CYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响

目的评价细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法初次服用华法林抗凝的中国肺栓塞患者95例,用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因型。记录患者的年龄、性别、体重、身高、服用华法林后每次INR值等指标,并记录患者从服用华法林开始到INR首次达标的时间、INR首次达标时华法林总剂量和日平均剂量等指标。结果 VKORC1-1639AG/GG基因型患者比VKORC1-1639AA基因型患者INR首次达标时间明显延长(P<0.001),且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者(P<0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR超过治疗窗(INR>3)的比例较高。患者性别、年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林初始剂量预测模型可解释54.6%左右的华法林剂量个体差异(R2=0.546,P<0.001)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响

目的:观察CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响。方法:选择行心脏瓣膜置换术并首次服用华法林的少数民族患者100例,于每日16:00时给予华法林,起始剂量2.5mg/d,3d后根据国际标准化比值(INR)调整剂量。应用基因芯片法检测其CYP2C9、VKORC1-1639AG、VKORC1+1173CT基因多态性,并记录患者使用华法林的初始剂量和INR达标时间,观察患者发生INR>3.0以及严重出血或栓塞等不良事件的发生率。结果:100例患者中,VKORC1-1639AA(VKORC1+1173TT)型患者39例,VKORC1-1639AG(VKORC1+1173CT)型患者51例,VKORC1-1639GG(VKORC1+1173CC)型患者10例;CYP2C9基因*1*1型74例,*1*2型9例,*1*3型14例,*3*3型3例。CYP2C9基因*1*1和*1*2型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于CYP2C9基因*1*3和*3*3型患者,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639AG和GG基因型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于VKORC1-1639AA基因型患者(P<0.05);仅VKORC1基因变异的患者的INR首次达标时间和用药剂量显著多于两个基因均无变异和仅CYP2C9基因变异的患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性是影响华法林抗凝效果的重要因素,新疆维吾尔族和哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,在服用华法林前进行基因检测具有重要意义。     

IWPC模型对下肢深静脉血栓形成患者 华法林初始低强度抗凝疗效的影响

目的：评价国际华法林药物基因组学联合会（IWPC）模型对下肢深静脉血栓形成患者（DVT）华法林初始抗凝疗效的影响。方法：100例DVT患者随机分为两组：研究组68例和对照组32例,均给予华法林抗凝治疗。研究组患者采用荧光染色原位杂交分析技术进行CYP2C9和VKORC1基因检测,利用IWPC模型计算华法林初始剂量,并根据国际标准化比值（INR）监测结果调整华法林至合适剂量;对照组直接根据INR监测结果调整华法林至合适剂量。比较两组患者在INR首次达标时间、INR达标维持时间、华法林抗凝治疗3、5、7天INR、INR达标率和INR总达标率、7天华法林累积剂量及治疗范围时间（TTR）的差异。结果：研究组患者CYP2C9 1075A＞C基因以AA型为主（91.18%）,C等位基因突变率5.15%,VKORC1 1639AA型79.41%,G等位基因携带率11.03%。研究组患者INR首次达标时间较对照组明显缩短（P＜0.001）,INR达标维持时间明显增加（P=0.02）,华法林抗凝治疗3天INR及INR达标率明显高于对照组（P=0.01）,且TTR为47.27%,较对照组29.01%明显增加（P＜0.001）。结论：IWPC模型有助于提高下肢深静脉血栓形成患者华法林初始抗凝疗效,但其在华法林长期抗凝中的应用价值有待于临床进一步验证。     

药学监护对新疆少数民族患者华法林抗凝疗效的影响

目的探讨基于CYP2C9和VKORC1基因检测技术的药学监护对新疆少数民族患者华法林抗凝疗效的影响,为建立少数民族患者的华法林个体化药学监护方法提供依据。方法应用基因芯片法检测新疆100例少数民族心脏机械瓣置换术后患者CYP2C9和VKORC1基因多态性(观察组),根据基因型建议初始剂量,给予药学监护,记录国际标准化比值(INR)达稳态的时间,观察不良反应,与100例未进行药学监护的对照组进行比较。结果观察组比对照组INR首次达标时间减少,差异有统计学意义(P=0.005),CYP2C9*1*3和*3*3基因型患者比CYP2C9*1*1和*1*2基因型患者INR首次达标时间明显延长,差异有统计学意义(t=2.440,P=0.017),VKORC1-1639AG/TC和GG/CC基因型患者比VKO-RC1-1639AA/TT基因型患者INR首次达标时间明显延长,差异有统计学意义(t=-3.86,P=0.00)。结论新疆维吾尔族及哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,基于基因检测的药学监护对于提高华法林用药安全性具有重要意义。     

临床药师参与基因导向的华法林个体化抗凝治疗实践

目的：探讨基因检测在华法林个体化抗凝治疗中的应用价值。方法：临床药师对2例心脏机械瓣膜置换术患者实施基因导向的华法林个体化抗凝治疗。结果：1例患者基因型为CYP2C9*3（CC）,VKORC1-1639AA,而另一例患者为CYP2C9*3（AA）,VKORC1-1639GA。2例患者因基因性不同导致华法林给药剂量及疗效产生明显差异。结论： 华法林剂量及疗效受到CYP2C9和VKORC1基因多态性影响。临床药师通过对患者进行CYP2C9和VKORC1基因检测并实施个体化抗凝治疗,可缩短华法林抗凝达标时间,提高华法林抗凝治疗成功率,也充分体现了临床药师的价值。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对心脏瓣膜置换术后华法林维持剂量和抗凝效果的影响

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定维持剂量和抗凝治疗的影响,为建立心脏机械瓣膜置换术后患者的华法林个体化给药模型提供依据。方法:应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测福州地区119例心脏机械瓣膜置换术后患者CYP2C9*3、CYP2C9-65G/C和VKORC1-1639A/G基因多态性。收集性别、年龄、体质量信息,同时记录华法林的稳定维持剂量、达标天数,观察抗凝过量、不良反应等指标。结果:CYP2C9*3和CYP2C9-65G/C基因型与低华法林维持剂量相关,VKORC1-1639A/G基因型与高华法林维持剂量相关。CYP2C9杂合体组患者抗凝过量危险性增加,但出血的危险性没有增加;携带CYP2C9和VKORC1突变等位基因的患者,抗凝达稳态时间延长。结论:患者用药前进行CYP2C9和VKORC1基因型检查,预测华法林用药剂量,可减少抗凝过量的发生,缩短剂量调整的时间。     

基因多态性对HVR患者华法林起始抗凝效果的影响

目的：观察心脏瓣膜置换术后患者基线信息和CYP2C9＊3、VKORC1-1639A／G基因多态性与术后华法林初始抗凝效果的关系。方法：收集患者的遗传信息和人口统计学信息,同时记录测得的INR值、华法林剂量、达标天数等。结果：纳入的172例患者中,VKORC1-1639AG型患者达到目标INR的时间与AA型相比约延长79．6％;CYP2C9＊1／＊3型患者达到目标INR的时间与＊1／＊1型相比约缩短50．9％;大部分VKORC1-1639AA（77．6％）和CYP2C9＊1／＊1（68．2％）基因型患者能够在术后第7日达到目标INR值;VKORC1-1639AG突变杂合子患者只有23％术后第7日达到目标INR值,且无抗凝过度现象;CYP2C9＊1／＊3突变杂合子患者全部达到目标INR值,且较易引起抗凝过度。结论：华法林起始抗凝阶段,VKORC1-1639AG突变型患者更难达到目标INR值,CYP2C9＊1／＊3突变型患者更易达到目标INR值。患者用药前可进行基因型检测,预测华法林用药剂量。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

云南红河彝族人群CYP2C9和VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系

目的 研究云南红河彝族人群CYP2C9、VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系,为该地区少数民族心脏瓣膜置换术后的抗凝策略提供科学依据。方法 以心脏瓣膜置换术后的彝族和汉族患者为实验组及对照组,收集患者年龄、性别、体重、身高、INR值等基线资料,采集外周血实时荧光定量PCR检测CYP2C9和VKORC1基因分型,比较2组间遗传基础信息、INR值、CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因分型的差异;分析2组间华法林实际用量的差异。结果 红河彝族患者体表面积、INR值、高血压与冠心病患病率均低于汉族人群(P<0.001)。2组人群均以CYP2C9*1/*1野生纯合型及VKORC1-1639 AA突变纯合基因型为主,AWD值总体分布在2.0～3.0mg/d,且在2组人群中无显著性差异;但彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率低于汉族人群。结论 红河彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率虽低于汉族人群,但仅靠CYP2C9和VKORC1代谢相关基因的遗传多态性并不能准确估算华法林实际剂量。     

中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究

目的：评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。方法：按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中国汉族人群203例,对纳入人群进行CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性检测,结合基因型及患者临床特征,分析对华法林稳定剂量的影响,并采用多元逐步线性回归分析建立数学模型。结果：性别、吸烟、饮酒及高血压病史对华法林剂量无明显影响（P＞0.05）。华法林剂量与年龄呈负相关（r=-0.155,P=0.027）;与身高、体质量呈正相关（r=0.166、0.190,P=0.009、0.003）。CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性对华法林剂量的影响在统计学上有统计学差异（P＜0.01）。拟合得到华法林给药模型D=2.855－1.173×CYP2C9（AC）＋0.020×W－0.024×A＋4.064×VKORC1（GG）＋1.486×VKORC1（GA）。结论：华法林的剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响,依据华法林给药模型可优化华法林个体化给药方案,但仍有待于临床进一步验证。     

CYP2C9和VKORCl基因多态性对肺栓塞患者华法林维持剂量的影响

目的 研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林维持剂量的影响.方法 对108例INR已稳定达标的中国肺栓塞患者,采用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORCl-1639A＞G位点基因型.记录患者的年龄、性别、体重、身高及华法林日平均剂量.结果 VKORCl -1639AG或GG基因型患者华法林稳定日均剂量明显高于AA基因型患者(5.81±1.93vs 3.33±1.11mg,P ＜0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者华法林稳定日均剂量低于无变异的患者(2.57±1.31 vs 3.97±1.67mg,P＜0.001);包括患者性别、年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林稳定剂量预测模型可解释51.1％左右的华法林稳定剂量个体差异(R2=0.511,P＜0.001).结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者个体化应用华法林有一定的临床意义.     

VKORC1基因分型对华法林初始抗凝治疗的 影响和临床指导意义

目的:探索中国人群VKORC1-1639G>A基因多态性对华法林初始剂量和INR值的影响。方法:纳入2019年1月~6月在阜外医院行人工瓣膜置换术后服用华法林、并进行基因检测的患者,采用匹配病例对照研究的方法,至少携带一个VKORC1-1639G等位基因的患者为突变型组,匹配相同例数的VKORC1-1639AA型患者作为野生型组,评估VKORC1-1639G>A基因型对初始华法林响应和剂量的影响。两组患者均在华法林治疗前采用PCR-RFLP的方法检测VKORC1和CYP2C9的基因型,首次给予3 mg的剂量后每日根据INR值调整剂量。结果:共纳入患者60人,两组各30人。两组患者人口统计学和临床基线信息无显著性差异;突变型组前2天、前3天、前4天华法林总剂量显著高于野生型组(除前2天两组总剂量差异P<0.05外,其余P<0.01);突变型组第2天、第3天、第4天、第5天INR值显著低于野生型组(P<0.01)。结论:与VKORC1-1639AA型患者相比,携带至少1个VKORC1-1639G等位基因的患者,前5天服用较大剂量华法林,INR值仍持续较低。     

临床药师对1例下肢深静脉血栓患者应用华法林抗凝的药学监护

目的:探讨临床药师在下肢深静脉血栓患者个体化抗凝治疗方案的制订与用药监护中的工作要点。方法:参与血管外科1例下肢深静脉血栓患者华法林抗凝治疗用药方案的制订与用药监护。根据该患者HAS-BLED评分为1分,为出血低危患者,且无使用华法林禁忌证,确定使用华法林抗凝;目标国际标准化比值(INR)确定在2.0³.0之间,以2.5为宜。结果:确定符合患者特点的抗凝强度,提高其长期抗凝治疗和INR监测的依从性,使患者注意影响华法林疗效的因素。结论:抗凝药物个体化方案的参与制订及用药监护是临床药师开展药学服务工作的切入点。     

新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群CYP2C9和VKORC1基因多态性研究

目的：了解细胞色素P450（CYP）2C9、维生素K环氧化还原酶复合体1（VKORC1）基因单核苷酸多态性在新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群中的频率分布及与其他不同民族之间的差异,为新疆维吾尔族和哈萨克族人群实施华法林个体化用药剂量提供理论依据。方法：采用BaiO华法林敏感性基因检测试剂盒的芯片检测技术对506位新疆维吾尔族和哈萨克族健康者的CYP2C9＊2和CYP2C9＊3位点以及VKORCI（-1639A/G和1173T/C）位点基因多态性进行检测,统计其等位基因和基因型频率,并与国外多个民族的这两个基因多态性分布进行比较。结果：506份样本中共检测到CYP2C9的3种等位基因CYP2C9＊1、CYP2C9＊2和CYP2C9＊3,等位基因频率分别为89.6%、2.8%和7.6%;5种等位基因型分别为CYP2C9＊1/＊1,CYP2C9＊1/＊2,CYP2C9＊1/＊3,CYP2C9＊2/＊3和CYP2C9＊3/＊3。VKORC1-1639A/G检测出两种等位基因A和G,其频率分别为63.8%和36.2%;三种等位基因型AA（41.7%）、AG（44.3%）和GG（14%）的频率分别与1173T/C的TT、TC和CC型完全相同。结论：新疆维吾尔族和哈萨克族人群CYP2C9和VKORC1存在明显的基因多态性,其分布与中国汉族等亚洲人群以及欧美人群均存在较大差异。     

CYP2C9、VKORC1基因多态性对华法令抗凝治疗维持剂量的影响

目的：研究细胞色素P4502C9基因（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1）在华法令抗凝治疗患者的多态性分布,并探讨其对抗凝剂量的影响。方法：收集74例服用华法令抗凝治疗病人的外周血,测定其凝血酶原时间国际标准化比值（INR）和CYP2C9、VKORC1基因类型,探讨基因多态性的分布特点,以及华法令维持剂量与基因多态性的关系。结果：CYP2C9基因分布主要为野生型,突变型较少,抗凝治疗的维持剂量野生型组与突变组无明显差别。 VKORC1基因型的分布AA型为主,AG型较少,GG型未见,抗凝治疗的维持剂量AG组明显高于AA组。结论：CYP2C9、VKORC1基因在中国汉族人群中具有遗传多态性, VKORC1基因的多态性在华法令抗凝治疗中具有显著意义。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的相关性研究

目的：探讨细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的关系,为氯吡格雷个体化用药提供参考。方法：选取诊断为急性冠脉综合征并接受经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的患者,采取血标本并提取外周血基因组DNA,将提取后的总DNA进行PCR扩增,扩增产物经基因芯片杂交法确定基因型,根据不同的基因型对患者进行分组。176例入选病例共分为3组,A组：快代谢基因组（CYP2C19＊1／＊1）;B组：中等代谢基因组（CYP2C19＊1／＊2、CYP2C19＊1／＊3）;C组：慢代谢基因组（CYP2C19＊2／＊2、CYP2C19＊2／＊3或CYP2C19＊3／＊3）,测定各组ADP抑制率。应用SPSS13．0软件对数据进行统计分析。结果：176例入选病例三组之间ADP抑制率差异无统计学意义（P〉0．05）,127例首次行PCI患者中C组与B组和A组相比,ADP抑制率差异有统计学意义（P〈0．05和P〈0．01）.结论：首次经皮冠状动脉介入治疗术后CYP2C19慢代谢基因型患者常规使用氯吡格雷疗效较差。     

基于基因型检测的药学干预对住院患者应用华法林疗效和安全性的影响

目的：探讨基于基因型检测的药学干预对住院患者应用华法林疗效和安全性的影响。方法收集2013年6月至2014年3月在北京大学第一医院住院并根据细胞色素P450（CYP）2C9＊2、CYP2C9＊3、维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）G-1639A基因型检测结果调整华法林剂量患者（试验组）和2012年6至12月应用华法林但未进行基因型检测患者（对照组）的病历资料进行回顾性分析,比较2组患者的住院时间、服用华法林时间、国际标准化比值（ INR）曾出现≥3.0者占比、华法林相关出血发生率、出院时INR和出院时华法林剂量,对试验组患者分析出院时华法林剂量与临床药师给予的华法林建议剂量的相关性,并分析试验组患者上述指标与基因型的相关性。结果试验组102例,男性62例,女性40例,年龄14-88岁,平均（63±16）岁。对照组140例,男性89例,女性51例,年龄21-85岁,平均（64±13）岁。原发疾病包括心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞和肾静脉血栓等。2组患者年龄和性别分布差异均无统计学意义。试验组平均住院时间和服用华法林时间明显长于对照组[（16.7±8.4）d比（12.6±6.0）d,（13.2±8.2）d比（9.9±6.1）d,均P＆lt;0.001]。2组中INR≥3.0者占比、华法林相关出血发生率、出院时INR的差异均无统计学意义。试验组携带CYP2C9＊1/＊3者（7例）出院时华法林剂量低于携带CYP2C9＊1/＊1者（95例）[（1.79±0.57）mg/d比（3.12±1.13）mg/d,P=0.003];携带VKORC1-1639 GG者（1例）和VKORC1-1639GA者（20例）出院时华法林剂量均高于携带VKORC1-1639AA者（81例）[6.00、（3.55±1.63）mg/d 比（2.87±0.92） mg/d,P=0.002]。试验组INR≥3.0者住院时间和服用华法林时间均多于INR＆lt;3.0者[（24.7±10.9）d比（15.2±6.9）d,（21.8±10.9）d比（11.6±6.4）d,均P＆lt;0.001],出院时华法林剂量低于INR＆lt;3.0者[（2.50±1.02）mg/