨BPD的发生机制。方法：新生Wistar大鼠出生后随机分为空气组和高氧组(均n=30)。高氧组在生后12h内开始,予以持续吸入95%氧气。分别于生后1、2、3、7、14、21d各处死5只大鼠,留取肺组织标本。苏木精-伊红染色观察病理改变,免疫组化检测VEGF蛋白表达,原位杂交方法检测VEGFmRNA表达。结果以切片视野灰度值表示,值越高说明蛋白或mRNA表达越少。结果：新生鼠高氧暴露7d后肺泡间隔减少,肺微血管发育异常,间质纤维化,且病变随高氧暴露时间延长而加重。高氧组大鼠第3,7天时肺组织VEGF蛋白表达明显低于相应空气对照组(81.9±0.8vs80.8±1.0,82.8±1.2vs79.2±1.6,均P<0.01)。VEGFmRNA表达亦显著减少(89.5±1.1vs88.0±1.0,91.1±1.5vs87.7±1.7,均P<0.001)。随着暴露时间的延长,VEGF蛋白和mRNA进行性降低,在高氧暴露14、21d时几乎检测不到VEGF蛋白和mRNA的表达。结论：高氧暴露抑制新生鼠肺VEGF的表达,这可能与高氧诱导BPD的发生有关。     

高迁移率族蛋白B1在高氧致支气管肺发育不良的表达

目的：检测高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在高浓度氧（60% O2）暴露新生小鼠肺组织损伤模型中的表达水平,探讨HMGB1在支气管肺发育不良（BPD）发病机制中的作用。方法：新生足月C57BL/6小鼠随机分为BPD组和对照组,制备高氧浓度致新生鼠BPD模型,应用苏木精-伊红染色、Masson染色、放射性肺泡计数（RAC）、免疫荧光和实时荧光定量PCR技术,观察氧暴露后3 d、7 d、14 d肺组织病理改变及HMGB1的蛋白和mRNA表达水平。结果：BPD组在氧暴露后随时间推移,出现肺泡上皮肿胀,肺泡壁增厚,间质水肿,炎症细胞浸润,胶原样物质产生,肺泡结构紊乱,数量减少,较空白对照组明显发育迟滞。在氧暴露后7 d、14 d,HMGB1及其mRNA表达均强于对照组（P＜0.05）。结论：高氧暴露所致BPD中,HMGB1表达增加。BPD的病理过程可能与HMGB1表达增加有关。［中国当代儿科杂志,2010,12（3）：219-223］     

高氧致新生大鼠支气管肺发育不良肺成肌纤维细胞分布的变化及意义

目的 观察高氧致新生大鼠支气管肺发育不良(BPD)肺组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达及胶原的变化,探讨高氧致新生大鼠BPD的发生与成肌纤维细胞的内在联系.方法 将新生大鼠持续暴露在85%高氧环境中,在实验的1、3、7、14、21 d,取左肺组织固定、脱水、石蜡包埋、切片,用于肺组织病理变化观察及α-SMA表达的免疫组织化学检测;右肺-80℃冰冻,用于Ⅰ型胶原(ColⅠ)蛋白和mRNA表达检测.结果 新生大鼠长期高氧暴露可致肺泡简单化,肺泡数目减少,终末气腔扩张,次级隔数目减少,肺泡间隔显著增厚,出现纤维化.高氧暴露14和21 d时,α-SMA在肺泡间隔和肺泡表面表达显著增强,呈条素状分布;但空气组仅在次级间隔的顶端呈点状分布.随高氧暴露时间延长,Col Ⅰ表达增加,并且高氧组肺组织α-SMA表达与Col Ⅰ mRNA表达呈明显正相关(r=0.59,P< 0.05).结论 新生大鼠高氧暴露导致肺损伤符合早产儿BPD的病理改变,成肌纤维细胞分布紊乱可能在BPD的发病过程中起重要作用.     

细胞凋亡与高氧性肺损伤

随着早产儿存活率的提高和机械通气、氧疗等治疗措施的广泛应用，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发病率有增高趋势。高氧暴露是新生儿BPD的主要致病因素之一，但高氧导致肺损伤的发病机制仍不清。下面就细胞凋亡在高氧性肺损伤中的作用作一综述。     

血管生成素-1在高氧诱导新生鼠支气管肺发育不良的表达及与肺发育的关系

目的探讨血管生成素(Ang-1)在高氧诱导支气管肺发育不良(BDP)新生大鼠中的表达。方法 48只生后2~3日龄的新生大鼠随机分为高氧组和对照组,每组24只,分别置于高氧(氧浓度≥95%)和空气中持续喂养;于高氧暴露第1、3、7天,光镜下观察大鼠肺组织形态结构变化,并采用实时荧光定量PCR和Western blotting方法分别检测大鼠肺组织中Ang-1 mRNA和蛋白表达水平。结果随着高氧暴露时间延长,光镜下高氧组逐渐表现出肺组织发育不良、肺泡结构简单化、肺泡数目减少和肺微血管发育受阻等病理改变。高氧暴露第7天,高氧组的Ang-1 mRNA和蛋白相对表达为0.33±0.18和0.20±0.07,低于对照组的0.83±0.46和0.57±0.44,差异有统计学意义(P均0.05)。结论 Ang-1是肺血管发育过程中的重要调节因子,参与了BPD病理发生。     

早产鼠高氧暴露后肺组织血管内皮生长因子和一氧化氮合酶的动态变化及相互关系

目的：最近研究表明,血管内皮生长因子（VEGF）及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)功能的缺失,在支气管肺发育不良（BPD）发病机制中发挥了重要的作用。该文通过动态观察持续中浓度高氧暴露（60％O2）对早产大鼠肺内VGEF蛋白及mRNA和eNOS蛋白及mRNA表达的影响,探讨BPD的发病机制。方法：将21 d 孕早产鼠随机分为高氧暴露组(简称高氧组) 和空气对照组(简称空气组) ,分别置于常压高氧仓中（60％O2）和正常空气中暴露。分别于生后1,4,7,11,14 d每组各处死6只大鼠,留取肺组织标本。苏木精-伊红染色观察病理改变,免疫组化检测VEGF和eNOS蛋白表达,逆转录-聚合酶链反应方法检测VEGF和eNOS mRNA表达。结果：早产鼠高氧暴露4 d后出现肺泡间隔减少,微血管发育异常,间质纤维化,且病变随着高氧暴露时间的延长而加重。高氧组大鼠第4,7天时肺组织VEGF蛋白表达明显低于相应空气对照组(P< 0. 05), VEGF mRNA表达亦显著减少(P< 0. 05)。随着暴露时间的延长,VEGF蛋白和mRNA进行性降低。高氧组大鼠在高氧暴露过程中肺组织eNOS蛋白和mRNA表达亦随着暴露时间的延长而降低。结论：高氧暴露导致早产鼠肺组织VEGF和eNOS表达持续性减少,微血管发育异常和肺泡化受阻。这些由高氧暴露诱导产生的BPD样损害,可能与VEGF和eNOS的表达下调有关,且二者之间存在着密切的联系。［中国当代儿科杂志,2007,9（5）：473-478］     

呼吸道微生态与支气管肺发育不良研究进展

支气管肺发育不良(BPD)是早产儿常见的呼吸系统疾病, 感染、炎症反应、氧化应激等是BPD主要的致病机制。研究发现, 肺部微生物定植可能从围生期就开始, 并受多种因素的影响而动态变化。呼吸道微生态失调可能通过触发氧化应激反应、抑制miR-876-3p表达、改变肺部代谢及减弱局部屏障功能等机制参与BPD的发生与进展;同时, 肺发育异常及肺损伤也会对呼吸道微生态产生影响, 这种影响甚至会持续到成年后。益生菌具有抗炎、抗感染及抗氧化等作用, 补充益生菌制剂可能通过调节呼吸道微生态, 促进肺发育、改善肺损伤。现对新生儿呼吸道微生态的建立及动态变化进行阐述, 并探讨呼吸道微生态在BPD发病机制及防治中的作用。     

血管内皮生长因子在支气管肺发育不良方面的研究进展

支气管肺发育不良(BPD)是早产儿中常见的慢性呼吸系统疾病,以肺泡发育受损和血管生长异常为特征的"新型BPD"的发生率呈逐年增高趋势。肺血管生长是影响肺发育的关键,血管内皮生长因子(VEGF),作为血管发生的核心因子,与BPD发生存在一定的相关性。研究表明,BPD的早产儿及高氧BPD模型动物,体内血管内皮生长因子表达水平在不同时间点可有不同程度的下降;抑制动物血管发育,可导致肺血管数目减少,辐射状肺泡计数下降,出现BPD样结构改变。通过病毒介导基因干预或肌肉注射等方式,将适量外源性VEGF带入BPD模型动物体内,则可改善肺血管发育,增加辐射状肺泡计数;但VEGF过表达也可导致肺水肿、肺出血等不良反应。文章综述了临床BPD及BPD模型动物VEGF蛋白表达,及VEDF在BPD动物模型治疗方面的研究进展。     

支气管肺发育不良的预防策略

<正>随着近代新生儿学的持续发展和极早早产儿存活率的不断改善,支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的定义发生了重大变化。BPD已不再是半个世纪前Nothway等学者提出的因高浓度氧及高压力通气导致的严重呼吸衰竭。新BPD更多发生在极早早产儿中,以损伤发育中的肺及肺血管而产生程度较轻却持续的呼吸问题为表现。由于影响肺及肺血管发育的因素贯穿早产儿产前生后的整个过程,因此对新BPD有效的预防策略应当包含多个角度,共同促进早产儿肺及肺血管的正常发育。近年来,BPD的预防在很多方面都取得了一定的进展,本文在此对部分策略做简单介绍。     

miR-876-3p在高氧诱导新生大鼠支气管肺发育不良模型中的表达分析

目的通过高氧诱导建立新生大鼠支气管肺发育不良(BPD)模型, 动态观察其肺组织病理改变并检测肺组织中miR-876-3p的表达, 探讨miR-876-3p在BPD发生发展中的作用。方法选取新生SD大鼠80只按随机数字表法随机分为高氧组(FiO2 60%)及空气组(FiO2 21%)。分别于生后第1、7、14、21天取大鼠肺组织标本, 观察肺组织病理变化, 应用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)技术检测miR-876-3p的表达。结果生后21 d内, 随高氧暴露时间延长, 高氧组大鼠较空气组大鼠一般生长情况差, 体重低[14 d:(35.46±1.62)g比(37.08±1.25)g;21 d:(51.92±1.83)g比(58.87±2.43)g], 差异有统计学意义(P<0.05)。生后第14、21天, 高氧组大鼠辐射状肺泡计数较空气组大鼠明显减少, 差异有统计学意义(P<0.05);生后第7、14、21天, 空气组大鼠与高氧组大鼠肺泡间隔厚度相比均偏低, 差异有统计学意义(P<0.05)。高氧组miR-876-3p的表达在生后第7、14、21天较同时间点空气组明...     

对支气管肺发育不良从“经典型”向“新型”转变的思考北大核心CSCD

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）是新生儿期常见的慢性肺部疾病,肺发育水平不仅影响BPD患儿的生存,也决定了幸存儿成年后的肺功能状况.随着新生儿救治水平的提高,早产儿尤其是极早早产儿和极低出生体重儿存活率明显上升,与高氧及气压伤相关的“经典型”BPD已不常见,代之出现与肺泡发育及肺血管发育受阻相关的“新型”BPD.     

肥大细胞在高氧肺损伤中的促纤维化作用

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是一种慢性肺部疾病,通常发生于需要机械通气的早产儿,病死率高,目前缺乏有效的防治方法。经典型BPD的主要病理特征为严重的气道损伤、肺实质炎症、鳞状上皮化生及肺纤维化,虽然其发病机制尚未完全明确,但在早产儿纤维化肺中可观察到大量肥大细胞聚集,研究认为高氧刺激下肥大细胞脱颗粒释放的一系列炎症介质对BPD有重要影响。该文旨在综述肥大细胞在BPD中的促纤维化作用及机制,以期为BPD的治疗提供新的思路。     

大黄对高氧致新生大鼠支气管肺发育不良的影响

目的 探讨大黄对高氧致新生大鼠支气管肺发育不良（BPD）的影响。方法 将64只生后4 d大鼠随机分成空气对照组、大黄对照组、高氧模型组和高氧+大黄组（n=16）。大鼠暴露于60%氧浓度中构建BPD模型。造模同时,两个大黄干预组每天给予600 mg/kg大黄提取物混悬液灌胃1次。各组大鼠于生后14 d、21 d,苏木精-伊红（HE）染色观察肺组织形态学改变;分光光度计法检测丙二醛（MDA）水平及超氧化物歧化酶（SOD）活性;RT-PCR、Western blot法检测肺组织中TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表达水平。结果 高氧模型组大鼠肺组织出现肺泡数目减少、体积增大、结构简单化等发育受阻的表现,并随高氧暴露时间的延长损伤加重;高氧+大黄组大鼠肺组织病理改变明显减轻。大鼠生后14 d及21 d,与两对照组相比,高氧模型组放射状肺泡计数（RAC）明显减少,肺组织中SOD活性降低,MDA水平、TNF-α mRNA及蛋白水平、IL-6 mRNA及蛋白水平均升高（P < 0.05）。与高氧模型组相比,高氧+大黄组RAC明显增加,肺组织中SOD活性升高,MDA水平、TNF-α mRNA及蛋白水平、IL-6 mRNA及蛋白水平均降低（P < 0.05）。结论 大黄可能通过抑制炎症和氧化应激反应对高氧致新生大鼠BPD发挥保护作用。     

促红细胞生成素与支气管肺发育不良

支气管肺发育不良(BPD)是采用机械通气或氧气治疗早产儿急性呼吸衰竭后并发的慢性肺疾病。病因包括肺不成熟、氧中毒、感染、气压伤及容量伤等。主要病理特征为肺泡结构简化和血管生长异常。促红细胞生成素(EPO)具有抗氧化、抗感染、抗凋亡及促进血管生成等多种功能,对高氧肺损伤有一定保护作用,深入研究EPO在高氧肺损伤中的保护作用,不仅可进一步完善BPD的发病机制,也为早产儿BPD的治疗提供了新的思路。     

早产儿支气管肺发育不良相关肺动脉高压治疗进展

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)在支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)的早产儿中并不少见, 并且与病死率显著相关, 其病理生理基础为肺血管发育异常、结构重塑以及气道反应性过高。目前对于BPD-PH, 综合支持治疗是基础, 靶向治疗药物是关键, 即应用各种不同作用机制的肺血管扩张剂, 如磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列腺素。尽管专家共识建议使用靶向药物降低肺动脉压力, 但关于这些药物安全性和有效性的高质量临床研究数量有限, 肺血管重塑抑制剂及干细胞治疗具备一定的潜力, 尚需进一步的研究及数据支持。     

茶碱减少肺泡间隔厚度以改善高氧暴露新生大鼠肺发育的研究(英文)

目的明确高氧暴露新生大鼠肺组织的肺泡间隔增厚是否由肺泡间隔细胞凋亡抑制引起,进一步研究茶碱是否可以通过减少肺泡间隔厚度改善高氧暴露新生大鼠的肺发育。方法建立新生SD大鼠高氧暴露(85%O2)肺损伤模型,将新生大鼠随机分为3组。①新生大鼠每日注射生理盐水并予高氧暴露;②新生大鼠每日注射生理盐水并置正常空气中;③新生大鼠注射茶碱20 mg/(kg.d)并予高氧暴露。并运用TUNEL法检测肺泡间隔中的凋亡细胞,用免疫组织化学技术检测肺泡间隔中的肌成纤维细胞。结果高氧暴露7 d的新生大鼠肺组织肺泡间隔增厚,肺泡间隔细胞凋亡减少,肺泡间隔肌成纤维细胞数量增加;而茶碱可以使高氧暴露后新生大鼠肺组织肺泡间隔细胞变薄,肺泡间隔细胞凋亡增加,肺泡间隔肌成纤维细胞减少。结论茶碱可以通过减少肺泡间隔厚度,减少肺泡间隔内的肌成纤维细胞数量,进而改善高氧暴露新生大鼠的肺发育。增加肺泡间隔细胞凋亡可能是茶碱的作用机制之一。肌成纤维细胞作为一种重要的间质细胞,可能在高氧引起的肺泡间隔细胞凋亡异常及肺泡间隔增厚等变化中起重要作用。[临床儿科杂志,2010,28(12):1101-1107]     

早产儿支气管肺发育不良相关肺外并发症研究进展

早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是在肺发育不成熟的基础上, 由多种因素共同作用导致肺泡化障碍而形成的一种慢性肺部疾病, 往往需要长期的氧疗或反复机械通气治疗。BPD患儿受多种因素影响, 除肺部病变外易合并肺外并发症, 如脑白质损伤、胆汁淤积症和代谢性骨病等。因此, 明确早产儿BPD与其相关并发症的关系, 了解导致肺外并发症发生的高危因素, 对改善BPD患儿的远期预后有重要意义。     

血小板源性生长因子致肺发育和肺损伤机制研究的新进展

血小板源性生长因子 (plateletderivedgrowthfactor ,PDGF)是一种重要的促有丝分裂的肽类调节因子和趋化剂 ,通过血小板源性生长因子受体 (plateletderivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)发挥其生物学功能。在肺生长发育中 ,PDGF作用至关重要。氧可刺激PDGF产生 ,但不同浓度氧对PDGF有不同影响。胚胎期低氧引起PDGF产生可促进肺发育 ;而在出生后长时间吸入高浓度氧却引起肺氧化应激损伤、纤维化 ,导致支气管肺发育不良 (bronchopulmonarydys plasia ,BPD) [1,2 ] 。本文就PDGF与肺发育及肺损伤的关系作一综述。　　一、PDGF及…